阿司匹林在动脉粥样硬化中的抗炎作用_潘丽婷

上海交通大学学报（医学版）

Vol．32No．4Apr．2012

JournalofShanghaiJiaotongUniversity（MedicalScience）

·519·

［文章编号］1674-8115（2012）04-0519-05

·综述·

阿司匹林在动脉粥样硬化中的抗炎作用

潘丽婷，陈桢玥，陆国平

（上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科，上海200025）

［摘要］动脉粥样硬化是一种复杂的血管炎症性疾病，无论是最初的血管内皮细胞功能紊乱阶段还是最后血栓的形成阶段，炎症贯穿于整个动脉粥样硬化的形成过程中。阿司匹林因其抗血小板作用，在动脉粥样硬化性疾病的二级预防中起到了至关重要的作用。然而，阿司匹林既是一种抗血栓药，同时也是一种抗炎药物。文章重点探讨了阿司匹林在动脉粥样硬化中的抗炎作CD40-D40L配体、包括其对NF-κB、环氧化酶、氧化应激等方面的抑制，以及其具有的脂氧素抗炎途径。用，

［关键词］阿司匹林；动脉粥样硬化；核转录因子－κB；CD40/CD40配体；环氧化酶；脂氧素；氧化应激［DOI］10．3969/j．issn．1674-8115．2012．04．031

［中图分类号］R543．12

［文献标志码］A

Anti-inflamationactionofaspirininatherosclerosis

PANLi-ting，CHENZhen-yue，LUGuo-ping

(DepartmentofCardiology，RuijinHospital，ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200025，China)［Abstract］Atherosclerosisisacomplexvascularinflammatorydisease．Ithasbeendemonstratedthatinflammatoryprocessesparticipateinallstagesofatheroscleroticdevelopment，fromtheinitialstageofvascularendothelialcellperturbationstotheultimatethrombogenesis．Throughinhibitionofplateletfunction，aspirinplaysanimportantroleinthesecondlevelpreventionofatheroscleroticdiseases．However，aspirinisnotonlyananti-thromboticdrugbutalsoananti-inflammatoryagent．Theanti-inflammatoryactionofaspirininatheroscleroticdiseases，includinginhibitionactiononnuclearinflammationactionarefactor-κB，cyclooxygenase，CD40/CD40ligandandoxidativestress，anditslipoxinpathwayinanti-reviewedinthispaper．

［Keywords］aspirin;atherosclerosis;nuclearfactor-κB;CD40/CD40ligand;cyclooxygenase;lipoxin;oxidativestress

动脉粥样硬化是一种由血管内皮细胞、平滑肌细胞和白细胞等参与的慢性炎症过程，以脂质沉积、巨噬细胞泡沫化、形成粥样斑块、管壁增厚变硬以及触发后续的心血管事件为主要特点。众所周知，阿同时也是一种抗炎司匹林不仅是一种抗血栓药物，

药物。在欧美多个国家的心脑血管疾病防治指南中均将阿司匹林作为二级预防的基础用药。在服用阿司匹林的患者中，局部缺血性疾病（包括心肌梗死和脑梗死）发生率降低

［1］

1阿司匹林的抗栓作用

AA）合成前列腺花生四烯酸（arachidonicacid，

PG）和TXA2过程中需要一种重要素（prostaglandin，

——COX。COX催化AA生成前列腺素G2的限速酶—

（prostaglandinG2，PGG2）和前列腺素H2（prostaglan-dinH2，PGH2），然后这些产物再转化为其他类型的PG产物，并调节类花生酸类物质代谢。COX包括COX-1和COX-2两种亚型，是不同的基因产物。虽然两种COX亚型结构相似，但存在部位、作用底物和生物功能仍有不同。

COX-1主要表达在内质网，为构成亚型，普遍表达在胃肠道、肾脏和中枢神经等机体组织中，同时也是血小板COX惟一的功能亚型。也就是说，成熟的

。阿司匹林通过抑制环氧化

COX）的活性，酶（cycloxygenase，影响血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）和前列环素I2（prostacyclin，PGI2）产生，从而发挥其抗血小板作用；而对于其在动脉粥样硬化中的抗炎作用尚未明确，本文就此问题作一综述。

［作者简介］潘丽婷（1985—），女，博士生；电子信箱：120158904@qq．com。［通信作者］陆国平，电子信箱：gplu52@yahoo．com．cn。

·520·

上海交通大学学报（医学版）

［2］

Vol．32

1血小板仅具有COX-。阿司匹林是非选择性环氧－1（vascularcelladhesionmolecule，VCAM-1）和单核细胞趋化因子－1（monocytechemoattractantprotein-MCP-1）的生成［6］。粥样斑块中的炎症细胞因子1，

2，IL-2）、IL-6和肿瘤坏死因白介素－2（interleukin-TNF-α，α）均可激活NF-子－α（tumornecrosisfactor-κB，而NF-κB激活后又可导致这些细胞因子的进一步表达

［6，7］

化酶抑制剂，但其抑制血小板的作用主要通过抑制COX-1实现，1对于阿司匹林的且血小板中的COX-失活作用极其敏感

［3］

。阿司匹林可以使COX-1的

530位点上的丝氨酸残基（serineresidue530，Ser530）不可逆转地乙酰化，从而阻止了底物AA与酶的Ser530附近的活性位点接触。而血小板缺乏细胞1失活后将不能再合成，核，所以COX-因此，在血小COX-1都板的整个生命周期内（通常在10d左右），以失活状态持续存在。

COX-2则表达在内质网和核周，为诱导亚型，自2的细胞因子、生长因子和缺氧均可诱导COX-由基、

表达；而正常机体组织很少表达。研究

［4］

。因此，阻断NF-κB与炎症细胞因子基因

延缓粥样斑块形成。结合可减轻斑块内炎症反应，

阿司匹林可以抑制IκB的磷酸化，从而阻止了IκB的

［8］

使NF-κB以一种失活形式存在于内皮细胞中。降解，

1和VCAM-1在血随着NF-κB活性降低，减少了ICAM-VSMCs）中管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecells，从而阻止了巨噬细胞与VSMCs、内皮细胞的表达，的黏附黏附2．2

［9］

显示，人粥

样斑块内皮细胞、平滑肌细胞（尤其是巨噬细胞）均2，而且在不稳定斑块中更加明显。表达COX-COX参与了TXA2、PGI2、前列腺素E2（prosta-glandinE2，PGE2）的合成，COX-1能够催化AA合成TXA2，TXA2能引起血小板聚集、平滑肌细胞的增殖2能催化AA合成PGI2，以及血管收缩等；而COX-与TXA2的作用相反，可抑制血小板聚集，抑制平滑肌细胞的增殖及引起血管扩张，抵抗氧化应激和保护心肌，从而发挥抗动脉硬化作用。PGE2可增加胆固醇合成，抑胆固醇酯化，并增强巨噬细胞基质金属蛋白MMPs）分泌。酶（matrixmetalloproteinases，2

阿司匹林的抗炎作用

许多研究表示，阿司匹林不仅有抗血栓作用，同时可以通过许多途径在动脉粥样硬化中发挥其抗炎作用。2．1

抑制NF-κB表达途径

NF-κB，κB）是核转录因子－κB（nuclearfactor-炎症细胞因子、黏附分子以及组织因炎症趋化因子、

子等细胞因子基因表达的主要转录因子。静息状态NF-p50亚基与其抑制蛋白（inhibitorκB由p65、下，

IκB）构成三聚体，κB，以失活状态存在于胞质中。高NF-脂血症时，κB发生磷酸化而被降解，并发生核转移，与炎症反应调节蛋白基因启动子区域中特定的2等表达增强，κB序列结合而被活化，引起COX-并通过炎症因子之间的连锁放大效应而加速动脉粥样硬化的形成

［5］

，以及抑制了T淋巴细胞与VSMCs的

［10］

。

2途径抑制COX-COX-2在正常组织中少有表达，但是在动脉粥

样硬化斑块的内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞中以巨噬细胞表达最为强烈。研究均有表达，

［11］

表明：

IL-1、TNF-IFN-α、干扰素－γ（interferon-γ，γ）、血小derivedgrowthfactor，板衍生生长因子（platelet-PDGF）、氧修饰低密度脂蛋白（oxidizedlowdensitylipoprotein，ox-LDL）、缺氧、内毒素、自由基以及应力刺激等与动脉粥样硬化形成过程有关的促炎症反应2表达。PG能够介导局部炎均可以诱导COX-介质，

而在炎症部位的症反应并且调节全身的生理反应，

2是PG代谢的主要调组织几乎均可产生PG。COX-节酶。有研究

［12］

2的巨噬细胞能够表明：表达COX-

6的产而后者可以诱导炎症细胞因子IL-产生PGE2，

2的表达能使LDL介导人单核细生；而且通过COX-胞产生趋化因子。也有研究

［13］

2和结果显示：COX-

PGE2能够促进MMPs的活化和释放，而MMPs不仅对巨噬细胞迁移具有重要作用，与斑块的稳定性也是使临床冠状动脉缺血事件增加的重要密切相关，

2和PGE2因素之一。而CD40配体的产生也与COX-2也可调节CD40-CD40L的大量增加相关，表明COX-2介导的PG产系统的炎症反应。总而言之，由COX-途径促进动脉粥样硬化的发物能够通过多种机制、

生和发展，这些机制包括激活趋化因子、增加炎症细增加血管通透性、刺激平滑肌细胞迁移和增胞因子、

生，以及促进细胞外基质的合成等

［14］

。NF-κB可介导内皮细胞和平滑肌细

胞激活后细胞因子诱导的细胞间黏附分子－1（inter-cellularadhesionmolecule-1，ICAM-1）、血管黏附分子

；表明COX-2

不仅受多种炎症细胞因子调节，而且其代谢产物也

No．4

潘丽婷，等：阿司匹林在动脉粥样硬化中的抗炎作用

·521·

COX-2对动脉粥样具有促进炎症作用。由此可见，

硬化的形成和发展具有重要影响，提示它可能是抗动脉硬化的一个新靶点。阿司匹林可能通过抑制COX-2起到抗炎的作用。

COX-2表达既有致动脉粥样硬化的作用，也可有抗动脉粥样硬化的作用。一些类AA物质可通过降低血小板活性、减少黏附分子表达和抑制平滑肌起到抗炎和保护心血管的作用，如PGI2。以往增生，

COX-2产生的PGI2在动脉粥样硬化的血人们认为，

2可能会破栓形成过程中具有保护作用，抑制COX-TXA2的平衡，并促进动脉粥样硬化进展，增坏PGI2-加心血管事件的发生。但也有研究

［15］

sCD40L）及膜结合型2种，两者具有相同的生物学功能，其中sCD40L由膜结合型CD40L水解而成。激循环中的sCD40L几乎全活的血小板可表达CD40L，部来源于血小板

［20］

，因此推测抗血小板药物有可能

［21］

CD40L信号通路来影响动脉粥样硬通过抑制CD40-化中的炎症反应。有研究

通过单独应用阿司匹

林、氯吡格雷以及联合应用来研究抗血小板药物对CD40-CD40L的抑制作用，结果发现阿司匹林和氯吡CD40L系统、格雷均能抑制CD40-抑制炎症反应、减但氯吡格雷的轻动脉粥样硬化病变以及稳定斑块，

抑制作用远强于阿司匹林；两药联用，抗炎作用更强。故阿司匹林除能防止血栓外，尚可通过部分抑CD40L系统起到抗炎作用，从而减缓动脉粥制CD40-样硬化的进展，并稳定斑块，只是其抑制作用不及氯吡格雷。2．4

内源性脂氧素抗炎途径

阿司匹林在抗炎过程中会产生阿司匹林诱生型triggeredlipoxin，ATL），是其抗炎作用脂氧素（aspirin-的主要媒介和途径之一

［22］

结果表明：小

抑制血小板激活，剂量阿司匹林可减少TXA2合成、

但不抑制PGI2合成。随机临床试验已证明：阿司匹林长期使用的最低有效剂量为75～150mg/d；在减上述剂量的疗效优于更高少高危患者血管事件中，

剂量的疗效，因此75～150mg/d用于长期治疗不仅疗效佳且不良反应少2．3

［16］

。

D40L途径阻断CD40-CD40-CD40L位于细胞因子网络的上游，是重要

。脂氧素（lipoxins，LXs）

4，LX4）和LX5，的主要成分是脂氧素－4（lipoxin-也1Ser530是AA的产物。上文已述阿司匹林可使COX-2不可逆地乙酰化；同样，阿司匹林也可以使COX-Ser516乙酰化，且也是不可逆的，但是此酶仍能保持2可以产生ATL的前体———活性。乙酰化的COX-15R－羟二十碳四烯酸（15R-hydroxyeicosatetraenoicacid，15R-HETE）。15R-HETE在临近的嗜中性粒细epimeric-LXA4或15-epimeric-胞中可快速转化为ATL15-LXB4（两者具有同样的活性）。ATL参与了一氧化氮（nitricoxide，NO）媒介的抗炎系统，治疗剂量的阿司匹林通过内皮型NO合酶（endothelialnitricoxideeNOS）直接乙酰化诱导NO从内皮细胞释synthase，放出来

［23］

的炎症信号通路，广泛表达于动脉粥样硬化斑块的T细胞等。CD40-CD40L可平滑肌细胞、巨噬细胞、

调节多种炎症反应，与动脉粥样硬化进程的发生和发展具有相关性，其作用几乎贯穿了动脉粥样硬化发展和破裂的全过程，被认为可能是这一斑块发生、

炎症进程的关键环节

［17］

。

CD40配体（CD40ligand，CD40L）是肿瘤坏死因由3个相同亚基组子超家族中的一种跨膜糖蛋白，

+

成。CD40L主要表达于CD4T细胞，也可以表达于

与动脉粥样硬化有关的细胞，如血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞及血小板等。与CD40相反，在非CD40L并不表达疾病状态下，

［18］

。CD40L与巨噬细。15-epimeric-LXA4媒介的eNOS依赖

胞、平滑肌细胞和内皮细胞上的CD40结合，可使NF-κB表达增加，从而进一步使炎症因子表达明显增加。TNF-α可通过激活NF-κB使平滑肌细胞表达CD40，而INF-γ则通过激活抗原提呈细胞（antigenAPC）使平滑肌细胞表达CD40［19］。presentingcell，

CD40-CD40L也能促进内皮细胞释放各种黏附分子、细胞因子和细胞趋化因子，其中细胞趋化因子促进CD40-CD40L系统内皮细胞吸引更多白细胞。因此，

是动脉粥样硬化的慢性炎症进展过程中重要的媒介。CD40L分为可溶性型（solubleCD40ligand，

的NO产物及诱导型NO合酶（inducednitricoxideiNOS）依赖的NO产物均可抑制白细胞与内synthase，

皮细胞相互作用，减少微血管系统内的炎症。ATL与细胞表面受体即甲酰肽受体－2（formylpeptidereceptor2，FPR2/ALX）———G蛋白－耦联受体家族ATL也可与发挥抗炎作用。另外，的一个成员结合，

LTD4受体———半胱氨酰白三烯受体－1（cysteinylleukotrienereceptor-1，CysLT1）结合，发挥抗炎作用。2大量表达于内皮细胞及平滑肌细胞上文提到COX-等，因此血管系统是ATL的主要来源。

·522·

上海交通大学学报（医学版）

Vol．32

2．5抑制氧化应激反应及减少炎症因子释放氧化应激反应在动脉粥样硬化的进展中随之产

CRP不仅是反映炎症反应的指标，还具有促进炎症反应及斑块破裂，甚至促发局部血栓形成的作用临床荟萃分析结果

［36］

［35］

。

LDL进入血管壁使巨噬细胞转化为泡沫细生。ox-1β。阿胞，后者产生炎症细胞因子，如TNF-α和IL-司匹林很可能是通过NO－环单磷酸鸟苷信号系统（cyclicguanosinemonophosphate，NO-cGMP）介导来阻止过氧化氢的毒性作用，从而保护血管内皮细胞

［24］

表明：所有的炎症细胞因子中，

血清CRP水平是预测未来心血管危险最有效的炎症CRP本身可以促进单核细胞释放组标志物。此外，

织因子，后者能启动外源性凝血途径，故其释放的增CRP还可与低加势必加强局部血栓的形成。同时，

密度脂蛋白胆固醇相互作用损害细胞膜，并激活补体系统促进炎症反应。服用阿司匹林不仅能降低患者血浆中CRP的水平，还能显著降低CRP水平升高患者发生梗死的危险，提示阿司匹林可能通过降低CRP水平起到抗炎作用。

。阿司匹林也可能是通过NO依赖的、非COX

机制的作用，增加了血红素加氧酶－1（抗氧化防发挥其抗炎和抗氧化御蛋白）的表达及其活性，作用2．62．6．1

［25］

。

左旋精氨酸与氮通道

氮是强有力的血管

阿司匹林的其他作用

2．6．6热休克蛋白近年有研究

［37］

显示：阿司匹林

舒张因子，具有抗血小板、抗炎症和抗平滑肌增殖作左旋精氨酸在氮合成酶的作用下形成氮，发挥其用，

氮合成酶作用减小，抗动脉粥样硬化的作用。然而，

普遍存在于高血压、糖尿病、高脂血症和动脉粥样硬化患者中。阿司匹林能增强内皮细胞中氮合成酶的使氮释放显著增加，从而达到抗血小板和抗炎表达，症作用2．6．2

［26］

可减少可溶性热休克蛋白60（solublehotshockpro-tein60，sHSP60）的产生，同时还可抑制TNF-α、ICAM-1的表达。阿司匹林的抗动脉粥样硬化特性可能部分是通过降低T细胞对表达HSP60的内皮细胞的黏附敏感性来发挥抗炎作用的。3

小

结

。

9）能降基质金属蛋白酶－9（MMP-

MMPs

综上所述，在动脉粥样硬化疾病中，阿司匹林不2仅具有抗血栓作用，也能通过抑制NF-κB和COX-D40L和内源性LXs抗炎途径表达途径、阻断CD40-以及抑制氧化应激反应等起到抗炎作用，从而起到抗动脉粥样硬化的作用。随着对阿司匹林抗动脉粥样硬化作用机制及具体作用途径的进一步研究，阿司匹林将成为防治冠心病最有希望的药物之一。［参考文献］

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在动脉粥样硬化斑块内细解Ⅳ型胶原和弹力纤维，

9是决定斑块胞外基质降解中起着主要作用。MMP-稳定的关键因素

［27］

29］

。大量研究［28，MMP-9的表明，

κB发挥作用，而NF-κB是炎症反应表达是通过NF-κB中重要的调节因子。阿司匹林可能通过抑制NF-9的表达，的核转位来抑制MMP-减少基质降解，维持斑块稳定性。2．6．3

ATP结合盒转运子与清道夫受体

ATP结

合盒转运子A1（ATPbindingcassettetransporter1，ABCA1）和清道夫受体BI型（scavengerreceptor-BI，SR-BI）与胆固醇逆转运密切相关，可作为未来药物靶点的蛋白

［30］

32］

。研究［31，BI基因可改善发现SR-

胆固醇逆转运途径从而保护动脉。阿司匹林可通过BI促进作用于胆固醇流出的相关蛋白ABCA1和SR-从而发挥抗炎作用泡沫细胞中胆固醇的流出，2．6．4

E选择素

有研究

［34］

［33］

。

发现：阿司匹林也可通

降低TNF-α诱导的内皮细过抑制E选择素的表达，

1的表胞与中性粒细胞的黏附；并通过抑制VCAM-降低TNF-α诱导的内皮细胞与单核细胞的黏附，达，

起到抗炎作用。2．6．5

reactiveprotein，CRP）血清C反应蛋白（C-

No．4

潘丽婷，等：阿司匹林在动脉粥样硬化中的抗炎作用

（2）：561－567．

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上海交通大学学报（医学版）

Vol．32No．4Apr．2012

JournalofShanghaiJiaotongUniversity（MedicalScience）

·519·

［文章编号］1674-8115（2012）04-0519-05

·综述·

阿司匹林在动脉粥样硬化中的抗炎作用

潘丽婷，陈桢玥，陆国平

（上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科，上海200025）

［摘要］动脉粥样硬化是一种复杂的血管炎症性疾病，无论是最初的血管内皮细胞功能紊乱阶段还是最后血栓的形成阶段，炎症贯穿于整个动脉粥样硬化的形成过程中。阿司匹林因其抗血小板作用，在动脉粥样硬化性疾病的二级预防中起到了至关重要的作用。然而，阿司匹林既是一种抗血栓药，同时也是一种抗炎药物。文章重点探讨了阿司匹林在动脉粥样硬化中的抗炎作CD40-D40L配体、包括其对NF-κB、环氧化酶、氧化应激等方面的抑制，以及其具有的脂氧素抗炎途径。用，

［关键词］阿司匹林；动脉粥样硬化；核转录因子－κB；CD40/CD40配体；环氧化酶；脂氧素；氧化应激［DOI］10．3969/j．issn．1674-8115．2012．04．031

［中图分类号］R543．12

［文献标志码］A

Anti-inflamationactionofaspirininatherosclerosis

PANLi-ting，CHENZhen-yue，LUGuo-ping

(DepartmentofCardiology，RuijinHospital，ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200025，China)［Abstract］Atherosclerosisisacomplexvascularinflammatorydisease．Ithasbeendemonstratedthatinflammatoryprocessesparticipateinallstagesofatheroscleroticdevelopment，fromtheinitialstageofvascularendothelialcellperturbationstotheultimatethrombogenesis．Throughinhibitionofplateletfunction，aspirinplaysanimportantroleinthesecondlevelpreventionofatheroscleroticdiseases．However，aspirinisnotonlyananti-thromboticdrugbutalsoananti-inflammatoryagent．Theanti-inflammatoryactionofaspirininatheroscleroticdiseases，includinginhibitionactiononnuclearinflammationactionarefactor-κB，cyclooxygenase，CD40/CD40ligandandoxidativestress，anditslipoxinpathwayinanti-reviewedinthispaper．

［Keywords］aspirin;atherosclerosis;nuclearfactor-κB;CD40/CD40ligand;cyclooxygenase;lipoxin;oxidativestress

动脉粥样硬化是一种由血管内皮细胞、平滑肌细胞和白细胞等参与的慢性炎症过程，以脂质沉积、巨噬细胞泡沫化、形成粥样斑块、管壁增厚变硬以及触发后续的心血管事件为主要特点。众所周知，阿同时也是一种抗炎司匹林不仅是一种抗血栓药物，

药物。在欧美多个国家的心脑血管疾病防治指南中均将阿司匹林作为二级预防的基础用药。在服用阿司匹林的患者中，局部缺血性疾病（包括心肌梗死和脑梗死）发生率降低

［1］

1阿司匹林的抗栓作用

AA）合成前列腺花生四烯酸（arachidonicacid，

PG）和TXA2过程中需要一种重要素（prostaglandin，

——COX。COX催化AA生成前列腺素G2的限速酶—

（prostaglandinG2，PGG2）和前列腺素H2（prostaglan-dinH2，PGH2），然后这些产物再转化为其他类型的PG产物，并调节类花生酸类物质代谢。COX包括COX-1和COX-2两种亚型，是不同的基因产物。虽然两种COX亚型结构相似，但存在部位、作用底物和生物功能仍有不同。

COX-1主要表达在内质网，为构成亚型，普遍表达在胃肠道、肾脏和中枢神经等机体组织中，同时也是血小板COX惟一的功能亚型。也就是说，成熟的

。阿司匹林通过抑制环氧化

COX）的活性，酶（cycloxygenase，影响血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）和前列环素I2（prostacyclin，PGI2）产生，从而发挥其抗血小板作用；而对于其在动脉粥样硬化中的抗炎作用尚未明确，本文就此问题作一综述。

［作者简介］潘丽婷（1985—），女，博士生；电子信箱：120158904@qq．com。［通信作者］陆国平，电子信箱：gplu52@yahoo．com．cn。

·520·

上海交通大学学报（医学版）

［2］

Vol．32

1血小板仅具有COX-。阿司匹林是非选择性环氧－1（vascularcelladhesionmolecule，VCAM-1）和单核细胞趋化因子－1（monocytechemoattractantprotein-MCP-1）的生成［6］。粥样斑块中的炎症细胞因子1，

2，IL-2）、IL-6和肿瘤坏死因白介素－2（interleukin-TNF-α，α）均可激活NF-子－α（tumornecrosisfactor-κB，而NF-κB激活后又可导致这些细胞因子的进一步表达

［6，7］

化酶抑制剂，但其抑制血小板的作用主要通过抑制COX-1实现，1对于阿司匹林的且血小板中的COX-失活作用极其敏感

［3］

。阿司匹林可以使COX-1的

530位点上的丝氨酸残基（serineresidue530，Ser530）不可逆转地乙酰化，从而阻止了底物AA与酶的Ser530附近的活性位点接触。而血小板缺乏细胞1失活后将不能再合成，核，所以COX-因此，在血小COX-1都板的整个生命周期内（通常在10d左右），以失活状态持续存在。

COX-2则表达在内质网和核周，为诱导亚型，自2的细胞因子、生长因子和缺氧均可诱导COX-由基、

表达；而正常机体组织很少表达。研究

［4］

。因此，阻断NF-κB与炎症细胞因子基因

延缓粥样斑块形成。结合可减轻斑块内炎症反应，

阿司匹林可以抑制IκB的磷酸化，从而阻止了IκB的

［8］

使NF-κB以一种失活形式存在于内皮细胞中。降解，

1和VCAM-1在血随着NF-κB活性降低，减少了ICAM-VSMCs）中管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecells，从而阻止了巨噬细胞与VSMCs、内皮细胞的表达，的黏附黏附2．2

［9］

显示，人粥

样斑块内皮细胞、平滑肌细胞（尤其是巨噬细胞）均2，而且在不稳定斑块中更加明显。表达COX-COX参与了TXA2、PGI2、前列腺素E2（prosta-glandinE2，PGE2）的合成，COX-1能够催化AA合成TXA2，TXA2能引起血小板聚集、平滑肌细胞的增殖2能催化AA合成PGI2，以及血管收缩等；而COX-与TXA2的作用相反，可抑制血小板聚集，抑制平滑肌细胞的增殖及引起血管扩张，抵抗氧化应激和保护心肌，从而发挥抗动脉硬化作用。PGE2可增加胆固醇合成，抑胆固醇酯化，并增强巨噬细胞基质金属蛋白MMPs）分泌。酶（matrixmetalloproteinases，2

阿司匹林的抗炎作用

许多研究表示，阿司匹林不仅有抗血栓作用，同时可以通过许多途径在动脉粥样硬化中发挥其抗炎作用。2．1

抑制NF-κB表达途径

NF-κB，κB）是核转录因子－κB（nuclearfactor-炎症细胞因子、黏附分子以及组织因炎症趋化因子、

子等细胞因子基因表达的主要转录因子。静息状态NF-p50亚基与其抑制蛋白（inhibitorκB由p65、下，

IκB）构成三聚体，κB，以失活状态存在于胞质中。高NF-脂血症时，κB发生磷酸化而被降解，并发生核转移，与炎症反应调节蛋白基因启动子区域中特定的2等表达增强，κB序列结合而被活化，引起COX-并通过炎症因子之间的连锁放大效应而加速动脉粥样硬化的形成

［5］

，以及抑制了T淋巴细胞与VSMCs的

［10］

。

2途径抑制COX-COX-2在正常组织中少有表达，但是在动脉粥

样硬化斑块的内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞中以巨噬细胞表达最为强烈。研究均有表达，

［11］

表明：

IL-1、TNF-IFN-α、干扰素－γ（interferon-γ，γ）、血小derivedgrowthfactor，板衍生生长因子（platelet-PDGF）、氧修饰低密度脂蛋白（oxidizedlowdensitylipoprotein，ox-LDL）、缺氧、内毒素、自由基以及应力刺激等与动脉粥样硬化形成过程有关的促炎症反应2表达。PG能够介导局部炎均可以诱导COX-介质，

而在炎症部位的症反应并且调节全身的生理反应，

2是PG代谢的主要调组织几乎均可产生PG。COX-节酶。有研究

［12］

2的巨噬细胞能够表明：表达COX-

6的产而后者可以诱导炎症细胞因子IL-产生PGE2，

2的表达能使LDL介导人单核细生；而且通过COX-胞产生趋化因子。也有研究

［13］

2和结果显示：COX-

PGE2能够促进MMPs的活化和释放，而MMPs不仅对巨噬细胞迁移具有重要作用，与斑块的稳定性也是使临床冠状动脉缺血事件增加的重要密切相关，

2和PGE2因素之一。而CD40配体的产生也与COX-2也可调节CD40-CD40L的大量增加相关，表明COX-2介导的PG产系统的炎症反应。总而言之，由COX-途径促进动脉粥样硬化的发物能够通过多种机制、

生和发展，这些机制包括激活趋化因子、增加炎症细增加血管通透性、刺激平滑肌细胞迁移和增胞因子、

生，以及促进细胞外基质的合成等

［14］

。NF-κB可介导内皮细胞和平滑肌细

胞激活后细胞因子诱导的细胞间黏附分子－1（inter-cellularadhesionmolecule-1，ICAM-1）、血管黏附分子

；表明COX-2

不仅受多种炎症细胞因子调节，而且其代谢产物也

No．4

潘丽婷，等：阿司匹林在动脉粥样硬化中的抗炎作用

·521·

COX-2对动脉粥样具有促进炎症作用。由此可见，

硬化的形成和发展具有重要影响，提示它可能是抗动脉硬化的一个新靶点。阿司匹林可能通过抑制COX-2起到抗炎的作用。

COX-2表达既有致动脉粥样硬化的作用，也可有抗动脉粥样硬化的作用。一些类AA物质可通过降低血小板活性、减少黏附分子表达和抑制平滑肌起到抗炎和保护心血管的作用，如PGI2。以往增生，

COX-2产生的PGI2在动脉粥样硬化的血人们认为，

2可能会破栓形成过程中具有保护作用，抑制COX-TXA2的平衡，并促进动脉粥样硬化进展，增坏PGI2-加心血管事件的发生。但也有研究

［15］

sCD40L）及膜结合型2种，两者具有相同的生物学功能，其中sCD40L由膜结合型CD40L水解而成。激循环中的sCD40L几乎全活的血小板可表达CD40L，部来源于血小板

［20］

，因此推测抗血小板药物有可能

［21］

CD40L信号通路来影响动脉粥样硬通过抑制CD40-化中的炎症反应。有研究

通过单独应用阿司匹

林、氯吡格雷以及联合应用来研究抗血小板药物对CD40-CD40L的抑制作用，结果发现阿司匹林和氯吡CD40L系统、格雷均能抑制CD40-抑制炎症反应、减但氯吡格雷的轻动脉粥样硬化病变以及稳定斑块，

抑制作用远强于阿司匹林；两药联用，抗炎作用更强。故阿司匹林除能防止血栓外，尚可通过部分抑CD40L系统起到抗炎作用，从而减缓动脉粥制CD40-样硬化的进展，并稳定斑块，只是其抑制作用不及氯吡格雷。2．4

内源性脂氧素抗炎途径

阿司匹林在抗炎过程中会产生阿司匹林诱生型triggeredlipoxin，ATL），是其抗炎作用脂氧素（aspirin-的主要媒介和途径之一

［22］

结果表明：小

抑制血小板激活，剂量阿司匹林可减少TXA2合成、

但不抑制PGI2合成。随机临床试验已证明：阿司匹林长期使用的最低有效剂量为75～150mg/d；在减上述剂量的疗效优于更高少高危患者血管事件中，

剂量的疗效，因此75～150mg/d用于长期治疗不仅疗效佳且不良反应少2．3

［16］

。

D40L途径阻断CD40-CD40-CD40L位于细胞因子网络的上游，是重要

。脂氧素（lipoxins，LXs）

4，LX4）和LX5，的主要成分是脂氧素－4（lipoxin-也1Ser530是AA的产物。上文已述阿司匹林可使COX-2不可逆地乙酰化；同样，阿司匹林也可以使COX-Ser516乙酰化，且也是不可逆的，但是此酶仍能保持2可以产生ATL的前体———活性。乙酰化的COX-15R－羟二十碳四烯酸（15R-hydroxyeicosatetraenoicacid，15R-HETE）。15R-HETE在临近的嗜中性粒细epimeric-LXA4或15-epimeric-胞中可快速转化为ATL15-LXB4（两者具有同样的活性）。ATL参与了一氧化氮（nitricoxide，NO）媒介的抗炎系统，治疗剂量的阿司匹林通过内皮型NO合酶（endothelialnitricoxideeNOS）直接乙酰化诱导NO从内皮细胞释synthase，放出来

［23］

的炎症信号通路，广泛表达于动脉粥样硬化斑块的T细胞等。CD40-CD40L可平滑肌细胞、巨噬细胞、

调节多种炎症反应，与动脉粥样硬化进程的发生和发展具有相关性，其作用几乎贯穿了动脉粥样硬化发展和破裂的全过程，被认为可能是这一斑块发生、

炎症进程的关键环节

［17］

。

CD40配体（CD40ligand，CD40L）是肿瘤坏死因由3个相同亚基组子超家族中的一种跨膜糖蛋白，

+

成。CD40L主要表达于CD4T细胞，也可以表达于

与动脉粥样硬化有关的细胞，如血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞及血小板等。与CD40相反，在非CD40L并不表达疾病状态下，

［18］

。CD40L与巨噬细。15-epimeric-LXA4媒介的eNOS依赖

胞、平滑肌细胞和内皮细胞上的CD40结合，可使NF-κB表达增加，从而进一步使炎症因子表达明显增加。TNF-α可通过激活NF-κB使平滑肌细胞表达CD40，而INF-γ则通过激活抗原提呈细胞（antigenAPC）使平滑肌细胞表达CD40［19］。presentingcell，

CD40-CD40L也能促进内皮细胞释放各种黏附分子、细胞因子和细胞趋化因子，其中细胞趋化因子促进CD40-CD40L系统内皮细胞吸引更多白细胞。因此，

是动脉粥样硬化的慢性炎症进展过程中重要的媒介。CD40L分为可溶性型（solubleCD40ligand，

的NO产物及诱导型NO合酶（inducednitricoxideiNOS）依赖的NO产物均可抑制白细胞与内synthase，

皮细胞相互作用，减少微血管系统内的炎症。ATL与细胞表面受体即甲酰肽受体－2（formylpeptidereceptor2，FPR2/ALX）———G蛋白－耦联受体家族ATL也可与发挥抗炎作用。另外，的一个成员结合，

LTD4受体———半胱氨酰白三烯受体－1（cysteinylleukotrienereceptor-1，CysLT1）结合，发挥抗炎作用。2大量表达于内皮细胞及平滑肌细胞上文提到COX-等，因此血管系统是ATL的主要来源。

·522·

上海交通大学学报（医学版）

Vol．32

2．5抑制氧化应激反应及减少炎症因子释放氧化应激反应在动脉粥样硬化的进展中随之产

CRP不仅是反映炎症反应的指标，还具有促进炎症反应及斑块破裂，甚至促发局部血栓形成的作用临床荟萃分析结果

［36］

［35］

。

LDL进入血管壁使巨噬细胞转化为泡沫细生。ox-1β。阿胞，后者产生炎症细胞因子，如TNF-α和IL-司匹林很可能是通过NO－环单磷酸鸟苷信号系统（cyclicguanosinemonophosphate，NO-cGMP）介导来阻止过氧化氢的毒性作用，从而保护血管内皮细胞

［24］

表明：所有的炎症细胞因子中，

血清CRP水平是预测未来心血管危险最有效的炎症CRP本身可以促进单核细胞释放组标志物。此外，

织因子，后者能启动外源性凝血途径，故其释放的增CRP还可与低加势必加强局部血栓的形成。同时，

密度脂蛋白胆固醇相互作用损害细胞膜，并激活补体系统促进炎症反应。服用阿司匹林不仅能降低患者血浆中CRP的水平，还能显著降低CRP水平升高患者发生梗死的危险，提示阿司匹林可能通过降低CRP水平起到抗炎作用。

。阿司匹林也可能是通过NO依赖的、非COX

机制的作用，增加了血红素加氧酶－1（抗氧化防发挥其抗炎和抗氧化御蛋白）的表达及其活性，作用2．62．6．1

［25］

。

左旋精氨酸与氮通道

氮是强有力的血管

阿司匹林的其他作用

2．6．6热休克蛋白近年有研究

［37］

显示：阿司匹林

舒张因子，具有抗血小板、抗炎症和抗平滑肌增殖作左旋精氨酸在氮合成酶的作用下形成氮，发挥其用，

氮合成酶作用减小，抗动脉粥样硬化的作用。然而，

普遍存在于高血压、糖尿病、高脂血症和动脉粥样硬化患者中。阿司匹林能增强内皮细胞中氮合成酶的使氮释放显著增加，从而达到抗血小板和抗炎表达，症作用2．6．2

［26］

可减少可溶性热休克蛋白60（solublehotshockpro-tein60，sHSP60）的产生，同时还可抑制TNF-α、ICAM-1的表达。阿司匹林的抗动脉粥样硬化特性可能部分是通过降低T细胞对表达HSP60的内皮细胞的黏附敏感性来发挥抗炎作用的。3

小

结

。

9）能降基质金属蛋白酶－9（MMP-

MMPs

综上所述，在动脉粥样硬化疾病中，阿司匹林不2仅具有抗血栓作用，也能通过抑制NF-κB和COX-D40L和内源性LXs抗炎途径表达途径、阻断CD40-以及抑制氧化应激反应等起到抗炎作用，从而起到抗动脉粥样硬化的作用。随着对阿司匹林抗动脉粥样硬化作用机制及具体作用途径的进一步研究，阿司匹林将成为防治冠心病最有希望的药物之一。［参考文献］

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在动脉粥样硬化斑块内细解Ⅳ型胶原和弹力纤维，

9是决定斑块胞外基质降解中起着主要作用。MMP-稳定的关键因素

［27］

29］

。大量研究［28，MMP-9的表明，

κB发挥作用，而NF-κB是炎症反应表达是通过NF-κB中重要的调节因子。阿司匹林可能通过抑制NF-9的表达，的核转位来抑制MMP-减少基质降解，维持斑块稳定性。2．6．3

ATP结合盒转运子与清道夫受体

ATP结

合盒转运子A1（ATPbindingcassettetransporter1，ABCA1）和清道夫受体BI型（scavengerreceptor-BI，SR-BI）与胆固醇逆转运密切相关，可作为未来药物靶点的蛋白

［30］

32］

。研究［31，BI基因可改善发现SR-

胆固醇逆转运途径从而保护动脉。阿司匹林可通过BI促进作用于胆固醇流出的相关蛋白ABCA1和SR-从而发挥抗炎作用泡沫细胞中胆固醇的流出，2．6．4

E选择素

有研究

［34］

［33］

。

发现：阿司匹林也可通

降低TNF-α诱导的内皮细过抑制E选择素的表达，

1的表胞与中性粒细胞的黏附；并通过抑制VCAM-降低TNF-α诱导的内皮细胞与单核细胞的黏附，达，

起到抗炎作用。2．6．5

reactiveprotein，CRP）血清C反应蛋白（C-

No．4

潘丽婷，等：阿司匹林在动脉粥样硬化中的抗炎作用

（2）：561－567．

·523·

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