中药口服固体制剂微生物污染防范措施
中药口服固体制剂的剂型主要有、片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等。但固体制剂本身制备的特点，如多数成品制剂中含有生药原粉；需粉碎或制粒；使用蜂蜜、糖作赋形剂等，特别是许多中药厂自身条件的限制，决定了生产中极易受到微生物污染，这已成为制约中药口
［1］服固体制剂发展的障碍。本文根据《药品生产质量管理规范》、(GMP)、《中成药生产管理
［2］规范》的要求，结合实际情况，扼要论述中药口服固体制剂生产过程中微生物污染的原因和防范措施。
1 中药口服固体制剂的微生物污染和GMP 的关系
中药口服固体制剂作为一类中药制剂，安全、有效、稳定是其质量的基础。但在生产、贮存和使用过程中由于各种不同的原因，经常发生质量变化，其中主要原因便是被微生物污染。污染后的危害是多方面的：物理形状破坏、有效成分破坏、产生毒素、药源性继发感染等。所以为确保中药口服固体制剂的卫生质量，使之少含微生物，必须从生产环境、生产工艺、操作人员、原辅料和包装材料等各个环节严加控制，充分强调整个生产过程中的避菌要求和质量监控。生产中污染严重与否是表示生产卫生管理状况的标志，而防治污染正是GMP 的原则和中心课题之一。
［3，4］ 2 中药口服固体制剂生产中微生物污染的原因和防治措施
从其生产工艺考虑，微生物污染的因素有以下几方面：
2.1 环境空气：我们周围的空气可以说是微生物的世界，常见的有真菌、芽胞杆菌、产生色素的细菌等。据统计，药品生产上的污染有20%是由空气系统带入的。因此中药口服固体制剂的厂房应远离发尘量大的交通频繁的道路、烟囱和其他污染源，大气中的含尘浓度
5(以粒径≥0.5μ计) 应不高于2.0×10粒/L。生产过程中的过筛、粉碎、制粒、压片或分装、
包衣等敞口工序应在控制区内，通入的空气须经初、中、中效或初、中、亚高(在发尘量大的城市可采用初、中、高) 三效过滤器除尘，局部发尘量大的工序(如粉碎、制粒、包衣等) 应安装吸尘设施，确保洁净级别控制在10万级。
2.2 器械、用具：直接和药物接触的各类制药机械如药筛、粉碎机、压片机、制丸机及各种盛装容器等，其表面往往有大量微生物，常见的有芽胞杆菌、各类真菌等。因此，生产时设备的选用应与固体制剂的生产工艺相适应，与药物直接接触的设备的表面应光洁、平整、易清洗、耐腐蚀。使用后，应尽快清洗干净，保持清洁干燥。必要时在临用前可用75%的乙醇抹擦或用其它方法消毒灭菌。同时应制订有各种设备、用具的清洗制度和清洗要点，有专人负责和工作记录。如压片机的清洗(见表1) 。
表1 压片机的清洗要点和注意事项
清洗部位 清 洗 要 点
上冲盘、横圈、
固定螺丝
下冲盘 上冲盘 下冲盘
不
可
拆
卸
部
分
机 台
机器主体等
上冲、下冲
可
拆
卸
部
分 上冲盖 下冲盖
集尘管前
端 模 圈 饲料斗容器 压轮转盘 难以洗净的部位，难以脱落的部分应使用刷子充分刷除污垢。 压 轮 转盘的下轨道 机 台 冲头顶端 模 孔 角落部 对直接接触药物的部件可用乙醇润湿的布充分擦试。 注意凸凹部分残留的药物，必要时用超声波振荡器清洗。 特别要注意清洗肉眼看不见的各个面。 注意难以擦试的部分残留药物。 仔细观察肉眼看不见的部分是否粘附药粉。
2.3 操作人员：人体的外表皮肤、毛发以及穿戴的鞋、帽和衣服上都带有微生物。染
14菌普查证明，健康人每日排泄的微生物数目达到10，约1/1000是大肠杆菌；操作人员的
口罩使用一天后，从内侧检出的细菌约是外侧的100倍，手指染菌是4 500个/食指。因此，为了避免人体所带的细菌污染药品，生产中对操作人员必须有严格的卫生制度。
2.3.1 进入10万级控制区的人员卫生通道应符合以下要求
：
2.3.2
操作人员要建立健康档案。凡从事药品生产的操作人员每年必须做健康检查，患有传染病或隐性传染病以及外伤溃疡等患者不能在直接接触药品的岗位上工作。患病痊愈后上班的工人须经医生健康检查确证已经恢复正常状态，才可上岗操作。
2.3.3 建立严格的卫生制度，养成良好的卫生习惯。操作人员上班不戴手表、饰物、不涂指甲油等，以免污染药品。在生产中不离岗，不串岗，防止把自身的污染带到其他作业场所；也不边生产边高声谈笑，以致唾液横飞，污染药品。养成上岗、用餐后以及便后洗手的良好习惯。定期的洗头理发和男性刮胡子能够减少对药品污染的危险。
2.3.4 工作服应符合要求。操作人员的工作服应光滑、不掉纤维、无静电。口罩要把口和鼻子盖住，头发不得外露，要全部塞在工作帽中。全部服装应每两天由专人在厂控制区
内洗涤一次。
2.4 生产工艺：生产工艺的落后和不合理是中药口服固体制剂微生物的主要污染源，也是实施GMP 的难点之一。故在中药口服固体制剂的生产中，敞口工序必须在有空气净化设施的控制区域内，同时应尽量采用符合GMP 要求的较先进的密闭设备，如多功能提取罐、薄膜浓缩、喷雾干燥设备等。对有粉尘生产的工序采用封闭系统和局部排气，可说是防止微生物污染的最有效措施。中间产品处于温度高的阶段，应尽可能缩短处理时间、保管时间，抑制微生物繁殖。特别要注意适宜微生物生长繁殖的、含水分较大的原辅料或中间产品和按某一生产工艺长时间生产同一品种以造成微生物适应生产工艺所确定的温度。生产车间的控制区应设有符合要求的人员卫生通道和物流通道，并设有防蚊、防蝇、防鼠、防虫、防尘五防设施。同时要加强净化空调系统的管理，控制区内尘埃(≥0.5 μ) 数≤3500个/L，菌落数平均≤10个，温度在18～28℃，相对温度50%～60%，换气次数≥15次/h。生产中有粉尘飞扬的工序，与其他操作室之间应保持相对负压。
2.5 水：生产用水根据水质可分为饮用水、纯水和注射用水。中药口服固体制剂生产中洗涤器具和浸出、提取用水至少应符合我国饮用水的标准：每毫升细菌数不超过100个，不得含有大肠杆菌等致病菌。生产中应使用纯水(去离子水、蒸馏水) 。有些操作如制粒时使用的粘合液，应使用高温下煮沸灭菌的纯水，因在低温配制时，放置后细菌易生长繁殖。
2.6 原辅料：中药口服固体制剂的原料大部分来自植物的根、茎、叶、花、果实、动物的机体和脏器等，不仅本身带有大量细菌、虫卵和泥沙，而且这些药材大部分含有糖类、蛋白质等营养成分，在适宜的温度和湿度下，微生物容易生长繁殖。因此，生产前对所用药材必须严格按炮制规范炮制。对直接入药的含菌量高的中药材可按其性质分别作灭菌处理，如耐热且质地坚硬的根、根茎类药材可采用水洗→流通蒸汽灭菌→高温迅速干燥的综合处理法；含热敏成分的药材，可采用酒精喷洒灭菌、环氧乙烷灭菌等方法处理。同时，生产中所用的蜂蜜、蔗糖、淀粉等各种辅料都带有一定数量的微生物，临用前也必须严格选择和适当处理。如蜂蜜必需炼制；蔗糖、淀粉等必要时应作微生物检查。
2.7 包装材料：同原辅料一样，包装材料也是微生物污染的一大因素。特别是不能清洗，灭菌后即用于固体制剂包装的材料，如塑料薄膜、铝箔类等。这些材料在高温下成型，刚生产之后不会受到污染，但在包扎、保管过程中往往会被微生物污染。因此，包装材料从订购开始，整个过程必须按照GMP 规定的卫生要求进行。如抽样必须在抽样室中进行，抽样件数符合GMP 要求；检查合格后，进入生产区必须除去外包装，由物料通道进入。再如装药的瓶子必须进行灭菌处理，即应先洗净倒立，在160℃左右烘干或经110℃热压灭菌30 min ，并及时使用。瓶塞、瓶盖可用煮沸法灭菌后烘干，或用75%乙醇浸泡杀菌和气体灭菌法处理。 综上所述，中药口服固体制剂生产中的许多方面和许多环节都有被微生物污染的可能。而把微生物污染降低到最低限度是GMP 的主要内容之一。只有实施和申请GMP 认证，根据GMP 的要求采取相应的措施才能保证中药口服固体制剂的卫生质量。而中药制药企业实施GMP 是项复杂的系统工程，更是一种从传统的手工作坊向现代化企业发展的变革。从上面的论述中可以看出，实施GMP ，硬件设施的完善是必要的，但笔者认为关键是制药企业职工认识的提高，只有认识到药品的质量是生产出来的，而非检验出来的，才能把强迫性的执行正常的规章制度的过程转变到自觉的行动中去，才能把药厂的清洁卫生的概况不再停留在仅仅是清洁卫生扫除上，而要提高到对无生命的微粒(非活性粒子) 和有生命的微生物(活性粒子) 污染的微观世界上来，而这一认识的转变是体现一个制药企业人员素质的重要标志之一。■
中药口服固体制剂微生物污染防范措施
中药口服固体制剂的剂型主要有、片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等。但固体制剂本身制备的特点，如多数成品制剂中含有生药原粉；需粉碎或制粒；使用蜂蜜、糖作赋形剂等，特别是许多中药厂自身条件的限制，决定了生产中极易受到微生物污染，这已成为制约中药口
［1］服固体制剂发展的障碍。本文根据《药品生产质量管理规范》、(GMP)、《中成药生产管理
［2］规范》的要求，结合实际情况，扼要论述中药口服固体制剂生产过程中微生物污染的原因和防范措施。
1 中药口服固体制剂的微生物污染和GMP 的关系
中药口服固体制剂作为一类中药制剂，安全、有效、稳定是其质量的基础。但在生产、贮存和使用过程中由于各种不同的原因，经常发生质量变化，其中主要原因便是被微生物污染。污染后的危害是多方面的：物理形状破坏、有效成分破坏、产生毒素、药源性继发感染等。所以为确保中药口服固体制剂的卫生质量，使之少含微生物，必须从生产环境、生产工艺、操作人员、原辅料和包装材料等各个环节严加控制，充分强调整个生产过程中的避菌要求和质量监控。生产中污染严重与否是表示生产卫生管理状况的标志，而防治污染正是GMP 的原则和中心课题之一。
［3，4］ 2 中药口服固体制剂生产中微生物污染的原因和防治措施
从其生产工艺考虑，微生物污染的因素有以下几方面：
2.1 环境空气：我们周围的空气可以说是微生物的世界，常见的有真菌、芽胞杆菌、产生色素的细菌等。据统计，药品生产上的污染有20%是由空气系统带入的。因此中药口服固体制剂的厂房应远离发尘量大的交通频繁的道路、烟囱和其他污染源，大气中的含尘浓度
5(以粒径≥0.5μ计) 应不高于2.0×10粒/L。生产过程中的过筛、粉碎、制粒、压片或分装、
包衣等敞口工序应在控制区内，通入的空气须经初、中、中效或初、中、亚高(在发尘量大的城市可采用初、中、高) 三效过滤器除尘，局部发尘量大的工序(如粉碎、制粒、包衣等) 应安装吸尘设施，确保洁净级别控制在10万级。
2.2 器械、用具：直接和药物接触的各类制药机械如药筛、粉碎机、压片机、制丸机及各种盛装容器等，其表面往往有大量微生物，常见的有芽胞杆菌、各类真菌等。因此，生产时设备的选用应与固体制剂的生产工艺相适应，与药物直接接触的设备的表面应光洁、平整、易清洗、耐腐蚀。使用后，应尽快清洗干净，保持清洁干燥。必要时在临用前可用75%的乙醇抹擦或用其它方法消毒灭菌。同时应制订有各种设备、用具的清洗制度和清洗要点，有专人负责和工作记录。如压片机的清洗(见表1) 。
表1 压片机的清洗要点和注意事项
清洗部位 清 洗 要 点
上冲盘、横圈、
固定螺丝
下冲盘 上冲盘 下冲盘
不
可
拆
卸
部
分
机 台
机器主体等
上冲、下冲
可
拆
卸
部
分 上冲盖 下冲盖
集尘管前
端 模 圈 饲料斗容器 压轮转盘 难以洗净的部位，难以脱落的部分应使用刷子充分刷除污垢。 压 轮 转盘的下轨道 机 台 冲头顶端 模 孔 角落部 对直接接触药物的部件可用乙醇润湿的布充分擦试。 注意凸凹部分残留的药物，必要时用超声波振荡器清洗。 特别要注意清洗肉眼看不见的各个面。 注意难以擦试的部分残留药物。 仔细观察肉眼看不见的部分是否粘附药粉。
2.3 操作人员：人体的外表皮肤、毛发以及穿戴的鞋、帽和衣服上都带有微生物。染
14菌普查证明，健康人每日排泄的微生物数目达到10，约1/1000是大肠杆菌；操作人员的
口罩使用一天后，从内侧检出的细菌约是外侧的100倍，手指染菌是4 500个/食指。因此，为了避免人体所带的细菌污染药品，生产中对操作人员必须有严格的卫生制度。
2.3.1 进入10万级控制区的人员卫生通道应符合以下要求
：
2.3.2
操作人员要建立健康档案。凡从事药品生产的操作人员每年必须做健康检查，患有传染病或隐性传染病以及外伤溃疡等患者不能在直接接触药品的岗位上工作。患病痊愈后上班的工人须经医生健康检查确证已经恢复正常状态，才可上岗操作。
2.3.3 建立严格的卫生制度，养成良好的卫生习惯。操作人员上班不戴手表、饰物、不涂指甲油等，以免污染药品。在生产中不离岗，不串岗，防止把自身的污染带到其他作业场所；也不边生产边高声谈笑，以致唾液横飞，污染药品。养成上岗、用餐后以及便后洗手的良好习惯。定期的洗头理发和男性刮胡子能够减少对药品污染的危险。
2.3.4 工作服应符合要求。操作人员的工作服应光滑、不掉纤维、无静电。口罩要把口和鼻子盖住，头发不得外露，要全部塞在工作帽中。全部服装应每两天由专人在厂控制区
内洗涤一次。
2.4 生产工艺：生产工艺的落后和不合理是中药口服固体制剂微生物的主要污染源，也是实施GMP 的难点之一。故在中药口服固体制剂的生产中，敞口工序必须在有空气净化设施的控制区域内，同时应尽量采用符合GMP 要求的较先进的密闭设备，如多功能提取罐、薄膜浓缩、喷雾干燥设备等。对有粉尘生产的工序采用封闭系统和局部排气，可说是防止微生物污染的最有效措施。中间产品处于温度高的阶段，应尽可能缩短处理时间、保管时间，抑制微生物繁殖。特别要注意适宜微生物生长繁殖的、含水分较大的原辅料或中间产品和按某一生产工艺长时间生产同一品种以造成微生物适应生产工艺所确定的温度。生产车间的控制区应设有符合要求的人员卫生通道和物流通道，并设有防蚊、防蝇、防鼠、防虫、防尘五防设施。同时要加强净化空调系统的管理，控制区内尘埃(≥0.5 μ) 数≤3500个/L，菌落数平均≤10个，温度在18～28℃，相对温度50%～60%，换气次数≥15次/h。生产中有粉尘飞扬的工序，与其他操作室之间应保持相对负压。
2.5 水：生产用水根据水质可分为饮用水、纯水和注射用水。中药口服固体制剂生产中洗涤器具和浸出、提取用水至少应符合我国饮用水的标准：每毫升细菌数不超过100个，不得含有大肠杆菌等致病菌。生产中应使用纯水(去离子水、蒸馏水) 。有些操作如制粒时使用的粘合液，应使用高温下煮沸灭菌的纯水，因在低温配制时，放置后细菌易生长繁殖。
2.6 原辅料：中药口服固体制剂的原料大部分来自植物的根、茎、叶、花、果实、动物的机体和脏器等，不仅本身带有大量细菌、虫卵和泥沙，而且这些药材大部分含有糖类、蛋白质等营养成分，在适宜的温度和湿度下，微生物容易生长繁殖。因此，生产前对所用药材必须严格按炮制规范炮制。对直接入药的含菌量高的中药材可按其性质分别作灭菌处理，如耐热且质地坚硬的根、根茎类药材可采用水洗→流通蒸汽灭菌→高温迅速干燥的综合处理法；含热敏成分的药材，可采用酒精喷洒灭菌、环氧乙烷灭菌等方法处理。同时，生产中所用的蜂蜜、蔗糖、淀粉等各种辅料都带有一定数量的微生物，临用前也必须严格选择和适当处理。如蜂蜜必需炼制；蔗糖、淀粉等必要时应作微生物检查。
2.7 包装材料：同原辅料一样，包装材料也是微生物污染的一大因素。特别是不能清洗，灭菌后即用于固体制剂包装的材料，如塑料薄膜、铝箔类等。这些材料在高温下成型，刚生产之后不会受到污染，但在包扎、保管过程中往往会被微生物污染。因此，包装材料从订购开始，整个过程必须按照GMP 规定的卫生要求进行。如抽样必须在抽样室中进行，抽样件数符合GMP 要求；检查合格后，进入生产区必须除去外包装，由物料通道进入。再如装药的瓶子必须进行灭菌处理，即应先洗净倒立，在160℃左右烘干或经110℃热压灭菌30 min ，并及时使用。瓶塞、瓶盖可用煮沸法灭菌后烘干，或用75%乙醇浸泡杀菌和气体灭菌法处理。 综上所述，中药口服固体制剂生产中的许多方面和许多环节都有被微生物污染的可能。而把微生物污染降低到最低限度是GMP 的主要内容之一。只有实施和申请GMP 认证，根据GMP 的要求采取相应的措施才能保证中药口服固体制剂的卫生质量。而中药制药企业实施GMP 是项复杂的系统工程，更是一种从传统的手工作坊向现代化企业发展的变革。从上面的论述中可以看出，实施GMP ，硬件设施的完善是必要的，但笔者认为关键是制药企业职工认识的提高，只有认识到药品的质量是生产出来的，而非检验出来的，才能把强迫性的执行正常的规章制度的过程转变到自觉的行动中去，才能把药厂的清洁卫生的概况不再停留在仅仅是清洁卫生扫除上，而要提高到对无生命的微粒(非活性粒子) 和有生命的微生物(活性粒子) 污染的微观世界上来，而这一认识的转变是体现一个制药企业人员素质的重要标志之一。■