不明原因发热(FUO)的病因诊断
不明原因发热(FUO)的病因诊断是一个世界性难题,有近10%的FUO病例始终不能明确病因。
FUO的定义
; 发热待查（fever of unknown origin,FUO）大多沿用1961年Petersderf和Beeson提出的定义，即发热3周以上，体温（肛温）＞38.3℃，入院后1周仍无法明确诊断者。定义3周以上是为了排除自限性病毒感染引起的发热；规定1周以上住院时间是为了保证能完成相应的各项检查。1999年全国发热性疾病研讨会将FUO定义为：发热持续3周以上，体温＞38.5℃，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者
发热的病理生理
(一)体温的调节： 机体具有两种控制体温的系统，一是所谓行为调节，一是自身调节(即反馈调节系统)。前者是有意识的活动；后者是通过神经体液的作用而实现，其调节机构包括温度感受器和体温调节中枢。温度感受器分为温觉感受器（兴奋时散热增艰?和冷觉感受器（兴奋时产热增艰?；体温调节中枢在下丘脑，目前生理学上多采用调定点的学说来解释体温调节中枢对体温调节的功能活动。
(二)致热原与发热的机制 据现有的资料表明，除由甲状腺功能亢进(包括甲状腺危象)、剧烈酝动、惊厥或癫痫持续状态等情况导致的产热过多，或因广泛皮肤病变、充血性心力衰竭等所致的散热障碍造成的发热以及功能性低热外，其余原因所致的发热皆可能与致热原作用于体温调节中枢有关。
致热原(pyrogens)是一类能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称，微量物质即可引起发热。目前已知的致热原可概括为两类：
1、外源性致热原如病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、细菌及其毒素、真菌、原虫、抗原抗体复合物、致热类固醇(如原胆脘醇酮，又名尿睾酮)，炎症的某些内源性因子、尿酸结晶、博来霉素等，这一类致热原，不能透过血脑脊液屏障，故不能直接进入下丘脑作用于体温中枢，而是通过宿主的细胞产生所谓内源性致热原再作用于体温调节中枢，引起发热。
2、内源性致热原(endogenous pyrogensEP)是从宿主细胞内衍生的致热物质，体外细胞培养显示其主要来自大单核细胞和巨噬细胞。常见的内源性致热原有白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素(interferonsIFN)等。
FUO病因诊断的一般方法
1.病史采集 包括起病缓急、症状的演变发展、发病季节、地区、特殊传染病的流行病学资料、用药情况、职业、旅行、家族性疾病和既往病史等。在FUO未明确诊断之前，我们必须定期（1-2周）进行系统、详细的病史询问。如
①发热史:包括发热起始时间、热程、热型和热度，发热规律: 能否自行退热、退热方式，对治疗的反应（特别包括对抗菌药物的治疗反应），发热在一天或一段时间内是否有规律性，是否伴有畏寒或寒战（非感染性发热一般不伴畏寒和寒战）是否伴有寒战,是否有节律性,是否总与其他特定症状(如皮疹、关节痛)相伴
随,是否有季节性;
②疾病史:如结核病和与免疫功能低下相关疾病的病史
3特殊地区(疫区、牧区)定居或旅游史;
4其他病史:如手术史、用药史和冶游史等。
2. 认真、详细、彻底的体格检查
体检时需注意:①易被忽视的部位,如口腔、咽喉、牙龈、甲状腺和指(趾)端、脊柱、妇科等;
②不能放过任何可疑体征;③特殊体征如皮疹、出血点,淋巴结、
肝、脾肿大,关节肿大、畸形、功能障碍,局部隆起、肿块,新出现的心脏杂音,肺部罗音,局部叩痛等
3. 全面的辅助检查
如有下列情况则需行全面辅助检查:①病史和体征不能提供任何与病因相关的线索;②凭经验得不出任何推测结果;③已作过的检查无疑点可寻。在这种情况下,进行撒网式的全面检查是很有价值的,但也需有一定针对性,比如检测血沉、C反应蛋白(CRP),多部位影像学检查,反复多次行血培养,检测各种自身免疫性疾病指标及肿瘤标志物等。在行骨髓穿刺时,提倡多部位、多次进行,胸骨穿刺对发现血液系统异常比其他部位穿刺更有价值。三大常规是诊断FUO时最基本、实用、简单易行的检查，而有时却又被忽略。特别是血常规经常可对FUO定性，以及对血液系统肿瘤诊断具有重要价值。抗原、抗体检测是我们诊断FUO的重要手段，
4. 有的放矢的针对性检查
在已掌握一些线索但仍不能确诊时,需有针对性地进行深入检查,如对肿大淋巴结、皮肤及浅表部位包块、液性包块进行穿刺活检,对心包、胸腔、腹腔、关节腔积液及脑脊液进行穿刺化验,并行针对性的影像学检查。应注意,有些检查需多次重复,某些以发热为表现的疾病表现出可供明确病因的症状是需要一定时间的。
FUO病因诊断的特殊处理方法
所谓“特殊”方法是指看似违背常规做法的诊断方式,:①停药观察。一是确曾有过感染表现,但长期使用抗生素治疗无效时,可视患者情况停药观察,以排除或确定患者的发热症状是否为抗生素引起的“药物热”;二是要敢于否定其他医院或医师的可疑诊断。②试用抗菌药物。在试验性治疗的同时,必须不断进行体液培养、查找感染部位、观察治疗效果。③试用抗结核药物。结核病,尤其是肺外结核往往很难捕捉到证据,一般来说,如确为结核患者,用药2~3周后体温会显著降低,否则要怀疑结核病的诊断。另外,试验性治疗的用药方法要正规,所用药物的种类、组合和剂量都要与正规抗结核治疗相同。④免疫抑制剂。对高度怀疑患自身免疫性疾病及恶性淋巴瘤的患者可使用糖皮质激素,⑤营养支持治疗。许多临床医师在收治FUO患者时一味把精力放在寻找发热的病因上,而忽略了对长期发热,尤其是高热患者的营养支持治疗。
FUO病因诊断的特定规律
导致FUO的疾病很多,但通常以下列3类疾病为主:一是感染性疾病,其约占所有FUO病例的50%二是自身免疫性疾病,约占FUO患病人数的20%~30%,三是恶
性肿瘤,约占FUO患病人数的10%~20%。另有约5%~10%的FUO病例始终不能明确诊断。在考虑病因时要从表现不典型的常见、多发病着手,作出罕见疾病诊断时要慎重。再次,体温很高、发热时间较长的FUO患者多有重症疾病,其中有不少为恶性肿瘤,尤其恶性淋巴瘤或恶性组织细胞病。
错误的诊疗方法:①滥用抗菌药物。②滥用糖皮质激素。③滥用非类固醇类解热镇痛药。
。 “药物热”通常在服药6～10天后发生，最短者为1小时，最长为25天。能引起“药物热”的药物有多种，近年来，尤其是使用抗生素引起的“药物热”时有发生。有人统计，其中常见的有鲁米那、解热镇痛药、磺胺类、奎宁，抗生素有青霉素、氨苄青霉素、链霉素、氯霉素、先锋霉素、万古霉素等。 “药物热”常伴药疹，也有不伴药疹的单纯性药热。“药物热”表现有恶寒(或寒战)发热，热型有弛张热、稽留热或微热。还可伴有周身不适、头痛、肌肉疼痛、关节痛、淋巴结肿痛和消化系症状等，继而出现皮疹、血管神经性水肿等。皮疹呈多形性对称性分布，并往往伴有瘙痒或烧灼感。皮疹类型有猩红热样红斑、荨麻疹及麻疹样红斑、固定性红斑等。严重的药疹可表现为剥脱性皮炎。皮疹严重者，停药后热度可持续较长时间。 1 “药物热”，则缺乏明显的感染病灶。
2虽然体温超出正常(多表现为持续高热)，但中毒现象并不显著，精神状态一般良好，也无慢性病容。
3除发热以外，常同时伴有皮疹，这更有助于药物过敏反应的判断。抗生素引起的药物热往往不伴皮疹或仅有轻度的皮疹。体温多于停药后两天内恢复正常。
4平时若有对食物或药物过敏的现象，尤应警惕药物热的可能。
5一般而言，在应用抗生素的疗程中，如病情已改善，体温下降或已趋正常之后再度上升或热度重现者，应考虑药物热的可能。如果发热出现在使用抗生素之后，由于输液大多在白天，所以到了夜间患者体温会有下降趋势，这是药物热的一个特点。这与感染性疾病所致的发热正好相反。此时如患者原有感染已获控制，且无新感染或二重感染的证据，而白细胞总数不高，无明显的左移与中毒性颗粒，或有嗜酸粒细胞增多，停药而热度下降、皮疹消退者，则“药物热”的诊断即可肯定。
伤寒诊断依靠流行病学资料、临床表现(发热1周以上、表情淡漠、腹胀、便秘或腹泻、相对缓脉、玫瑰疹、肝脾大等)及实验室检查可确诊。但近年来，由于抗生素的大量应用，致伤寒症状不典型。有报道［4］突发高热占74.1%，相对
缓脉仅13.2%，玫瑰疹少于20%，肝肿大多于脾肿大，特别是早期仅表现为某系统疾病或并发症为突出表现，造成诊断困难。同时并发症复杂，文献报道［5］肠出血发生率在12%～21%，肠穿孔达25.5%，肝损害达40.3%～71.2%。伤寒杆菌的聚合酶链反应(PCR)应用
感染性疾病是FUO 最常见、最重要的原因,
⒈结核病仍是感染性FUO 的主要原因, 其中肺外结核居多。
诊断困难的原因: (1)临床表现多样化、不典型, 发病部位隐蔽; (2)当深部淋巴结核有大量干酪样物质形成或结核菌已有耐药性产生时, 1～3 个月的试验性抗结核治疗, 病情可无改善, 容易据此否定结核病的诊断; (3) 在免疫缺陷患者和使用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的患者, 结核病的发生率和复发率都很高,极易造成全身性播散, 而此时又易与原有疾病发展或复发相混淆。
⒉感染性心内膜炎
造成诊断困难的原因有: (1)缺乏心脏杂音或新出现的杂音; (2) 除发热外其他临床表现很少; (3) 血培养阴性( 常因已用抗生素治疗或培养基选择错误或培养时间不够) 。
⒊真菌感染 随着免疫抑制剂、化疗药物、激素的应用,真菌感染仍应警惕, 尤其是深部真菌感染, 早期表现不典型, 但病情进展快, 病死率高, 更应引起重视。 ⒋引起FUO 最常见的病毒是巨细胞病毒, 25%患者发热超过3 周。其次是EB 病毒。近几年来HIV 感染发病率明显升高。
⒌其他：寄生虫感染,沙门菌病等
二、可致发热的血液病
1 溶血性贫血
2 恶性组织细胞增生症(恶组)
3 反应性噬血细胞综合征
4 淋巴瘤
5 急性非淋巴细胞白血病M7 型
三、恶性肿瘤
肿瘤性疾病占FUO 的15%～20%,但最常见的是淋巴瘤和血液系统恶性肿瘤, 实体瘤中以肾细胞癌最多见。
恶性肿瘤本身引起的发热和恶性肿瘤伴发感染所引起的发热。后者是指恶性肿瘤本身和治疗所致的机体免疫功能损伤，或免疫抑制所引发的机会感染所引起的FUO。
恶性肿瘤本身引起的FUO
引起FUO 常见恶性肿瘤有: 淋巴瘤、Hodgkin病、非Hodgkin 病、急性和慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、原发性或继发性肝癌、肺癌、肾细胞癌、甲状腺转移癌。
罕见引起FUO的恶性肿瘤为嗜铬细胞瘤。此外,心房粘液瘤和胃、小肠平滑肌瘤等是引起FUO 的良性肿瘤。
通常不引起FUO 的疾病:慢性淋巴细胞白血病,结肠、卵巢、前列腺、乳腺、
直肠、胰腺(无转移) 和大脑恶性肿瘤等。
临床上,大多数恶性肿瘤引起的FUO 不超过38-9 ℃, 通常恶性肿瘤FUO 无论是发热的幅度、热型,还是持续时限,均无鲜明的临床特征。
四、结缔组织病长期发热的诊断
容易出现发热的结缔组织病有系统性红斑狼疮( SL E) 、类风湿关节炎、成人型Still 病、多发性肌炎、皮肌炎、系统性血炎干燥综合征, 以及以痛风为代表的结晶性关节炎等。
当结缔组织病患者出现发热时, 必须加以分析, 从总体上说, 有以下三种可能性:
第一, 发热是结缔组织病本身的一种临床表现,第二, 结缔组织病并发微生物感染, 第三,合并其它疾病而引起的发热。多数弥漫性结缔组织病属于自身免疫病,这类患者由于一系列免疫异常反应而产生ＩＬ-1、ＩＬ-6、ＴＮＦ-α等炎症介质。这些炎症介质具有致热原性,可以引起发热。除发热外,还出现乏力、体重减轻、食欲下降等多种周身症状,以及周围血细胞减少。,如有无关节痛、肌肉疼痛、口腔溃疡、脱发、皮疹等结缔组织病比较常见的临床表现。在体格检查时,要观察有无皮疹、皮肤红斑、皮下结节、淋巴结肿大、关节红肿、肝脾增大、胸腔或腹腔积液等体征。实验室检查时须注意有无贫血、白细胞和血小板减少、尿蛋白或显微镜血尿、血浆免疫球蛋白含量、蛋白电泳、血沉等。更需进行一些免疫学指标的测定,如抗核抗体及可提取性核抗原抗体、补体含量等。
五、内分泌疾病伴有发热的病因诊断方法
1 下丘脑综合征
下丘脑综合征发热一般为低热,一天之中体温多变, 高热时肢体冰冷,而且对一般退热药无效。必联系下丘脑的生理功能, 结合有关下丘脑靶腺反馈机制, 头颅CT 和磁共振等影像学特征作出诊断
2 甲状腺疾病
3 肾上腺疾病：常有发热症状者为嗜铬细胞瘤
4 痛风性关节炎
5 更年期症侯群
6 妇女于妊娠前3 个月基础体温可升高, 可持续出现低热
7 糖尿病伴感染
六、中枢性发热
1 体温调节中枢及其功能障碍
一般认为体温调节中枢主要位于下丘脑的前部和视前区(preoptic and anterior hypothalamic areas ,POAH)。。POAH 有两种温度敏感神经元, 即热敏神经元和冷敏神经元, 并以热敏神经元为主。这些神经元能感受其周围血液温度的变化和接受来自皮肤及内脏感受器的信息。其它部位如下丘脑后部、延髓和中脑网状结构及脊髓也有少量温度敏感神经元, 并向POAH 传递信息。POAH 也具有体温信息整合的作用, 建立调定点, 并通过产热和散热机制实现体温调节。产热由寒战和非寒战(主要在新生儿) 机制而实现,散热则由皮肤血管扩张和出汗而完成。 2 中枢性发热的临床特点
①突然高热, 体温可直线上升, 达40～41 ℃,持续高热数小时至数天直至死亡;或体温突下降至正常。
②躯干温度高, 肢体温度次之, 双侧温度可不对称,
③虽然高热, 但中毒症状不明显, 不伴发抖。
④无颜面及躯体皮肤潮红等反应, 相反可表现为全身皮肤干燥、发汗减少、四肢发凉。
⑤一般不伴有随体温升高而出现的脉搏和呼吸增快。
⑥无感染证据, 一般不伴有白细胞增高, 或总数虽高, 分类无变化。
⑦因体温整合功能障碍, 故体温易随外界温度变化而波动。
⑧高热时用抗生素及解热剂(如乙酰水杨酸等)一般无效,但用氯丙嗪及冷敷可有效。
3 引起中枢性发热的主要疾病及病变脑血管病、脑外伤和癫痫急性脑积水酒精戒断，颈段或上胸段病变周期性高热综合征恶性高热神经安定剂恶性综合征
七、功能性低热
⑴功能性低热中,首先是感染后低热,在其前往往有细菌,病毒,衣原体,支原体,原虫等感染,特别多见于病毒感染后。为持续性低热,常伴有疲乏无力,食欲减退,而体征和辅助检查未见异常,。
⑵手术后低热:手术后可以有术后吸收热,一般在术后6～8h 开始发热,持续3～5d 可自行缓解,
⑶在功能性低热中神经功能性低热占有重要位置,多见于青年女性,为一种原发性低热,其临床特点一般不超过38 ℃。
⑷其他，习惯性低热等 诊断性治疗 如发热患者以各项检查仍未确诊，必要性可按照临床高度怀疑的疾病进行相应的诊断性治疗，但是只有符合下列2种情况之一才采用诊断性治疗：
（1）首先应用于可能有高度危险而必须紧急治疗的疾病，例如败血症、感染性心内膜炎、恶性疟疾等；
（2）高度怀疑为某种疾病但暂又无明确依据，可使用对该病原体有特效而对其他病原体无效，且短期使用即可见效的药物，如结核病、疟疾、阿米巴痢疾、血吸虫病、肺吸虫等寄生虫感染
低热和中度发热一般不作特殊对症处理，即使高热患者亦不要轻易应用退热剂，以免改变其热型或掩盖其临床表现对诊治造成困难。退热方式首选物理降温，包括降低室温、醇浴、冰敷或冰盐水灌肠，可单独采用也可联合应用。下列情况应作紧急降温，可选用退热剂甚至亚冬眠疗法：
（1）体温＞40℃；（2）高热伴昏迷、抽搐、谵妄以及呼吸困难；（3）高热伴休克或心功能不全；（4）高热中暑；（5）物理降温无效的高热；（6）婴幼儿退热指征宜放宽。
不明原因发热(FUO)的病因诊断
不明原因发热(FUO)的病因诊断是一个世界性难题,有近10%的FUO病例始终不能明确病因。
FUO的定义
; 发热待查（fever of unknown origin,FUO）大多沿用1961年Petersderf和Beeson提出的定义，即发热3周以上，体温（肛温）＞38.3℃，入院后1周仍无法明确诊断者。定义3周以上是为了排除自限性病毒感染引起的发热；规定1周以上住院时间是为了保证能完成相应的各项检查。1999年全国发热性疾病研讨会将FUO定义为：发热持续3周以上，体温＞38.5℃，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者
发热的病理生理
(一)体温的调节： 机体具有两种控制体温的系统，一是所谓行为调节，一是自身调节(即反馈调节系统)。前者是有意识的活动；后者是通过神经体液的作用而实现，其调节机构包括温度感受器和体温调节中枢。温度感受器分为温觉感受器（兴奋时散热增艰?和冷觉感受器（兴奋时产热增艰?；体温调节中枢在下丘脑，目前生理学上多采用调定点的学说来解释体温调节中枢对体温调节的功能活动。
(二)致热原与发热的机制 据现有的资料表明，除由甲状腺功能亢进(包括甲状腺危象)、剧烈酝动、惊厥或癫痫持续状态等情况导致的产热过多，或因广泛皮肤病变、充血性心力衰竭等所致的散热障碍造成的发热以及功能性低热外，其余原因所致的发热皆可能与致热原作用于体温调节中枢有关。
致热原(pyrogens)是一类能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称，微量物质即可引起发热。目前已知的致热原可概括为两类：
1、外源性致热原如病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、细菌及其毒素、真菌、原虫、抗原抗体复合物、致热类固醇(如原胆脘醇酮，又名尿睾酮)，炎症的某些内源性因子、尿酸结晶、博来霉素等，这一类致热原，不能透过血脑脊液屏障，故不能直接进入下丘脑作用于体温中枢，而是通过宿主的细胞产生所谓内源性致热原再作用于体温调节中枢，引起发热。
2、内源性致热原(endogenous pyrogensEP)是从宿主细胞内衍生的致热物质，体外细胞培养显示其主要来自大单核细胞和巨噬细胞。常见的内源性致热原有白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素(interferonsIFN)等。
FUO病因诊断的一般方法
1.病史采集 包括起病缓急、症状的演变发展、发病季节、地区、特殊传染病的流行病学资料、用药情况、职业、旅行、家族性疾病和既往病史等。在FUO未明确诊断之前，我们必须定期（1-2周）进行系统、详细的病史询问。如
①发热史:包括发热起始时间、热程、热型和热度，发热规律: 能否自行退热、退热方式，对治疗的反应（特别包括对抗菌药物的治疗反应），发热在一天或一段时间内是否有规律性，是否伴有畏寒或寒战（非感染性发热一般不伴畏寒和寒战）是否伴有寒战,是否有节律性,是否总与其他特定症状(如皮疹、关节痛)相伴
随,是否有季节性;
②疾病史:如结核病和与免疫功能低下相关疾病的病史
3特殊地区(疫区、牧区)定居或旅游史;
4其他病史:如手术史、用药史和冶游史等。
2. 认真、详细、彻底的体格检查
体检时需注意:①易被忽视的部位,如口腔、咽喉、牙龈、甲状腺和指(趾)端、脊柱、妇科等;
②不能放过任何可疑体征;③特殊体征如皮疹、出血点,淋巴结、
肝、脾肿大,关节肿大、畸形、功能障碍,局部隆起、肿块,新出现的心脏杂音,肺部罗音,局部叩痛等
3. 全面的辅助检查
如有下列情况则需行全面辅助检查:①病史和体征不能提供任何与病因相关的线索;②凭经验得不出任何推测结果;③已作过的检查无疑点可寻。在这种情况下,进行撒网式的全面检查是很有价值的,但也需有一定针对性,比如检测血沉、C反应蛋白(CRP),多部位影像学检查,反复多次行血培养,检测各种自身免疫性疾病指标及肿瘤标志物等。在行骨髓穿刺时,提倡多部位、多次进行,胸骨穿刺对发现血液系统异常比其他部位穿刺更有价值。三大常规是诊断FUO时最基本、实用、简单易行的检查，而有时却又被忽略。特别是血常规经常可对FUO定性，以及对血液系统肿瘤诊断具有重要价值。抗原、抗体检测是我们诊断FUO的重要手段，
4. 有的放矢的针对性检查
在已掌握一些线索但仍不能确诊时,需有针对性地进行深入检查,如对肿大淋巴结、皮肤及浅表部位包块、液性包块进行穿刺活检,对心包、胸腔、腹腔、关节腔积液及脑脊液进行穿刺化验,并行针对性的影像学检查。应注意,有些检查需多次重复,某些以发热为表现的疾病表现出可供明确病因的症状是需要一定时间的。
FUO病因诊断的特殊处理方法
所谓“特殊”方法是指看似违背常规做法的诊断方式,:①停药观察。一是确曾有过感染表现,但长期使用抗生素治疗无效时,可视患者情况停药观察,以排除或确定患者的发热症状是否为抗生素引起的“药物热”;二是要敢于否定其他医院或医师的可疑诊断。②试用抗菌药物。在试验性治疗的同时,必须不断进行体液培养、查找感染部位、观察治疗效果。③试用抗结核药物。结核病,尤其是肺外结核往往很难捕捉到证据,一般来说,如确为结核患者,用药2~3周后体温会显著降低,否则要怀疑结核病的诊断。另外,试验性治疗的用药方法要正规,所用药物的种类、组合和剂量都要与正规抗结核治疗相同。④免疫抑制剂。对高度怀疑患自身免疫性疾病及恶性淋巴瘤的患者可使用糖皮质激素,⑤营养支持治疗。许多临床医师在收治FUO患者时一味把精力放在寻找发热的病因上,而忽略了对长期发热,尤其是高热患者的营养支持治疗。
FUO病因诊断的特定规律
导致FUO的疾病很多,但通常以下列3类疾病为主:一是感染性疾病,其约占所有FUO病例的50%二是自身免疫性疾病,约占FUO患病人数的20%~30%,三是恶
性肿瘤,约占FUO患病人数的10%~20%。另有约5%~10%的FUO病例始终不能明确诊断。在考虑病因时要从表现不典型的常见、多发病着手,作出罕见疾病诊断时要慎重。再次,体温很高、发热时间较长的FUO患者多有重症疾病,其中有不少为恶性肿瘤,尤其恶性淋巴瘤或恶性组织细胞病。
错误的诊疗方法:①滥用抗菌药物。②滥用糖皮质激素。③滥用非类固醇类解热镇痛药。
。 “药物热”通常在服药6～10天后发生，最短者为1小时，最长为25天。能引起“药物热”的药物有多种，近年来，尤其是使用抗生素引起的“药物热”时有发生。有人统计，其中常见的有鲁米那、解热镇痛药、磺胺类、奎宁，抗生素有青霉素、氨苄青霉素、链霉素、氯霉素、先锋霉素、万古霉素等。 “药物热”常伴药疹，也有不伴药疹的单纯性药热。“药物热”表现有恶寒(或寒战)发热，热型有弛张热、稽留热或微热。还可伴有周身不适、头痛、肌肉疼痛、关节痛、淋巴结肿痛和消化系症状等，继而出现皮疹、血管神经性水肿等。皮疹呈多形性对称性分布，并往往伴有瘙痒或烧灼感。皮疹类型有猩红热样红斑、荨麻疹及麻疹样红斑、固定性红斑等。严重的药疹可表现为剥脱性皮炎。皮疹严重者，停药后热度可持续较长时间。 1 “药物热”，则缺乏明显的感染病灶。
2虽然体温超出正常(多表现为持续高热)，但中毒现象并不显著，精神状态一般良好，也无慢性病容。
3除发热以外，常同时伴有皮疹，这更有助于药物过敏反应的判断。抗生素引起的药物热往往不伴皮疹或仅有轻度的皮疹。体温多于停药后两天内恢复正常。
4平时若有对食物或药物过敏的现象，尤应警惕药物热的可能。
5一般而言，在应用抗生素的疗程中，如病情已改善，体温下降或已趋正常之后再度上升或热度重现者，应考虑药物热的可能。如果发热出现在使用抗生素之后，由于输液大多在白天，所以到了夜间患者体温会有下降趋势，这是药物热的一个特点。这与感染性疾病所致的发热正好相反。此时如患者原有感染已获控制，且无新感染或二重感染的证据，而白细胞总数不高，无明显的左移与中毒性颗粒，或有嗜酸粒细胞增多，停药而热度下降、皮疹消退者，则“药物热”的诊断即可肯定。
伤寒诊断依靠流行病学资料、临床表现(发热1周以上、表情淡漠、腹胀、便秘或腹泻、相对缓脉、玫瑰疹、肝脾大等)及实验室检查可确诊。但近年来，由于抗生素的大量应用，致伤寒症状不典型。有报道［4］突发高热占74.1%，相对
缓脉仅13.2%，玫瑰疹少于20%，肝肿大多于脾肿大，特别是早期仅表现为某系统疾病或并发症为突出表现，造成诊断困难。同时并发症复杂，文献报道［5］肠出血发生率在12%～21%，肠穿孔达25.5%，肝损害达40.3%～71.2%。伤寒杆菌的聚合酶链反应(PCR)应用
感染性疾病是FUO 最常见、最重要的原因,
⒈结核病仍是感染性FUO 的主要原因, 其中肺外结核居多。
诊断困难的原因: (1)临床表现多样化、不典型, 发病部位隐蔽; (2)当深部淋巴结核有大量干酪样物质形成或结核菌已有耐药性产生时, 1～3 个月的试验性抗结核治疗, 病情可无改善, 容易据此否定结核病的诊断; (3) 在免疫缺陷患者和使用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的患者, 结核病的发生率和复发率都很高,极易造成全身性播散, 而此时又易与原有疾病发展或复发相混淆。
⒉感染性心内膜炎
造成诊断困难的原因有: (1)缺乏心脏杂音或新出现的杂音; (2) 除发热外其他临床表现很少; (3) 血培养阴性( 常因已用抗生素治疗或培养基选择错误或培养时间不够) 。
⒊真菌感染 随着免疫抑制剂、化疗药物、激素的应用,真菌感染仍应警惕, 尤其是深部真菌感染, 早期表现不典型, 但病情进展快, 病死率高, 更应引起重视。 ⒋引起FUO 最常见的病毒是巨细胞病毒, 25%患者发热超过3 周。其次是EB 病毒。近几年来HIV 感染发病率明显升高。
⒌其他：寄生虫感染,沙门菌病等
二、可致发热的血液病
1 溶血性贫血
2 恶性组织细胞增生症(恶组)
3 反应性噬血细胞综合征
4 淋巴瘤
5 急性非淋巴细胞白血病M7 型
三、恶性肿瘤
肿瘤性疾病占FUO 的15%～20%,但最常见的是淋巴瘤和血液系统恶性肿瘤, 实体瘤中以肾细胞癌最多见。
恶性肿瘤本身引起的发热和恶性肿瘤伴发感染所引起的发热。后者是指恶性肿瘤本身和治疗所致的机体免疫功能损伤，或免疫抑制所引发的机会感染所引起的FUO。
恶性肿瘤本身引起的FUO
引起FUO 常见恶性肿瘤有: 淋巴瘤、Hodgkin病、非Hodgkin 病、急性和慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、原发性或继发性肝癌、肺癌、肾细胞癌、甲状腺转移癌。
罕见引起FUO的恶性肿瘤为嗜铬细胞瘤。此外,心房粘液瘤和胃、小肠平滑肌瘤等是引起FUO 的良性肿瘤。
通常不引起FUO 的疾病:慢性淋巴细胞白血病,结肠、卵巢、前列腺、乳腺、
直肠、胰腺(无转移) 和大脑恶性肿瘤等。
临床上,大多数恶性肿瘤引起的FUO 不超过38-9 ℃, 通常恶性肿瘤FUO 无论是发热的幅度、热型,还是持续时限,均无鲜明的临床特征。
四、结缔组织病长期发热的诊断
容易出现发热的结缔组织病有系统性红斑狼疮( SL E) 、类风湿关节炎、成人型Still 病、多发性肌炎、皮肌炎、系统性血炎干燥综合征, 以及以痛风为代表的结晶性关节炎等。
当结缔组织病患者出现发热时, 必须加以分析, 从总体上说, 有以下三种可能性:
第一, 发热是结缔组织病本身的一种临床表现,第二, 结缔组织病并发微生物感染, 第三,合并其它疾病而引起的发热。多数弥漫性结缔组织病属于自身免疫病,这类患者由于一系列免疫异常反应而产生ＩＬ-1、ＩＬ-6、ＴＮＦ-α等炎症介质。这些炎症介质具有致热原性,可以引起发热。除发热外,还出现乏力、体重减轻、食欲下降等多种周身症状,以及周围血细胞减少。,如有无关节痛、肌肉疼痛、口腔溃疡、脱发、皮疹等结缔组织病比较常见的临床表现。在体格检查时,要观察有无皮疹、皮肤红斑、皮下结节、淋巴结肿大、关节红肿、肝脾增大、胸腔或腹腔积液等体征。实验室检查时须注意有无贫血、白细胞和血小板减少、尿蛋白或显微镜血尿、血浆免疫球蛋白含量、蛋白电泳、血沉等。更需进行一些免疫学指标的测定,如抗核抗体及可提取性核抗原抗体、补体含量等。
五、内分泌疾病伴有发热的病因诊断方法
1 下丘脑综合征
下丘脑综合征发热一般为低热,一天之中体温多变, 高热时肢体冰冷,而且对一般退热药无效。必联系下丘脑的生理功能, 结合有关下丘脑靶腺反馈机制, 头颅CT 和磁共振等影像学特征作出诊断
2 甲状腺疾病
3 肾上腺疾病：常有发热症状者为嗜铬细胞瘤
4 痛风性关节炎
5 更年期症侯群
6 妇女于妊娠前3 个月基础体温可升高, 可持续出现低热
7 糖尿病伴感染
六、中枢性发热
1 体温调节中枢及其功能障碍
一般认为体温调节中枢主要位于下丘脑的前部和视前区(preoptic and anterior hypothalamic areas ,POAH)。。POAH 有两种温度敏感神经元, 即热敏神经元和冷敏神经元, 并以热敏神经元为主。这些神经元能感受其周围血液温度的变化和接受来自皮肤及内脏感受器的信息。其它部位如下丘脑后部、延髓和中脑网状结构及脊髓也有少量温度敏感神经元, 并向POAH 传递信息。POAH 也具有体温信息整合的作用, 建立调定点, 并通过产热和散热机制实现体温调节。产热由寒战和非寒战(主要在新生儿) 机制而实现,散热则由皮肤血管扩张和出汗而完成。 2 中枢性发热的临床特点
①突然高热, 体温可直线上升, 达40～41 ℃,持续高热数小时至数天直至死亡;或体温突下降至正常。
②躯干温度高, 肢体温度次之, 双侧温度可不对称,
③虽然高热, 但中毒症状不明显, 不伴发抖。
④无颜面及躯体皮肤潮红等反应, 相反可表现为全身皮肤干燥、发汗减少、四肢发凉。
⑤一般不伴有随体温升高而出现的脉搏和呼吸增快。
⑥无感染证据, 一般不伴有白细胞增高, 或总数虽高, 分类无变化。
⑦因体温整合功能障碍, 故体温易随外界温度变化而波动。
⑧高热时用抗生素及解热剂(如乙酰水杨酸等)一般无效,但用氯丙嗪及冷敷可有效。
3 引起中枢性发热的主要疾病及病变脑血管病、脑外伤和癫痫急性脑积水酒精戒断，颈段或上胸段病变周期性高热综合征恶性高热神经安定剂恶性综合征
七、功能性低热
⑴功能性低热中,首先是感染后低热,在其前往往有细菌,病毒,衣原体,支原体,原虫等感染,特别多见于病毒感染后。为持续性低热,常伴有疲乏无力,食欲减退,而体征和辅助检查未见异常,。
⑵手术后低热:手术后可以有术后吸收热,一般在术后6～8h 开始发热,持续3～5d 可自行缓解,
⑶在功能性低热中神经功能性低热占有重要位置,多见于青年女性,为一种原发性低热,其临床特点一般不超过38 ℃。
⑷其他，习惯性低热等 诊断性治疗 如发热患者以各项检查仍未确诊，必要性可按照临床高度怀疑的疾病进行相应的诊断性治疗，但是只有符合下列2种情况之一才采用诊断性治疗：
（1）首先应用于可能有高度危险而必须紧急治疗的疾病，例如败血症、感染性心内膜炎、恶性疟疾等；
（2）高度怀疑为某种疾病但暂又无明确依据，可使用对该病原体有特效而对其他病原体无效，且短期使用即可见效的药物，如结核病、疟疾、阿米巴痢疾、血吸虫病、肺吸虫等寄生虫感染
低热和中度发热一般不作特殊对症处理，即使高热患者亦不要轻易应用退热剂，以免改变其热型或掩盖其临床表现对诊治造成困难。退热方式首选物理降温，包括降低室温、醇浴、冰敷或冰盐水灌肠，可单独采用也可联合应用。下列情况应作紧急降温，可选用退热剂甚至亚冬眠疗法：
（1）体温＞40℃；（2）高热伴昏迷、抽搐、谵妄以及呼吸困难；（3）高热伴休克或心功能不全；（4）高热中暑；（5）物理降温无效的高热；（6）婴幼儿退热指征宜放宽。