生堡监鏖医咂盘查（鱼王题）垫！！生！旦筮！鲞筮！Ｑ塑垦垡旦』ｇ丛遁垡！堡（旦！也皇堕！些堕墨），丛翌！！：垫！！，型：！。№：！Ｑ
・综述・
肝移植术后移植物抗宿主病的研究进展
王继涛张绍庚朱震宇孙百军
移植物抗宿主病（弘Ｉｆｔ．ｖｅｒｓｕｓ．ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ，ＧＶＨＤ）是肝移植（１ｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＬＴ）后一种罕见的并发症，但病死率极高。ＧＶＨＤ患者常见临床表现是发热、皮疹、腹泻以及骨髓抑制等，最终常因全身感染或骨髓衰竭死亡。随着肝移植手术在全世界
范围内的开展，新的诊断和治疗方法不断出现。但是由于它发病率极低，医学界目前尚未形成肝移植术后ＧＶＨＤ明确治疗方
案，其病死率依然很高。
一、发病概况
１．疾病介绍：肝移植术后ＧＶＨＤ是指肝移植术后供肝内的淋巴细胞（主要为Ｔ淋巴细胞）识别宿主体内主要组织相容性复合物（ｍａｊｏｒ
ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｂｉｌｉｔｙ
ｃｏｍｐｌｅｘ，ＭＨＣ）抗原后致敏并克隆扩
增，进而攻击宿主皮肤、消化道、骨髓等器官，最终导致宿主发生严重的全身性疾病，甚至死亡…。
肝移植术后ＧＶＨＤ根据发病时间可分为急性ＧＶＨＤ和慢性ＧＶＨＤ。急性ＧＶＨＤ多发生在术后１００ｄ以内，而慢性ＧＶＨＤ一般发生在术后１００ｄ以后。但最近的一些研究认为慢性ＧＶＨＤ可以看作急性ＧＶＨＤ的进一步发展，不再明确区分两者。因为急性ＧＶＨＤ的病理变化可以在１００ｄ以后发现，而慢性ＧＶＨＤ的症状也可以在１００ｄ以内出现心Ｊ。
２．流行病学：从１９８８年Ｂｕｒｄｉｃｋ等”３第一次报道了肝移植术后ＧＶＨＤ病例以来，ＧＶＨＤ逐渐被医学界公认为器官移植术后致死性并发症之一。这种并发症的发生率约为Ｏ．１％～２％，病死率仍大于７５％【２Ｊ。但不得不考虑的是一方面现在尚未形成一个统一的ＧＶＨＤ诊断标准，各移植中心所采用的标准都有所不同；另一方面ＧＶＨＤ发病率较低的原因之一是ＧＶＨＤ的症状可能会被错误地归于其他病因，如感染或药物不良反应等。所以肝移植术后ＧＶＨＤ真正的发病率尚未明确。国际上多引用发病率为１％，病死率为８５％。低发病率和缺乏特异性诊断也是往往被忽视或误诊的原因。
二、发病机制
肝移植术后ＧＶＨＤ确切的发病机制还未被详细阐明。１９６６年，Ｂｉｌｌｉｇｈａｒｆｌ卜。提出了ＧＶＨＤ发生的三个基本条件：（１）移植物内必须含有足够数量的具有活性的免疫细胞；（２）受体必须被移植物识别为“异己”；（３）受体未发生对移植物的排斥反应（受体处于免疫抑制或免疫缺陷状态）。现在医学界仍然认可上述观点。
肝移植术后ＧＶＨＤ根据不同的发病原因可分为两类：一类是血型ＡＢＯ不相容所致的ＧＶＨＤ体液反应，其发生机制是供肝携带的淋巴细胞产生抗宿主红细胞抗体，导致受体发生溶血性贫血。这类过程常发生在移植手术后１～２周。这类疾病大多具有自愈性，个别严重贫血的患者可行输血治疗。另一类即文
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１３．１０．０５６
基金项目：国家自然科学基金面上资助项目（３０７７２６９２）作者单位：１０００８８北京，解放军第３０２医院肝胆外科一中心通讯作者：孙百军，Ｅｍａｉｌ：ｓｂｊｄｏｃｔｏｒ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ
万方数据
献中及临床上常描述的，供体Ｔ细胞所导致的细胞免疫性ＧＶＨＤ。其发生机制是供肝内的Ｔ细胞识别宿主ＭＨＣ或次要组织相容性抗原而激活，随后发生克隆性分化和扩增。致敏Ｔ细胞分泌ＩＬ－２、ＩＦＮ・’等细胞因子，形成细胞因子风暴（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｔｏｒｍ）”１，并进一步激活自然杀伤细胞（ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒ
ｃｅｌｌ，ＮＫ）及
抗宿主细胞的毒性Ｔ淋巴细胞（ｃｙｔｏｌｙｔｉｃＴ
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ，ＣＴＬ），进
而导致一系列的正反馈连锁反应，最终作用于受者皮肤、消化道
及骨髓等器官引起严重的临床症状。
三、风险因素
１．ＨＬＡ配型：受体和供体之间的ＨＬＡ匹配程度不仅影响供肝的长期适应，更会导致发生致命性ＧＶＨＤ。最新研究怕剖表
明：供体特异性ＨＬＡ等位基因是人类ＧＶＨＤ的发病率及表现强烈与否的关键因素之一。Ｋａｍｅｉ等一１的研究表明，肝移植术后
致命性ＧＶＨＤ发病风险取决于供体主导的单向匹配的ＨＬＡ配型（ＨＬＡ—Ａ，一Ｂ，一ＤＲ）位点数量，即供肝与受体的ＨＬＡ匹配率越高越易发生ＧＶＨＤ，且与发病的严重程度成正相关。故当三个位点均匹配时极易发生致死性ＧＶＨＤ。很多研究¨＿２’“”１显示当供体为ＨＬＡ纯合子，而受体为ＨＬＡ杂合子即供受体间呈单向显性ＨＬＡ匹配是发生ＧＶＨＤ高危因素。活体肝移植（１ｉｖｉｎｇ
ｄｏｎｏｒ
ｌｉｖｅｒ
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＬＤＬＴ）由于亲属间的遗传因素的存在，比尸
体供肝更易形成ＨＬＡ配型匹配，也就更易造成ＧＶＨＤ的发生‘１０‘。
２．受者与供体的年龄：越来越多的文献报道受体的年龄增
加以及供受体的年龄差的增大会导致肝移植术后ＧＶＨＤ风险上升。据报道年龄大于６５岁的受体比小于６５岁的受体发生ＧＶＨＤ的风险升高九倍¨“。Ａｋｂｕｌｕｔ等旧１的研究表明供体与受体之间的年龄差是肝移植术后ＧＶＨＤ死亡率的独立危险因素。两者之间年龄差大于４０被认为是ＧＶＨＤ的危险因素之一。
３．受体免疫：受体免疫低下会间接导致供肝致敏Ｔ细胞的
攻击效能提高，造成更加严重的后果。很多临床研究报道自身免疫性肝病、糖尿病及酒精性肝炎的患者移植后易造成ＧＶＨＤｕ…。究其原因这些因素均是导致了受体自身的免疫能力下降。肝移植术前免疫抑制的准备也是受体免疫力下降的原因。当然我们认为年龄过大的受体可能也是由于免疫力下降才更易发生ＧＶＨＤ。
４．其他因素：肝移植术后ＧＶＨＤ的发生可能也与肝移植前的输血治疗、再次肝移植以及多器官联合移植有关。前两项可能是由于肝移植手术前准备导致受体内识别“异己”成分，发生
免疫反应，产生７ⅢＦ－ｄ、ＩＬ一１等细胞因子。当供肝植入受体后，
供肝内的Ｔ细胞被强烈刺激并发生一系列的级联反应，最终导致ＧＶＨＤ的发生¨’“１。Ｍａｗａｄ等¨纠的研究显示多器官移植更易导致ＧＶＨＤ且临床表现及预后也更严重。其原因可能是供体器官内拥有了更多的致敏Ｔ细胞。
四、临床表现
１．皮疹：肝移植术后ＧＶＨＤ最常见的首发症状就是皮肤病变¨。２’”１。皮疹常为红色斑丘疹，压之可褪色，先见于胸部和颈
生堡！鲢压医殛盘查（鱼王题）垫！！生！旦筮！鲞筮！Ｑ翅￡堕里！￡堕堕巫！璺曼（坠幽！逝婴）：丛型！§：垫！≥，里丛：！，丛！：！Ｑ
部，随后逐渐扩展至全身。随疾病发展，皮疹颜色逐渐加深并融合成片，常伴明显瘙痒。个别严重患者与剥脱性皮炎类似，呈大疱样皮疹，临床上常需与药疹相鉴别¨昏１引。
２．发热：ＧｖＨＤ的发热多为不明原因的高烧，一般伴随皮疹出现，体温常在３８℃以上波动。由于缺乏特异性极易被误诊为术后感染。故当肝移植术后出现皮疹伴高烧时应高度警惕发生ＧＶＨＤ的可能。
３．消化道症状：腹泻一般出现在皮疹与发热之后，呈水样腹泻。此症状的个体差异性较大，轻者可仅表现为恶心、呕吐及轻微腹泻，重者可出现严重腹泻和消化道糜烂出血。有些症状严重的患者最终死于严重的消化道出血。腹泻的机制ｎ７删可能是供体淋巴细胞在消化道的浸润，造成肠道黏膜的吸收功能丧失。
４．骨髓抑制：骨髓抑制症状一般发生较晚，但患者一旦发生
多为不可逆性。多数患者逐渐出现全血细胞减少，直至骨髓衰竭，导致受者免疫功能下降，最终死于各种感染等并发症。
５．其他症状：由于肝脏为豁免器官，供肝缺乏宿主抗原，肝功能一般不会受到影响。ＧＶＨＤ后期。患者常因并发各种严重感染、多器官功能衰竭等症导致肝功能出现损害。
五、诊断依据
Ｔｒｉｕｌｚｉ等¨州将肝脏移植术后ＧＶＨＤ的诊断标准归纳为以下三点：靶器官受累而引起的特征性临床症状和体征，如皮肤、消化道、骨髓等；受累及器官组织学检查；受累及器官或外周血中供体淋巴细胞存在的ＨＬＡ或ＤＮＡ证据。
（一）病理诊断
１．皮肤活检：皮疹是肝移植术后ＧＶＨＤ最常见的首发临床症状ｕ瑚１。有报道心１统计出肝移植术后ＧＶＨＤ受体出现的临床症状频率依次是：皮疹（９４．２％）、发热（６６．６％）、腹泻（５４％）及全血细胞减少症（５４％）。所以皮疹出现早期行常规皮肤活检可用于早期排查。如活检发现表皮基底层呈空泡样改变，苔藓样淋巴细胞浸润、角化不良、嗜酸粒细胞坏死等组织学特征，则高
度提示ＧＶＨＤ，但特异性较差。需要与药疹、感染等相
鉴别‘２１划。
２．消化道活检：当患者出现严重消化道反应，尤其是出现消化道出血（呕血、便血）时可行消化道活检。若胃、十二指肠或结肠黏膜活检提示黏膜细胞凋亡并发现供者淋巴细胞浸润高度提示为ＧＶＨＤ［２０１。
３．骨髓活检：在ＧＶＨＤ发生早期，骨髓活检常提示一系血细胞（常首先为粒细胞系）减少，骨髓表现为轻微抑制。后期骨
髓象示骨髓严重发育不良，各系血细胞减少，严重再生障碍性贫
血表现。一旦出现这种情况，很难纠正，患者最终常因败血症或全身多器官衰竭而死。
（二）嵌合体检测
嵌合体是指不同基因型细胞在同一组织或器官内共生。肝移植后供肝内大约有携带了１０９—１０”供体淋巴样细胞，嵌合体经常出现在肝移植后的最初几周，尤其是第一周，术后３—４周迅速下降ｕ“。因此，ＧＶＨＤ主要发生在肝移植最初的几周内。这也是慢性ＧＶＨＤ时外周血嵌合体检查不明显的原因。受体外周血中出现供体细胞数量＞受者外周血有核细胞数量的１％时，再加上皮疹、发热、腹泻、全血细胞减少等临床表现即高度提示肝移植术后ＧＶＨＤ【ｌ＿２，１８。。临床上有很多种检查可以确认嵌合体的存在。
Ｉ．ＨＬＡ配型：ＨＬＡ配型检测常用的检测方法是血清学方法和序列特异性引物ＰＣＲ法（ＰＣＲ－ＳＳＰ）。ＰＣＲ－ＳＳＰ方法检测受体
万方数据
组织（外周血、骨髓、皮肤及消化道黏膜）中存在供体淋巴细胞嵌合体是临床上常用的诊断肝移植术后ＧＶＨＤ的检测方法之一。Ｔａｙｌｏｒ等旧’采用ＰＣＲ－ＳＳＰＨＬＡ分型去筛选３３例临床上怀疑为
ＧＶＨＤ的患者，检查他们是否有供体细胞嵌合体的证据。其中７
例患者检测到供体ＤＮＡ，并经过流式细胞仪进行了确认。这７例患者中５例在出现ＧＶＨＤ症状时，行ＰＣＲ．ＳＳＰ检测到他们体内供体ＣＤ３＋细胞的水平为２０％一５０％；另２例患者在行肝移植４周后行检测，结果分别为４％和８％。最终高嵌合表达的５例患者都死于肝移植后ＧＶＨＤ。而另２例也最终确诊为ＧＶＨＤ。
２．微卫星标记（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｍａｒｋｅｒｓ）／扩增短片段串联重复序列（ＰＣＲ－ｓｈｏｒｔｔａｎｄｅｍ
ｒｅｐｅａｔｓ，ＰＣＲ—ＳＴＲ）：短串联重复序列
（ｓｈｏｒｔ
ｔａｎｄｅｍ
ｒｅｐｅａｔ，ＳＴＲ），又称微卫星ＤＮＡ（ｍｉｃｍｓａｔｅｍｔｅ
ＤＮＡ），是指简单重复的ＤＮＡ片断，一般每个重复单位仅有ｌ～４
个碱基，广泛分布于真核细胞的基因组中。ＳＴＲ具有数量多、高度多态性，进化所受选择压力小等特点。ＰＣＲ．ＳＴＲ可以快速检测受体内外周血中供体ＤＮＡ，且不受供受体间ＨＬＡ匹配影响，具有检测嵌合体时具有多态性高、结果稳定可靠等特点。其检测灵敏度可达１％。Ｄｏｍｉａｔｉ．Ｓｓａｄ等Ⅲ１的研究发现肝移植术后出现ＧＶＨＤ特异性临床症状且皮疹区组织活检行ＰＣＲ．ＳＴＲ检测提示２０％以上的供体ＣＤ３＋Ｔ淋巴细胞就可确诊ＧＶＨＤ。
３．荧光原位杂交（ｆｌｕｏｒｅｓｅｅｍ
ｉｎｓｉｔｕ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）：
ＦＩＳＨ是以荧光标记取代同位素标记的一种新的原位杂交方法。当供者与受者为异性时，利用性染色体ＦＩＳＨ分析确诊ＧＶＨＤ嗌１。ｗｕ等瞄１最新研究表明即使同性间肝移植也可以用一种新的ＦＩＳＨ定量检测受体内的嵌合体。一旦这种方法能够在临床标准化应用，将有助于动态检查肝移植后细胞嵌合的变化，从而能够快速诊断ＧＶＨＤ。
（三）免疫组化
常用的检查方式是取皮疹区组织活检行免疫组化来标记供体细胞。通过免疫组化确定供体来源的淋巴细胞在受体皮肤中的浸润情况，以此来确定患者皮损的原因是供体的淋巴细胞攻
击引起，而非药物反应或病毒感染所致。Ｐａｃｚｅｓｎｙ等瞄¨的研究
显示应用免疫组化技术在皮肤活组织切片检查结果显示天然抗
生素肽（ｅｌａｆｉｎ）过度表达在ＧＶＨＤ患者。故未来Ｅｌａｆｉｎ可能会作
为ＧＶＨＤ的皮肤生物标志物，对ＧＶＨＤ的诊断和预后均具有积极意义。
六、重在预防
１．供体选择：尽量避免使用ＨＬＡ位点相近的供体；在供体的配型上尽量选择ＡＢＯ血型相合的供肝；尽量避免ＨＬＡ配型过
大的差异。在肝移植时应避免ＨＬＡ纯合子的供体给ＨＬＡ杂合
子的供体，原因是这种配对会造成ＨＬＡ纯合子的供体细胞能识别受体自身抗原，而ＨＬＡ杂合子的受体不能识别供体细胞，更不能激活自身的免疫细胞，易造成致死性的ＧＶＨＤ归１。
２．供肝处理：耗竭供体中的Ｔ细胞。用抗淋巴细胞球蛋白（ａｎｔｉｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎ，ＡＬＧ）或ＯＫＴ３处理供肝。也可以用放疗照射供肝或直接针对淋巴细胞表面蛋白的细胞溶解酶单克隆抗体灌注供肝¨４刀Ｊ。从而清除供肝内供体淋巴细胞可能对预防ＧＶＨＤ有益，但这也可能会增加受体发生急性排斥反应的风险。
３．减少免疫抑制剂：对ＨＬＡ配型相近或年龄较大，肝移植术后发生ＧＶＨＤ风险较高的患者，术后使用比较温和的免疫抑制方案（如仅使用类固醇激素和硫唑嘌呤）。因为不使用钙神经因子抑制剂的受体免疫功能较好，能够排斥供体淋巴细胞，从而阻止ＧＶＨＤ的发生，但同时也可能增加肝移植术后急性排斥反
生堡整鏖匡垣盘查（鱼王题）垫！！生！旦筮！鲞筮！Ｑ塑鱼垡翌』ｇ堕垡堕！翌（量！！堕！塑堡墅鱼塑）：丛型！ｊ，垫！！ｚ！尘：！ｚ塑！：！Ｑ
应的风险。另外限制血液制品的应用，并使用洗涤红细胞、白细胞或血小板可能有助于预防ＧＶＨＤ的发生。故肝移植术后患者需要输血时可给予经过常规照射的红细胞悬浮液Ⅲ１。
七、治疗现状
１．调整免疫抑制剂：目前各移植中心对于增加还是下调免疫抑制剂的主张有所不同。ｗｕ等ｍ１报道增加免疫抑制剂药物能够取得良好的效果。然而也有报道下调免疫抑制剂也可以治疗ＧＶＨＤ。下调免疫抑制剂的机制是通过增加受体自身免疫力来排斥供体淋巴细胞，并可减少发生感染的概率。但这同时也增加了受体发生急性排斥反应的机会。另外也有研究Ⅲ１显示
４．白细胞介素－２（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２，ＩＬ－２）受体抗体：在ＧＶＨＤ发
展过程中，受体激活的效应ＣＴＬ细胞发挥功能依赖于ＩＬ－２和标
记有ＣＤ２５（高亲和性的ＩＬ－２受体，ＩＬ－２Ｒａ）的Ｔ细胞。抗ＩＬ－２受体单克隆抗体，如巴利昔单抗（舒莱）、达利珠单抗（赛尼哌），可以用于治疗ＧＶＨＤ。
５．控制感染和支持治疗：ＧＶＨＤ患者最终常因败血症、多器官功能衰竭而死亡，故尽早给予抗菌谱广的抗生素、抗真菌药等预防感染的发生和发展。在流感季节可给予患者及其家属接种流感病毒疫苗。也可给予静脉注射免疫球蛋白增强免疫力。若患者出现寒战、低血压等休克前的症状应及时行胸部透视和（或）ＣＴ扫描，并抽血进行细菌、真菌培养。这是因为ＧＶＨＤ患者并发感染性休克时进展迅速且难以纠正，应尽早使用敏感抗生素抗感染治疗。若患者出现骨髓抑制现象应给予粒细胞集落刺激因子（ＧＣＳＦ），缓解骨髓抑制，促进骨髓功能恢复。
６．其他治疗：Ｇｒｅｇｏｉｒｅ．Ｇａｕｔｈｉｅｒ等ｍｏ报道了人类间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ
ｓｔｅｍ
更换另一种免疫抑制剂对于治疗ＧＶＨＤ似乎更合理。
２．糖皮质激素：糖皮质具有高效的抗炎能力，也可以诱导供体淋巴细胞凋亡。临床上大剂量的糖皮质激素是治疗同种异体骨髓干细胞移植术后ＧＶＨＤ的首选用药。糖皮质激素可以缓解炎性因子的瀑布效应，改善受体的全身症状。但大剂量激素治疗加重了受体免疫抑制，增大了感染的可能。故应同时给予抗生素预防感染。临床上联合大剂量激素和免疫球蛋白（ＩＶＩＧ）是治疗肝移植术后ＧＶＨＤ较为合理的方案。但也有研究唧１显示在肝移植术后应用大剂量的糖皮质激素治疗ＧＶＨＤ可能并不改善预后，并可能增加感染的风险。
３．抗肿瘤坏死因子－ａ（ｔｕｍｏｒ
ｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｃｅｌｌｓ，ＭＳＣ）可用于治疗难治的ＧＶＨＤ。
虽然作用机制仍尚不清楚，但随着相关研究的不断完善，骨髓间
充质细胞很可能使ＧＶＨＤ治愈成为可能唧Ｊ。
总之，肝移植术后ＧＶＨＤ的诊断和治疗还有待于标准化。ＧＶＨＤ早期的临床症状都是非特异性的，且没有标准化的治疗。
ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ一仅）抗体：减少发展为ＧＶＨＤ的危险因素、快速诊断及时确认疾病、尽早治疗并预防感染对更好的预后至关重要。
（本文参考文献见光盘）
（收稿日期：２０１３ＪＤ２－２５）
ＴＮＦ．Ｏｔ是ＧＶＨＤ发生过程中关键的炎性细胞因子，它可以激活抗原呈递细胞，招募效应细胞，导致组织损伤ｐ“。所以，抗ＴＮＦ一仪药物如依那西普Ｈ引和英夫利昔单抗ｍ’已被用于在激素难治性ＧＶＨＤ。
（本文编辑：马超）
王继涛，张绍庚，朱震宇，等．肝移植术后移植物抗宿主病的研究进展［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：，Ｅｑ－版，２０１３，７（１０）：４４４２－４４４５
软骨寡聚基质蛋白在关节炎性疾病中的意义
王志燕张群群徐金辉
关节软骨是由软骨细胞及丰富的细胞外基质组成，近年来
同类型早期关节炎的标记物。在对抗－ＣＣＰ抗体阳性诊断的早
越来越多的研究证明非软骨基质蛋白在决定软骨基质方面起着
非常重要的作用。其中软骨寡聚基质蛋白（ＣＯＭＰ）构成了正常成人软骨中１０％的非软骨非蛋白多糖成分…，是研究较多的一种细胞外基质蛋白，本文将针对ＣＯＭＰ在关节炎性疾病方面的研究作一综述。
一、ＣＯＭＰ与类风湿关节炎（ＲＡ）
ＣＯＭＰ在ＲＡ中的作用是目前研究的热门问题，但很多问题仍存在争议。由于ＣＯＭＰ在各种关节炎疾病中都会升高，所以与其他ＲＡ抗体相比，ＣＯＭＰ作为诊断指标的敏感性（１５％～４８％）及特异性（６６％～６９％）均较低旧１，Ｓｏｄｅｒｌｉｎ等口１研究发现抗一环瓜氨酸抗体（抗．ＣＣＰ抗体）在ＲＡ早期诊断中特异性和灵敏性均较高，但ＣＯＭＰ在各类关节炎中均升高，不能作为区分不
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１３．１０．０５７
作者单位：２６２７００山东省，寿光市人民医院风湿免疫科（王志燕、张群群），内科（徐金辉）
通讯作者：张群群，Ｅｍａｉｌ：ｑｕｎｑｕｎ５２９＠ｙａｈｏｏ．ｔｏｍ．ｃｎ
期ＲＡ患者，ＣＯＭＰ水平升高，说明可以用于观察早期ＲＡ软骨
受累的情况。
ＣＯＭＰ作为软骨破坏的标记物，在ＲＡ早期即可发现软骨破坏ＨＪ，比ＭＲＩ、Ｘ放射学检测早期判断具有更高的敏感性且花费更少。多项研究结果显示ｂ“：关节侵蚀性ＲＡ患者较非侵蚀性患者ＣＯＭＰ水平明显升高，由此可见ＣＯＭＰ可预测患者是否存在关节严重破坏的风险。经治疗后患者红细胞沉降率（ＥＳＲ）、Ｃ一反应蛋白（ＣＲＰ）等指标可降至正常，但ＣＯＭＰ值仍高于正常，说明疾病炎症状态与关节损伤是两个不同的病理机制，关节炎
和关节破坏并不一定平行川。Ｓｋｏｕｍａｌ掣副对ＲＡ患者进行了
长年的跟踪研究得出结果：基础ＣＯＭＰ值越高的患者将来发生关节破坏的可能性越大。
血清ＣＯＭＰ除可用于评估软骨破坏情况，还可评估治疗方案的疗效。实验证明归Ｊ：关节腔内应用糖皮质激素治疗２４ｈ内可显著降低关节液内的ＣＯＭＰ水平，并可持续至少２周时间，提示糖皮质激素不仅是急性期治疗的有效手段，还在一定程度上具有软骨保护作用，延缓软骨破坏。小鼠模型实验ｕ训及多项临
万方数据
肝移植术后移植物抗宿主病的研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
王继涛， 张绍庚， 朱震宇， 孙百军
解放军第302医院肝胆外科一中心,北京,100088中华临床医师杂志（电子版）
Chinese Journal of Clinicians(Electronic Edition)2013,7(10)
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhlcyszz201310057.aspx
生堡监鏖医咂盘查（鱼王题）垫！！生！旦筮！鲞筮！Ｑ塑垦垡旦』ｇ丛遁垡！堡（旦！也皇堕！些堕墨），丛翌！！：垫！！，型：！。№：！Ｑ
・综述・
肝移植术后移植物抗宿主病的研究进展
王继涛张绍庚朱震宇孙百军
移植物抗宿主病（弘Ｉｆｔ．ｖｅｒｓｕｓ．ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ，ＧＶＨＤ）是肝移植（１ｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＬＴ）后一种罕见的并发症，但病死率极高。ＧＶＨＤ患者常见临床表现是发热、皮疹、腹泻以及骨髓抑制等，最终常因全身感染或骨髓衰竭死亡。随着肝移植手术在全世界
范围内的开展，新的诊断和治疗方法不断出现。但是由于它发病率极低，医学界目前尚未形成肝移植术后ＧＶＨＤ明确治疗方
案，其病死率依然很高。
一、发病概况
１．疾病介绍：肝移植术后ＧＶＨＤ是指肝移植术后供肝内的淋巴细胞（主要为Ｔ淋巴细胞）识别宿主体内主要组织相容性复合物（ｍａｊｏｒ
ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｂｉｌｉｔｙ
ｃｏｍｐｌｅｘ，ＭＨＣ）抗原后致敏并克隆扩
增，进而攻击宿主皮肤、消化道、骨髓等器官，最终导致宿主发生严重的全身性疾病，甚至死亡…。
肝移植术后ＧＶＨＤ根据发病时间可分为急性ＧＶＨＤ和慢性ＧＶＨＤ。急性ＧＶＨＤ多发生在术后１００ｄ以内，而慢性ＧＶＨＤ一般发生在术后１００ｄ以后。但最近的一些研究认为慢性ＧＶＨＤ可以看作急性ＧＶＨＤ的进一步发展，不再明确区分两者。因为急性ＧＶＨＤ的病理变化可以在１００ｄ以后发现，而慢性ＧＶＨＤ的症状也可以在１００ｄ以内出现心Ｊ。
２．流行病学：从１９８８年Ｂｕｒｄｉｃｋ等”３第一次报道了肝移植术后ＧＶＨＤ病例以来，ＧＶＨＤ逐渐被医学界公认为器官移植术后致死性并发症之一。这种并发症的发生率约为Ｏ．１％～２％，病死率仍大于７５％【２Ｊ。但不得不考虑的是一方面现在尚未形成一个统一的ＧＶＨＤ诊断标准，各移植中心所采用的标准都有所不同；另一方面ＧＶＨＤ发病率较低的原因之一是ＧＶＨＤ的症状可能会被错误地归于其他病因，如感染或药物不良反应等。所以肝移植术后ＧＶＨＤ真正的发病率尚未明确。国际上多引用发病率为１％，病死率为８５％。低发病率和缺乏特异性诊断也是往往被忽视或误诊的原因。
二、发病机制
肝移植术后ＧＶＨＤ确切的发病机制还未被详细阐明。１９６６年，Ｂｉｌｌｉｇｈａｒｆｌ卜。提出了ＧＶＨＤ发生的三个基本条件：（１）移植物内必须含有足够数量的具有活性的免疫细胞；（２）受体必须被移植物识别为“异己”；（３）受体未发生对移植物的排斥反应（受体处于免疫抑制或免疫缺陷状态）。现在医学界仍然认可上述观点。
肝移植术后ＧＶＨＤ根据不同的发病原因可分为两类：一类是血型ＡＢＯ不相容所致的ＧＶＨＤ体液反应，其发生机制是供肝携带的淋巴细胞产生抗宿主红细胞抗体，导致受体发生溶血性贫血。这类过程常发生在移植手术后１～２周。这类疾病大多具有自愈性，个别严重贫血的患者可行输血治疗。另一类即文
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１３．１０．０５６
基金项目：国家自然科学基金面上资助项目（３０７７２６９２）作者单位：１０００８８北京，解放军第３０２医院肝胆外科一中心通讯作者：孙百军，Ｅｍａｉｌ：ｓｂｊｄｏｃｔｏｒ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ
万方数据
献中及临床上常描述的，供体Ｔ细胞所导致的细胞免疫性ＧＶＨＤ。其发生机制是供肝内的Ｔ细胞识别宿主ＭＨＣ或次要组织相容性抗原而激活，随后发生克隆性分化和扩增。致敏Ｔ细胞分泌ＩＬ－２、ＩＦＮ・’等细胞因子，形成细胞因子风暴（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｔｏｒｍ）”１，并进一步激活自然杀伤细胞（ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒ
ｃｅｌｌ，ＮＫ）及
抗宿主细胞的毒性Ｔ淋巴细胞（ｃｙｔｏｌｙｔｉｃＴ
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ，ＣＴＬ），进
而导致一系列的正反馈连锁反应，最终作用于受者皮肤、消化道
及骨髓等器官引起严重的临床症状。
三、风险因素
１．ＨＬＡ配型：受体和供体之间的ＨＬＡ匹配程度不仅影响供肝的长期适应，更会导致发生致命性ＧＶＨＤ。最新研究怕剖表
明：供体特异性ＨＬＡ等位基因是人类ＧＶＨＤ的发病率及表现强烈与否的关键因素之一。Ｋａｍｅｉ等一１的研究表明，肝移植术后
致命性ＧＶＨＤ发病风险取决于供体主导的单向匹配的ＨＬＡ配型（ＨＬＡ—Ａ，一Ｂ，一ＤＲ）位点数量，即供肝与受体的ＨＬＡ匹配率越高越易发生ＧＶＨＤ，且与发病的严重程度成正相关。故当三个位点均匹配时极易发生致死性ＧＶＨＤ。很多研究¨＿２’“”１显示当供体为ＨＬＡ纯合子，而受体为ＨＬＡ杂合子即供受体间呈单向显性ＨＬＡ匹配是发生ＧＶＨＤ高危因素。活体肝移植（１ｉｖｉｎｇ
ｄｏｎｏｒ
ｌｉｖｅｒ
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＬＤＬＴ）由于亲属间的遗传因素的存在，比尸
体供肝更易形成ＨＬＡ配型匹配，也就更易造成ＧＶＨＤ的发生‘１０‘。
２．受者与供体的年龄：越来越多的文献报道受体的年龄增
加以及供受体的年龄差的增大会导致肝移植术后ＧＶＨＤ风险上升。据报道年龄大于６５岁的受体比小于６５岁的受体发生ＧＶＨＤ的风险升高九倍¨“。Ａｋｂｕｌｕｔ等旧１的研究表明供体与受体之间的年龄差是肝移植术后ＧＶＨＤ死亡率的独立危险因素。两者之间年龄差大于４０被认为是ＧＶＨＤ的危险因素之一。
３．受体免疫：受体免疫低下会间接导致供肝致敏Ｔ细胞的
攻击效能提高，造成更加严重的后果。很多临床研究报道自身免疫性肝病、糖尿病及酒精性肝炎的患者移植后易造成ＧＶＨＤｕ…。究其原因这些因素均是导致了受体自身的免疫能力下降。肝移植术前免疫抑制的准备也是受体免疫力下降的原因。当然我们认为年龄过大的受体可能也是由于免疫力下降才更易发生ＧＶＨＤ。
４．其他因素：肝移植术后ＧＶＨＤ的发生可能也与肝移植前的输血治疗、再次肝移植以及多器官联合移植有关。前两项可能是由于肝移植手术前准备导致受体内识别“异己”成分，发生
免疫反应，产生７ⅢＦ－ｄ、ＩＬ一１等细胞因子。当供肝植入受体后，
供肝内的Ｔ细胞被强烈刺激并发生一系列的级联反应，最终导致ＧＶＨＤ的发生¨’“１。Ｍａｗａｄ等¨纠的研究显示多器官移植更易导致ＧＶＨＤ且临床表现及预后也更严重。其原因可能是供体器官内拥有了更多的致敏Ｔ细胞。
四、临床表现
１．皮疹：肝移植术后ＧＶＨＤ最常见的首发症状就是皮肤病变¨。２’”１。皮疹常为红色斑丘疹，压之可褪色，先见于胸部和颈
生堡！鲢压医殛盘查（鱼王题）垫！！生！旦筮！鲞筮！Ｑ翅￡堕里！￡堕堕巫！璺曼（坠幽！逝婴）：丛型！§：垫！≥，里丛：！，丛！：！Ｑ
部，随后逐渐扩展至全身。随疾病发展，皮疹颜色逐渐加深并融合成片，常伴明显瘙痒。个别严重患者与剥脱性皮炎类似，呈大疱样皮疹，临床上常需与药疹相鉴别¨昏１引。
２．发热：ＧｖＨＤ的发热多为不明原因的高烧，一般伴随皮疹出现，体温常在３８℃以上波动。由于缺乏特异性极易被误诊为术后感染。故当肝移植术后出现皮疹伴高烧时应高度警惕发生ＧＶＨＤ的可能。
３．消化道症状：腹泻一般出现在皮疹与发热之后，呈水样腹泻。此症状的个体差异性较大，轻者可仅表现为恶心、呕吐及轻微腹泻，重者可出现严重腹泻和消化道糜烂出血。有些症状严重的患者最终死于严重的消化道出血。腹泻的机制ｎ７删可能是供体淋巴细胞在消化道的浸润，造成肠道黏膜的吸收功能丧失。
４．骨髓抑制：骨髓抑制症状一般发生较晚，但患者一旦发生
多为不可逆性。多数患者逐渐出现全血细胞减少，直至骨髓衰竭，导致受者免疫功能下降，最终死于各种感染等并发症。
５．其他症状：由于肝脏为豁免器官，供肝缺乏宿主抗原，肝功能一般不会受到影响。ＧＶＨＤ后期。患者常因并发各种严重感染、多器官功能衰竭等症导致肝功能出现损害。
五、诊断依据
Ｔｒｉｕｌｚｉ等¨州将肝脏移植术后ＧＶＨＤ的诊断标准归纳为以下三点：靶器官受累而引起的特征性临床症状和体征，如皮肤、消化道、骨髓等；受累及器官组织学检查；受累及器官或外周血中供体淋巴细胞存在的ＨＬＡ或ＤＮＡ证据。
（一）病理诊断
１．皮肤活检：皮疹是肝移植术后ＧＶＨＤ最常见的首发临床症状ｕ瑚１。有报道心１统计出肝移植术后ＧＶＨＤ受体出现的临床症状频率依次是：皮疹（９４．２％）、发热（６６．６％）、腹泻（５４％）及全血细胞减少症（５４％）。所以皮疹出现早期行常规皮肤活检可用于早期排查。如活检发现表皮基底层呈空泡样改变，苔藓样淋巴细胞浸润、角化不良、嗜酸粒细胞坏死等组织学特征，则高
度提示ＧＶＨＤ，但特异性较差。需要与药疹、感染等相
鉴别‘２１划。
２．消化道活检：当患者出现严重消化道反应，尤其是出现消化道出血（呕血、便血）时可行消化道活检。若胃、十二指肠或结肠黏膜活检提示黏膜细胞凋亡并发现供者淋巴细胞浸润高度提示为ＧＶＨＤ［２０１。
３．骨髓活检：在ＧＶＨＤ发生早期，骨髓活检常提示一系血细胞（常首先为粒细胞系）减少，骨髓表现为轻微抑制。后期骨
髓象示骨髓严重发育不良，各系血细胞减少，严重再生障碍性贫
血表现。一旦出现这种情况，很难纠正，患者最终常因败血症或全身多器官衰竭而死。
（二）嵌合体检测
嵌合体是指不同基因型细胞在同一组织或器官内共生。肝移植后供肝内大约有携带了１０９—１０”供体淋巴样细胞，嵌合体经常出现在肝移植后的最初几周，尤其是第一周，术后３—４周迅速下降ｕ“。因此，ＧＶＨＤ主要发生在肝移植最初的几周内。这也是慢性ＧＶＨＤ时外周血嵌合体检查不明显的原因。受体外周血中出现供体细胞数量＞受者外周血有核细胞数量的１％时，再加上皮疹、发热、腹泻、全血细胞减少等临床表现即高度提示肝移植术后ＧＶＨＤ【ｌ＿２，１８。。临床上有很多种检查可以确认嵌合体的存在。
Ｉ．ＨＬＡ配型：ＨＬＡ配型检测常用的检测方法是血清学方法和序列特异性引物ＰＣＲ法（ＰＣＲ－ＳＳＰ）。ＰＣＲ－ＳＳＰ方法检测受体
万方数据
组织（外周血、骨髓、皮肤及消化道黏膜）中存在供体淋巴细胞嵌合体是临床上常用的诊断肝移植术后ＧＶＨＤ的检测方法之一。Ｔａｙｌｏｒ等旧’采用ＰＣＲ－ＳＳＰＨＬＡ分型去筛选３３例临床上怀疑为
ＧＶＨＤ的患者，检查他们是否有供体细胞嵌合体的证据。其中７
例患者检测到供体ＤＮＡ，并经过流式细胞仪进行了确认。这７例患者中５例在出现ＧＶＨＤ症状时，行ＰＣＲ．ＳＳＰ检测到他们体内供体ＣＤ３＋细胞的水平为２０％一５０％；另２例患者在行肝移植４周后行检测，结果分别为４％和８％。最终高嵌合表达的５例患者都死于肝移植后ＧＶＨＤ。而另２例也最终确诊为ＧＶＨＤ。
２．微卫星标记（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｍａｒｋｅｒｓ）／扩增短片段串联重复序列（ＰＣＲ－ｓｈｏｒｔｔａｎｄｅｍ
ｒｅｐｅａｔｓ，ＰＣＲ—ＳＴＲ）：短串联重复序列
（ｓｈｏｒｔ
ｔａｎｄｅｍ
ｒｅｐｅａｔ，ＳＴＲ），又称微卫星ＤＮＡ（ｍｉｃｍｓａｔｅｍｔｅ
ＤＮＡ），是指简单重复的ＤＮＡ片断，一般每个重复单位仅有ｌ～４
个碱基，广泛分布于真核细胞的基因组中。ＳＴＲ具有数量多、高度多态性，进化所受选择压力小等特点。ＰＣＲ．ＳＴＲ可以快速检测受体内外周血中供体ＤＮＡ，且不受供受体间ＨＬＡ匹配影响，具有检测嵌合体时具有多态性高、结果稳定可靠等特点。其检测灵敏度可达１％。Ｄｏｍｉａｔｉ．Ｓｓａｄ等Ⅲ１的研究发现肝移植术后出现ＧＶＨＤ特异性临床症状且皮疹区组织活检行ＰＣＲ．ＳＴＲ检测提示２０％以上的供体ＣＤ３＋Ｔ淋巴细胞就可确诊ＧＶＨＤ。
３．荧光原位杂交（ｆｌｕｏｒｅｓｅｅｍ
ｉｎｓｉｔｕ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）：
ＦＩＳＨ是以荧光标记取代同位素标记的一种新的原位杂交方法。当供者与受者为异性时，利用性染色体ＦＩＳＨ分析确诊ＧＶＨＤ嗌１。ｗｕ等瞄１最新研究表明即使同性间肝移植也可以用一种新的ＦＩＳＨ定量检测受体内的嵌合体。一旦这种方法能够在临床标准化应用，将有助于动态检查肝移植后细胞嵌合的变化，从而能够快速诊断ＧＶＨＤ。
（三）免疫组化
常用的检查方式是取皮疹区组织活检行免疫组化来标记供体细胞。通过免疫组化确定供体来源的淋巴细胞在受体皮肤中的浸润情况，以此来确定患者皮损的原因是供体的淋巴细胞攻
击引起，而非药物反应或病毒感染所致。Ｐａｃｚｅｓｎｙ等瞄¨的研究
显示应用免疫组化技术在皮肤活组织切片检查结果显示天然抗
生素肽（ｅｌａｆｉｎ）过度表达在ＧＶＨＤ患者。故未来Ｅｌａｆｉｎ可能会作
为ＧＶＨＤ的皮肤生物标志物，对ＧＶＨＤ的诊断和预后均具有积极意义。
六、重在预防
１．供体选择：尽量避免使用ＨＬＡ位点相近的供体；在供体的配型上尽量选择ＡＢＯ血型相合的供肝；尽量避免ＨＬＡ配型过
大的差异。在肝移植时应避免ＨＬＡ纯合子的供体给ＨＬＡ杂合
子的供体，原因是这种配对会造成ＨＬＡ纯合子的供体细胞能识别受体自身抗原，而ＨＬＡ杂合子的受体不能识别供体细胞，更不能激活自身的免疫细胞，易造成致死性的ＧＶＨＤ归１。
２．供肝处理：耗竭供体中的Ｔ细胞。用抗淋巴细胞球蛋白（ａｎｔｉｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎ，ＡＬＧ）或ＯＫＴ３处理供肝。也可以用放疗照射供肝或直接针对淋巴细胞表面蛋白的细胞溶解酶单克隆抗体灌注供肝¨４刀Ｊ。从而清除供肝内供体淋巴细胞可能对预防ＧＶＨＤ有益，但这也可能会增加受体发生急性排斥反应的风险。
３．减少免疫抑制剂：对ＨＬＡ配型相近或年龄较大，肝移植术后发生ＧＶＨＤ风险较高的患者，术后使用比较温和的免疫抑制方案（如仅使用类固醇激素和硫唑嘌呤）。因为不使用钙神经因子抑制剂的受体免疫功能较好，能够排斥供体淋巴细胞，从而阻止ＧＶＨＤ的发生，但同时也可能增加肝移植术后急性排斥反
生堡整鏖匡垣盘查（鱼王题）垫！！生！旦筮！鲞筮！Ｑ塑鱼垡翌』ｇ堕垡堕！翌（量！！堕！塑堡墅鱼塑）：丛型！ｊ，垫！！ｚ！尘：！ｚ塑！：！Ｑ
应的风险。另外限制血液制品的应用，并使用洗涤红细胞、白细胞或血小板可能有助于预防ＧＶＨＤ的发生。故肝移植术后患者需要输血时可给予经过常规照射的红细胞悬浮液Ⅲ１。
七、治疗现状
１．调整免疫抑制剂：目前各移植中心对于增加还是下调免疫抑制剂的主张有所不同。ｗｕ等ｍ１报道增加免疫抑制剂药物能够取得良好的效果。然而也有报道下调免疫抑制剂也可以治疗ＧＶＨＤ。下调免疫抑制剂的机制是通过增加受体自身免疫力来排斥供体淋巴细胞，并可减少发生感染的概率。但这同时也增加了受体发生急性排斥反应的机会。另外也有研究Ⅲ１显示
４．白细胞介素－２（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２，ＩＬ－２）受体抗体：在ＧＶＨＤ发
展过程中，受体激活的效应ＣＴＬ细胞发挥功能依赖于ＩＬ－２和标
记有ＣＤ２５（高亲和性的ＩＬ－２受体，ＩＬ－２Ｒａ）的Ｔ细胞。抗ＩＬ－２受体单克隆抗体，如巴利昔单抗（舒莱）、达利珠单抗（赛尼哌），可以用于治疗ＧＶＨＤ。
５．控制感染和支持治疗：ＧＶＨＤ患者最终常因败血症、多器官功能衰竭而死亡，故尽早给予抗菌谱广的抗生素、抗真菌药等预防感染的发生和发展。在流感季节可给予患者及其家属接种流感病毒疫苗。也可给予静脉注射免疫球蛋白增强免疫力。若患者出现寒战、低血压等休克前的症状应及时行胸部透视和（或）ＣＴ扫描，并抽血进行细菌、真菌培养。这是因为ＧＶＨＤ患者并发感染性休克时进展迅速且难以纠正，应尽早使用敏感抗生素抗感染治疗。若患者出现骨髓抑制现象应给予粒细胞集落刺激因子（ＧＣＳＦ），缓解骨髓抑制，促进骨髓功能恢复。
６．其他治疗：Ｇｒｅｇｏｉｒｅ．Ｇａｕｔｈｉｅｒ等ｍｏ报道了人类间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ
ｓｔｅｍ
更换另一种免疫抑制剂对于治疗ＧＶＨＤ似乎更合理。
２．糖皮质激素：糖皮质具有高效的抗炎能力，也可以诱导供体淋巴细胞凋亡。临床上大剂量的糖皮质激素是治疗同种异体骨髓干细胞移植术后ＧＶＨＤ的首选用药。糖皮质激素可以缓解炎性因子的瀑布效应，改善受体的全身症状。但大剂量激素治疗加重了受体免疫抑制，增大了感染的可能。故应同时给予抗生素预防感染。临床上联合大剂量激素和免疫球蛋白（ＩＶＩＧ）是治疗肝移植术后ＧＶＨＤ较为合理的方案。但也有研究唧１显示在肝移植术后应用大剂量的糖皮质激素治疗ＧＶＨＤ可能并不改善预后，并可能增加感染的风险。
３．抗肿瘤坏死因子－ａ（ｔｕｍｏｒ
ｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｃｅｌｌｓ，ＭＳＣ）可用于治疗难治的ＧＶＨＤ。
虽然作用机制仍尚不清楚，但随着相关研究的不断完善，骨髓间
充质细胞很可能使ＧＶＨＤ治愈成为可能唧Ｊ。
总之，肝移植术后ＧＶＨＤ的诊断和治疗还有待于标准化。ＧＶＨＤ早期的临床症状都是非特异性的，且没有标准化的治疗。
ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ一仅）抗体：减少发展为ＧＶＨＤ的危险因素、快速诊断及时确认疾病、尽早治疗并预防感染对更好的预后至关重要。
（本文参考文献见光盘）
（收稿日期：２０１３ＪＤ２－２５）
ＴＮＦ．Ｏｔ是ＧＶＨＤ发生过程中关键的炎性细胞因子，它可以激活抗原呈递细胞，招募效应细胞，导致组织损伤ｐ“。所以，抗ＴＮＦ一仪药物如依那西普Ｈ引和英夫利昔单抗ｍ’已被用于在激素难治性ＧＶＨＤ。
（本文编辑：马超）
王继涛，张绍庚，朱震宇，等．肝移植术后移植物抗宿主病的研究进展［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：，Ｅｑ－版，２０１３，７（１０）：４４４２－４４４５
软骨寡聚基质蛋白在关节炎性疾病中的意义
王志燕张群群徐金辉
关节软骨是由软骨细胞及丰富的细胞外基质组成，近年来
同类型早期关节炎的标记物。在对抗－ＣＣＰ抗体阳性诊断的早
越来越多的研究证明非软骨基质蛋白在决定软骨基质方面起着
非常重要的作用。其中软骨寡聚基质蛋白（ＣＯＭＰ）构成了正常成人软骨中１０％的非软骨非蛋白多糖成分…，是研究较多的一种细胞外基质蛋白，本文将针对ＣＯＭＰ在关节炎性疾病方面的研究作一综述。
一、ＣＯＭＰ与类风湿关节炎（ＲＡ）
ＣＯＭＰ在ＲＡ中的作用是目前研究的热门问题，但很多问题仍存在争议。由于ＣＯＭＰ在各种关节炎疾病中都会升高，所以与其他ＲＡ抗体相比，ＣＯＭＰ作为诊断指标的敏感性（１５％～４８％）及特异性（６６％～６９％）均较低旧１，Ｓｏｄｅｒｌｉｎ等口１研究发现抗一环瓜氨酸抗体（抗．ＣＣＰ抗体）在ＲＡ早期诊断中特异性和灵敏性均较高，但ＣＯＭＰ在各类关节炎中均升高，不能作为区分不
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１３．１０．０５７
作者单位：２６２７００山东省，寿光市人民医院风湿免疫科（王志燕、张群群），内科（徐金辉）
通讯作者：张群群，Ｅｍａｉｌ：ｑｕｎｑｕｎ５２９＠ｙａｈｏｏ．ｔｏｍ．ｃｎ
期ＲＡ患者，ＣＯＭＰ水平升高，说明可以用于观察早期ＲＡ软骨
受累的情况。
ＣＯＭＰ作为软骨破坏的标记物，在ＲＡ早期即可发现软骨破坏ＨＪ，比ＭＲＩ、Ｘ放射学检测早期判断具有更高的敏感性且花费更少。多项研究结果显示ｂ“：关节侵蚀性ＲＡ患者较非侵蚀性患者ＣＯＭＰ水平明显升高，由此可见ＣＯＭＰ可预测患者是否存在关节严重破坏的风险。经治疗后患者红细胞沉降率（ＥＳＲ）、Ｃ一反应蛋白（ＣＲＰ）等指标可降至正常，但ＣＯＭＰ值仍高于正常，说明疾病炎症状态与关节损伤是两个不同的病理机制，关节炎
和关节破坏并不一定平行川。Ｓｋｏｕｍａｌ掣副对ＲＡ患者进行了
长年的跟踪研究得出结果：基础ＣＯＭＰ值越高的患者将来发生关节破坏的可能性越大。
血清ＣＯＭＰ除可用于评估软骨破坏情况，还可评估治疗方案的疗效。实验证明归Ｊ：关节腔内应用糖皮质激素治疗２４ｈ内可显著降低关节液内的ＣＯＭＰ水平，并可持续至少２周时间，提示糖皮质激素不仅是急性期治疗的有效手段，还在一定程度上具有软骨保护作用，延缓软骨破坏。小鼠模型实验ｕ训及多项临
万方数据
肝移植术后移植物抗宿主病的研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
王继涛， 张绍庚， 朱震宇， 孙百军
解放军第302医院肝胆外科一中心,北京,100088中华临床医师杂志（电子版）
Chinese Journal of Clinicians(Electronic Edition)2013,7(10)
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhlcyszz201310057.aspx