药物化学
一、 名词解释
1、recepter （受体）：药物效应的产生，其共同特点是配体及其药物分子和其作用位点结合，药物相互作用的机体成分。被定义为受体。药物受体可以是机体任何功能性大分子，大多数药物的药理效应都是通过受体介导的，药物与受体的相互作用，可以改变机体相应成分的功能，从而诱发生物化学和生理学上的变化，产生药物效应。
2、软药（soft drug）：体内有一定生物活性，容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按照预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物称为“软药”。
3、Me-too 药：特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当，这种旨在避开专利药物的知识产权的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。
4、Analgesies(镇痛药):一类主要作用于神经系统的，通过作用于阿片受体，选择性地抑制痛觉，同时不影响其他感觉的药物。
5、结构特异性药物：药物小分子与受体生物大分子的有效结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，从而触发机体微环境与药效有关生物化学反应的药物
6、结构非特异性药物：药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性质影响的药物。
7、先导化合物：又称原型药，是指通过各种途径和方法得到的具有独特结构且具有一定生物活性的化合物。
8、孤儿受体：它是指编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。
9、合理药物设计：格局对病理生理的了解，基于疾病的发病机制，针对药物作用靶点结构设计出效果更显著，安全性更好的特异性药物。
10、 抗代谢学说：所谓代谢拮抗就是根据相关联物质可能具有相反作用的理论，设计与生物体内基本代谢物的结构，有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物发生竞争性拮抗作用，或干扰基本代谢物被利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子导致“致死合成”，抑制或杀死病原微生物或使肿瘤细胞死亡。
11、 生物烷化剂：是指在体内能形成缺电子活泼中间体或者其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA 分子发生断裂的一类药物。
二、 填空或其他
1. 药物的命名按照中国新药审批办法的规定包括（化学名称）、（通用名 ）、（商品名）
2. 巴比妥类药物具有（5,5-二取代基环酰脲 ）结构，因而具有水解性。
3、盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起变质，其pH 往往（ 降低 ）。
4、奥美拉哇是第一个上市的（ 质子泵 ）抑制剂。
5、PG 的中文含义是( 前列腺素) ，是英文( Prostaglandine )的缩写。 巯（ 嘌呤 ）为嘌呤拮抗剂，用于各种急性白血病。
6、 氟尿嘧啶属于（嘧啶）拮抗剂，是治疗实体瘤的首选药。
7、在pH2-6条件下，四环素易发生（ C4-差向异构化 ）。
8、（ 己烯雌酚 ）是人工合成的非甾类雌激素。
9、睾酮的17位引入乙炔基，得到可口服的具孕激素活性的（ 炔孕酮 ）。
10、睾酮引入（17-甲基 ）得到的甲睾酮，是常用的口服雄激素。
11、维生素D3在肾脏内被代谢激活生成( 1，25-二羟基维生素D3 )
12、维生素C 分子中含( 2 )个手性碳原子 W
13、活性最强的维生素C 的构型为( L-(+)抗坏血酸 )
14、在喹诺酮类药物分子结构中的( 7 )位引入哌嗪可增加抗菌活性
15在喹诺酮类药物分子结构中的2位引入烃基可使抗菌活性(减弱) ， ( 6 )位引入氟原子可增加抗菌活性
16、结构为
的药物是(氢化可的松) 。
17、前药不能提高药物活性。
18、马来酸氯苯那敏是组胺H1受体拮抗剂。
19、消化系统药：胃泌素受体抑制剂：丙谷胺 选择性M1受体拮抗剂：哌仑西平. H2受体拮抗剂：雷尼替丁. 质子泵抑制剂：奥美拉唑。
20、四环素的变质反应：
酸性：C-6的羟基和C-5a 上氢的消除，生成无活性的橙黄色脱水物。 碱性：C 环破裂，生成内酯结构的异构体
弱酸性：发生可逆的差向异构化pH4-6
与金属离子反应：形成不溶螯合物。
21、麻黄碱有两个手性碳，维生素C 有两个手性碳，四体光学异构体以L （+）抗坏血酸活性高。
22、睾酮17位引入a-甲基增大空间位阻，得到口服药。17位引入乙炔基得到第一个口服孕激素：炔孕酮。
23、吩噻嗪类最容易发生的副反应：氧化反应。氯丙嗪光敏毒性是因此类药物易被氧化。
24、抗高血压药： 利血平（肾上腺素能神经末梢抑制药） 吗多明（NO 供体药） 依那普利（ACEI ） 止吐药： 甲氧氯普胺 D2 地芬尼多 Ach 昂丹司醇 5-HT3 硫乙拉嗪 D2R
25、螺内酯有甾体结构。
26、芳环与碱性中心在同一平面。
例题： 下列与吗啡及合成镇痛药化学结构特点不符合的是(C )
A 、含有哌啶环或类似哌啶环的空间结构
B 、分子中具有一个平坦的芳环平面
C 、碱性中心在芳环平面的垂直方向
D 、烃基链部分（吗啡结构中）凸出于平面前方
E 、一个碱性中心，并在生理pH 条件下能电离为阳离子
26、阿司匹林 COX抑制剂
27、奎尼丁Na+通道阻滞剂
28、药物代谢阶段：药剂学、药动学、药效学三个阶段
29、杂志来源：制备时引入、贮存中产生。
30、药物通常以分子形式通过生物膜，以离子形式发挥作用。
31、巴比妥类具5,5-二取代的环状丙二酰脲结构，是GABAA 受体/Cl通道复合体。
32、苯二氮卓类：可发生水解开环： 1、2位开环
4、5位开环 可逆反应
33、肾上腺素儿茶酚胺苯胺基本结构： 邻苯二酚或儿茶酚胺氧化成肾上腺素红。
34、红霉素：四元环，9位羰基成腙或成肟（wo ）使稳定性上升。
35、维生素D3在肝代谢为25-羟维生素D3，在肾代谢为12，25-二维生素D3。
36、HMG-CoA 还原酶抑制剂：抑制胆固醇的生物合成，从而降血脂。
37、硝酸甘油：NO 供体药物。
38、Morphine 及合成镇痛药具有镇痛活性，这是因为（C ）
A 、具有相似的疏水性 B、具有完全相同的构型
C 、具有共同的药效构象 D、化学结构相似
39、与Morphine 及合成镇痛药共同结构特点不符的是 （B ）
A 、分子中具有一个平坦的芳环结构 B 、具有一个负离子中心
C 、具有一个碱性中心 D 、含有哌啶环或类似哌啶环的空间结构
40、在青霉素6位侧链的碳上引入吸电基可获得耐酸青霉素，在青霉素6位侧链中引入具较大空间位阻的基团可获得耐酶青霉素。
41、属于前药的是（A 、环磷酰胺）环磷酰胺（癌得星）作为烷化剂的结构特征是（ N,N-双（-氯乙基） ） ，环磷酰胺的毒性较小的原因是在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物。
三、问答题：
1、何谓前药原理？前药原理能改善药物的哪些性质？举例说明
答：前药 (pro drug) 原理系指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生物 ,在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而发挥疗效 。
改善药物吸收，增加稳定性，增加水脂溶性，提高药物的作用选择性，延长药物作用时间，清除不良味觉，配伍增效等。
普罗加比（Pargabide ）作为前药的意义。普罗加比在体内转化成
酰胺，成GABA （氨基丁氨基丁酸）受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有
氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能良好的治疗效果。由于
透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障。
2、吩噻嗪类药物的构象关系。
（1）吩噻嗪环2位引入吸电子基团，使作用增强。
（2）2位引入吸电子基团，例如氯丙嗪2位有氯原子取代，使分子有不对称性，10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神
药的重要结构特征。
（3）吩酚噻嗪母核上10位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子时，抗精神病作用强，间隔2个碳原子，例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。
（4）侧链末端的碱性基团，可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基。以哌嗪侧链作用最强。
3、举例说明如何对青霉素的结构进行改造，得到耐酸．耐酶和抗菌谱广的半合成抗生素，并说明设计思路。
第一类是耐酸青霉素，研究中发现PenicillinV 的6位侧链的酰胺基上是苯氧甲基（C6H5OCH2-），苯氧甲基是吸电子基团，可降低羰基氧原子的电子云密度， 阻止了羰基电子向b-内酰胺环的转移，所以对酸稳定。根据此原理在6位侧链酰胺基α-位引入吸电子基团，设计合成了耐酸青霉素，如：非奈西林。（结构见下表）
第二类是耐酶青霉素。青霉素产生耐药性的原因之一是细菌（主要是革兰阳性菌）产生的b-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。发现三苯甲基青霉素具较大的空间位阻，可以阻止药物与酶的活性中心作用，从而保护了分子中的b -内酰胺环。根据这种空间位阻的设想，合成侧链上有较大的取代基的青霉素衍生物，如甲氧西林对青霉素酶稳定。另外在6a-位引入甲氧基或甲酰胺基，对b-内酰胺酶的进攻形成位阻可增加b-内酰胺环的稳定性而得到耐酶抗生素，如替莫西林。
-氨基的引入改变了分子的极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱，对革兰氏阳性、阴性菌都有强效。用羧基和磺酸基代替氨基，如羧苄西林，磺苄西林进一步扩大了抗菌谱。说明在酰基a －位上引入极性亲水性基团－NH2、－COOH 、－SO3H 等基团，能增强对青霉素结合蛋白的亲和力，所以可扩大抗菌谱。
4. 喹诺酮类药物的构效关系：
1、N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基
抗菌活性最好。N-1位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。
2、 8位上的取代基可以为H 、Cl 、NO2、NH2、F ，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为甲基>H>甲氧基>乙基>乙氧基。在1位和8位间成环状化合物时，产生光学异构体，以（S ）异构体作用最强。
3、2位上引入取代基后活性减弱或消失.
4、3位羧基和4位酮基为此类药物与DNA 回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分，将酮基被硫酮基或亚胺基取代及3位羧基被其它含有酸性基团替代时，活性均消失。
5、在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。
6、6位对活性的贡献顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H,6位氟的引入可使其与DAN 回旋酶的结合力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。
7、在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大，其次为二甲胺基、甲基及卤素。
5．试解释吩噻嗪环上取代基的位置和种类与它们的抗精神病活性及强度的关系。
答：2位取代能增强活性，1、3、4位取代则活性降低。2位取代基的抗精神
病活性的顺序是。吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔三个碳原子是基本结构特征，侧链末端的碱性基团常为叔胺，如二甲氨基，或环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。
6、磺胺类药物抗菌机制？为什么和TMP 配伍增效？与普鲁卡因合用为什么会产生减效？
答：磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基苯甲酸参与细菌的四氢叶酸的合成，磺胺类药物在结构和电性与针氮其苯甲酸相似如果改变其相似则抗菌活性降低，反之保持其相似性则保持抗菌活性。
磺胺作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA ）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA 利用，PABA 是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA 在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA 这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA 位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F 。辅酶F 为DNA 合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。甲氧苄啶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F 的形成，从而影响微生物DNA 、RNA 及蛋白质的
合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍。 普鲁卡因是局部麻醉药，临床上，常用于局部麻醉、封闭疗法和其他用途。但是普鲁卡因忌与磺胺类药物合用。因为普鲁卡因被吸收后，要经过肝脏内，被微粒体酶内假性胆碱酯酶催化水解生成对氨苯甲酸，对氨苯甲酸与磺胺起拮抗作用，使药效降低。
四、合成题
1、苯妥英钠的合成。
2、扑炎痛（贝诺脂）的合成
3、苯佐卡因的合成
3
+Na 2Cr 2O 7+H 2SO 42+C 2H 5OH 22H 5+Fe +H 2O 2COOH +Na 2SO 4+Cr 2(SO4) 3+H 2O 22H 5+H 2O 22H 5+Fe 3O 42
药物化学
一、 名词解释
1、recepter （受体）：药物效应的产生，其共同特点是配体及其药物分子和其作用位点结合，药物相互作用的机体成分。被定义为受体。药物受体可以是机体任何功能性大分子，大多数药物的药理效应都是通过受体介导的，药物与受体的相互作用，可以改变机体相应成分的功能，从而诱发生物化学和生理学上的变化，产生药物效应。
2、软药（soft drug）：体内有一定生物活性，容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按照预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物称为“软药”。
3、Me-too 药：特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当，这种旨在避开专利药物的知识产权的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。
4、Analgesies(镇痛药):一类主要作用于神经系统的，通过作用于阿片受体，选择性地抑制痛觉，同时不影响其他感觉的药物。
5、结构特异性药物：药物小分子与受体生物大分子的有效结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，从而触发机体微环境与药效有关生物化学反应的药物
6、结构非特异性药物：药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性质影响的药物。
7、先导化合物：又称原型药，是指通过各种途径和方法得到的具有独特结构且具有一定生物活性的化合物。
8、孤儿受体：它是指编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。
9、合理药物设计：格局对病理生理的了解，基于疾病的发病机制，针对药物作用靶点结构设计出效果更显著，安全性更好的特异性药物。
10、 抗代谢学说：所谓代谢拮抗就是根据相关联物质可能具有相反作用的理论，设计与生物体内基本代谢物的结构，有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物发生竞争性拮抗作用，或干扰基本代谢物被利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子导致“致死合成”，抑制或杀死病原微生物或使肿瘤细胞死亡。
11、 生物烷化剂：是指在体内能形成缺电子活泼中间体或者其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA 分子发生断裂的一类药物。
二、 填空或其他
1. 药物的命名按照中国新药审批办法的规定包括（化学名称）、（通用名 ）、（商品名）
2. 巴比妥类药物具有（5,5-二取代基环酰脲 ）结构，因而具有水解性。
3、盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起变质，其pH 往往（ 降低 ）。
4、奥美拉哇是第一个上市的（ 质子泵 ）抑制剂。
5、PG 的中文含义是( 前列腺素) ，是英文( Prostaglandine )的缩写。 巯（ 嘌呤 ）为嘌呤拮抗剂，用于各种急性白血病。
6、 氟尿嘧啶属于（嘧啶）拮抗剂，是治疗实体瘤的首选药。
7、在pH2-6条件下，四环素易发生（ C4-差向异构化 ）。
8、（ 己烯雌酚 ）是人工合成的非甾类雌激素。
9、睾酮的17位引入乙炔基，得到可口服的具孕激素活性的（ 炔孕酮 ）。
10、睾酮引入（17-甲基 ）得到的甲睾酮，是常用的口服雄激素。
11、维生素D3在肾脏内被代谢激活生成( 1，25-二羟基维生素D3 )
12、维生素C 分子中含( 2 )个手性碳原子 W
13、活性最强的维生素C 的构型为( L-(+)抗坏血酸 )
14、在喹诺酮类药物分子结构中的( 7 )位引入哌嗪可增加抗菌活性
15在喹诺酮类药物分子结构中的2位引入烃基可使抗菌活性(减弱) ， ( 6 )位引入氟原子可增加抗菌活性
16、结构为
的药物是(氢化可的松) 。
17、前药不能提高药物活性。
18、马来酸氯苯那敏是组胺H1受体拮抗剂。
19、消化系统药：胃泌素受体抑制剂：丙谷胺 选择性M1受体拮抗剂：哌仑西平. H2受体拮抗剂：雷尼替丁. 质子泵抑制剂：奥美拉唑。
20、四环素的变质反应：
酸性：C-6的羟基和C-5a 上氢的消除，生成无活性的橙黄色脱水物。 碱性：C 环破裂，生成内酯结构的异构体
弱酸性：发生可逆的差向异构化pH4-6
与金属离子反应：形成不溶螯合物。
21、麻黄碱有两个手性碳，维生素C 有两个手性碳，四体光学异构体以L （+）抗坏血酸活性高。
22、睾酮17位引入a-甲基增大空间位阻，得到口服药。17位引入乙炔基得到第一个口服孕激素：炔孕酮。
23、吩噻嗪类最容易发生的副反应：氧化反应。氯丙嗪光敏毒性是因此类药物易被氧化。
24、抗高血压药： 利血平（肾上腺素能神经末梢抑制药） 吗多明（NO 供体药） 依那普利（ACEI ） 止吐药： 甲氧氯普胺 D2 地芬尼多 Ach 昂丹司醇 5-HT3 硫乙拉嗪 D2R
25、螺内酯有甾体结构。
26、芳环与碱性中心在同一平面。
例题： 下列与吗啡及合成镇痛药化学结构特点不符合的是(C )
A 、含有哌啶环或类似哌啶环的空间结构
B 、分子中具有一个平坦的芳环平面
C 、碱性中心在芳环平面的垂直方向
D 、烃基链部分（吗啡结构中）凸出于平面前方
E 、一个碱性中心，并在生理pH 条件下能电离为阳离子
26、阿司匹林 COX抑制剂
27、奎尼丁Na+通道阻滞剂
28、药物代谢阶段：药剂学、药动学、药效学三个阶段
29、杂志来源：制备时引入、贮存中产生。
30、药物通常以分子形式通过生物膜，以离子形式发挥作用。
31、巴比妥类具5,5-二取代的环状丙二酰脲结构，是GABAA 受体/Cl通道复合体。
32、苯二氮卓类：可发生水解开环： 1、2位开环
4、5位开环 可逆反应
33、肾上腺素儿茶酚胺苯胺基本结构： 邻苯二酚或儿茶酚胺氧化成肾上腺素红。
34、红霉素：四元环，9位羰基成腙或成肟（wo ）使稳定性上升。
35、维生素D3在肝代谢为25-羟维生素D3，在肾代谢为12，25-二维生素D3。
36、HMG-CoA 还原酶抑制剂：抑制胆固醇的生物合成，从而降血脂。
37、硝酸甘油：NO 供体药物。
38、Morphine 及合成镇痛药具有镇痛活性，这是因为（C ）
A 、具有相似的疏水性 B、具有完全相同的构型
C 、具有共同的药效构象 D、化学结构相似
39、与Morphine 及合成镇痛药共同结构特点不符的是 （B ）
A 、分子中具有一个平坦的芳环结构 B 、具有一个负离子中心
C 、具有一个碱性中心 D 、含有哌啶环或类似哌啶环的空间结构
40、在青霉素6位侧链的碳上引入吸电基可获得耐酸青霉素，在青霉素6位侧链中引入具较大空间位阻的基团可获得耐酶青霉素。
41、属于前药的是（A 、环磷酰胺）环磷酰胺（癌得星）作为烷化剂的结构特征是（ N,N-双（-氯乙基） ） ，环磷酰胺的毒性较小的原因是在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物。
三、问答题：
1、何谓前药原理？前药原理能改善药物的哪些性质？举例说明
答：前药 (pro drug) 原理系指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生物 ,在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而发挥疗效 。
改善药物吸收，增加稳定性，增加水脂溶性，提高药物的作用选择性，延长药物作用时间，清除不良味觉，配伍增效等。
普罗加比（Pargabide ）作为前药的意义。普罗加比在体内转化成
酰胺，成GABA （氨基丁氨基丁酸）受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有
氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能良好的治疗效果。由于
透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障。
2、吩噻嗪类药物的构象关系。
（1）吩噻嗪环2位引入吸电子基团，使作用增强。
（2）2位引入吸电子基团，例如氯丙嗪2位有氯原子取代，使分子有不对称性，10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神
药的重要结构特征。
（3）吩酚噻嗪母核上10位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子时，抗精神病作用强，间隔2个碳原子，例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。
（4）侧链末端的碱性基团，可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基。以哌嗪侧链作用最强。
3、举例说明如何对青霉素的结构进行改造，得到耐酸．耐酶和抗菌谱广的半合成抗生素，并说明设计思路。
第一类是耐酸青霉素，研究中发现PenicillinV 的6位侧链的酰胺基上是苯氧甲基（C6H5OCH2-），苯氧甲基是吸电子基团，可降低羰基氧原子的电子云密度， 阻止了羰基电子向b-内酰胺环的转移，所以对酸稳定。根据此原理在6位侧链酰胺基α-位引入吸电子基团，设计合成了耐酸青霉素，如：非奈西林。（结构见下表）
第二类是耐酶青霉素。青霉素产生耐药性的原因之一是细菌（主要是革兰阳性菌）产生的b-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。发现三苯甲基青霉素具较大的空间位阻，可以阻止药物与酶的活性中心作用，从而保护了分子中的b -内酰胺环。根据这种空间位阻的设想，合成侧链上有较大的取代基的青霉素衍生物，如甲氧西林对青霉素酶稳定。另外在6a-位引入甲氧基或甲酰胺基，对b-内酰胺酶的进攻形成位阻可增加b-内酰胺环的稳定性而得到耐酶抗生素，如替莫西林。
-氨基的引入改变了分子的极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱，对革兰氏阳性、阴性菌都有强效。用羧基和磺酸基代替氨基，如羧苄西林，磺苄西林进一步扩大了抗菌谱。说明在酰基a －位上引入极性亲水性基团－NH2、－COOH 、－SO3H 等基团，能增强对青霉素结合蛋白的亲和力，所以可扩大抗菌谱。
4. 喹诺酮类药物的构效关系：
1、N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基
抗菌活性最好。N-1位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。
2、 8位上的取代基可以为H 、Cl 、NO2、NH2、F ，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为甲基>H>甲氧基>乙基>乙氧基。在1位和8位间成环状化合物时，产生光学异构体，以（S ）异构体作用最强。
3、2位上引入取代基后活性减弱或消失.
4、3位羧基和4位酮基为此类药物与DNA 回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分，将酮基被硫酮基或亚胺基取代及3位羧基被其它含有酸性基团替代时，活性均消失。
5、在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。
6、6位对活性的贡献顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H,6位氟的引入可使其与DAN 回旋酶的结合力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。
7、在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大，其次为二甲胺基、甲基及卤素。
5．试解释吩噻嗪环上取代基的位置和种类与它们的抗精神病活性及强度的关系。
答：2位取代能增强活性，1、3、4位取代则活性降低。2位取代基的抗精神
病活性的顺序是。吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔三个碳原子是基本结构特征，侧链末端的碱性基团常为叔胺，如二甲氨基，或环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。
6、磺胺类药物抗菌机制？为什么和TMP 配伍增效？与普鲁卡因合用为什么会产生减效？
答：磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基苯甲酸参与细菌的四氢叶酸的合成，磺胺类药物在结构和电性与针氮其苯甲酸相似如果改变其相似则抗菌活性降低，反之保持其相似性则保持抗菌活性。
磺胺作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA ）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA 利用，PABA 是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA 在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA 这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA 位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F 。辅酶F 为DNA 合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。甲氧苄啶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F 的形成，从而影响微生物DNA 、RNA 及蛋白质的
合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍。 普鲁卡因是局部麻醉药，临床上，常用于局部麻醉、封闭疗法和其他用途。但是普鲁卡因忌与磺胺类药物合用。因为普鲁卡因被吸收后，要经过肝脏内，被微粒体酶内假性胆碱酯酶催化水解生成对氨苯甲酸，对氨苯甲酸与磺胺起拮抗作用，使药效降低。
四、合成题
1、苯妥英钠的合成。
2、扑炎痛（贝诺脂）的合成
3、苯佐卡因的合成
3
+Na 2Cr 2O 7+H 2SO 42+C 2H 5OH 22H 5+Fe +H 2O 2COOH +Na 2SO 4+Cr 2(SO4) 3+H 2O 22H 5+H 2O 22H 5+Fe 3O 42