2006年6月 工业催化June 2006 第14卷第6期IN DU ST RIAL CAT A LY SI S Vol. 14 No. 6
综述与展望
手性CBS 催化剂的研究进展
赵 鑫, 尹 红, 袁慎峰
(浙江大学联合化学反应工程研究所, 浙江杭州310027)
摘 要:CBS 催化剂是不对称还原反应中重要的手性催化剂, 广泛应用于不对称合成领域中极重要的手性配体与手性中间体以及生物活性物质和天然物质的合成, 具有巨大的市场潜力。CBS 催化剂的制备通常是以(R/S) 脯氨酸为原料, 先经某些反应保护氨基与羧基后进行格氏反应, 之后脱去保护基团得前驱体(R/S) , 二苯基 2 吡咯烷甲醇, 再与硼烷或其衍生物进行反应而得到。对CBS 催化剂的制备方法、在有机合成中的应用、不对称催化反应的机理及其负载化进行了概述。关键词:CBS 催化剂; 制备方法; 反应的机理; 负载化
中图分类号:O643; T Q426. 94 文献标识码:A 文章编号:1008 1143(2006) 06 0006 05
Latest researches in chiral CBS catalyst
ZHA O X in, YIN Hong , YUAN Shen f eng
(Institute of United Chemical Reaction Engineering, Zhejiang University,
H ang zhou 310027, Zhejiang , China)
Abstract :CBS catalysts, as important chiral catalysts for asymmetric reduction, are w idely used in asymmetric synthesis such as synthesis of chiral ligands, chiral intermediates, biologically active materials and natural substance. CBS catalysts are usually prepared from (R/S) proline, undergo ing reactions for protection of the amino group and carboxyl group, Grignard reaction, removal of the protected groups to obtain (R/S) , diphenyl 2 pyrrolidinemethanol precursor, and reaction of the precursor w ith borane or its derivatives. The preparation, application, reaction mechanism and immobilization of CBS catalysts w ere review ed.
Key words :CBS catalyst; preparation; mechanism; immobilization
C LC number :O643; TQ426. 94 Document code :A Article ID :1008 1143(2006) 06 0006 05 手性有机催化剂具有高产率与选择性、反应条件温和及对环境友好等特点, 在药物合成领域日益受到关注。恶唑硼烷类化合物是不对称催化还原反应中重要的手性催化剂, 1981年, HIRAO A 等[1]和ITSUNO S 等[2]发现其催化活性, 1987年, COREY E J 等
[3-4]
合成, 包括不对称合成领域极重要的手性配体与手性中间体以及生物活性物质和天然物质, 如(R) 均三甲苯三氟乙醇[6]、(S) 氯苯吡醇胺[7]和碳酸酐酶
抑制剂M K 0417[8]等, 具有巨大的市场潜力。
确定其催化机理, 该类化合物被称作CBS 催
1 制备方法
由(R/S) 脯氨酸为原料, 先经某些反应保护氨基与羧基后进行格氏反应, 之后脱去保护基团得前驱体(R/S) , ' 二苯基 2 吡咯烷甲醇。前驱体与硼烷或其衍生物反应, 得到CBS 催化剂1或2。
化剂。这一重要的不对称合成方法的优点是反应条件温和、反应速率快、选择性极高, 并且回收方便, 回收率也较高[5]。CBS 催化剂已应用于多种物质的
收稿日期:2005 12 10; 修回日期:2006 03 08
作者简介:赵 鑫(1981-) , 男, 河北省唐山市人, 在读硕士研究生, 研究方向为有机催化剂的合成与表征。 E y mail.
2006年第6期 赵 鑫等:手性CBS 催化剂的研究进展
7
1. 1 前驱体(R/S) , ' 二苯基 2 吡咯烷甲醇1. 1. 1 氯甲酸乙酯保护氨基
氯甲酸乙酯与甲醇在碳酸钾存在下经一步反应保护氨基与羧基, 经格氏反应后用甲醇与KOH 脱去氨基的保护基团乙氧羰基。反应如下
:
这种基团保护方法产率高(90%左右) , 反应条件温和, 但原料氯甲酸乙酯为毒性物质, 存在安全隐患。
1. 1. 2 氯苄保护氨基
甲醇和氯化亚砜酯化反应保护羧基, 之后用氯
[9-11]
苄在Na 2CO 3存在下保护氨基。格氏反应后用氢氧化钯/炭催化氢解, 脱保护氨基。基团保护与格氏反应三步总产率大于50%; 氢解反应产率89. 3%[12]。该种保护基团的方法可不经中间产物分离提纯, 操作简便。反应如下
:
1. 1. 3 氯甲酸苄基酯保护氨基
在NaOH 溶液中, 脯氨酸与氯甲酸苄基酯反应保
护氨基, 然后与甲醇反应保护羧基。第一步产率96%, 第二步产率近100%, 而格氏反应后鼓入HCl 气体, 最终获得前驱体的产率为52. 7%
[13]
。反应如下
:
1. 1. 4 光气/三光气保护氨基
DAVID 等用光气的苯溶液与脯氨酸反应保护氨基, 然后用三乙胺做缚酸剂使酰氯基团与羧基反应生成酸酐, 完成对氨基与羧基的保护, 两步产率近100%。格氏反应完成后, 用2mol L -1的硫酸溶液
进行淬灭, 使前驱体以盐形式分离, 最后在TH F 与氢氧化钠的溶液中得到前驱体[5]。KAUFMAN T S 等[14]使用三光气(常温下固体, 易保存) 的四氢呋喃溶液替代剧毒的光气苯溶液进行反应也得到了非常好的效果。反应如下
:
8 工业催化 2006年第6期 1. 2 催化剂
进行格氏反应时, 使用PhMgBr 的四氢呋喃溶液于! 0∀反应3~4h, 然后经饱和氯化铵或硫酸
溶液淬灭。格氏反应产率通常较高。
由手性还原酮与酮肟酯得到手性氨基醇结构如下
:
CBS 催化剂对C 键也具有不对称催化还原的作用。CBS 催化剂于不同温度下先后催化还原
催化剂前驱体与硼烷的四氢呋喃溶液于一定正压下70~75∀反应48h, 除去溶剂得到催化剂1。而催化剂2由催化剂前驱体和三甲基硼烷在甲苯中反应, 然后用甲苯蒸馏带出水分而得到[5]
。
C
、C
和N #O 基团, 得到具有两个手性
中心的氨基醇[19]。研究发现, C N 的还原主要发生在室温, 但在C 还原的-20∀时也存在; 而进一步降低到-30∀, 则C BH 3易还原C
还原缓慢。O 等, 但产物不
CBS 不对称催化还原受还原剂BH 3的影响。
C 、C ∃C 和C
具有手性, 反应速率较慢。对于BH 3作还原剂的
CBS 催化反应, 高于-30∀, CBS 催化的反应较快完成, ee 值极高; -30∀以下, BH 3与恶唑硼烷和酮之间达络合平衡并快速转换, 使非催化还原反应达
2 C BS 催化剂的应用
CBS 催化的不对称还原反应可以还原多种酮类物质[3]。按官能团类型, 催化剂可以不对称催化还原芳香酮、二芳香基酮、三卤甲基酮、 , 烯酮、 , 炔酮和金属络合物中的酮配体, 不对称还原某些二烷基酮。
CBS 催化还原反应得到的羟基具有手性。具有手性的羟基可保留在最终产物上; 或者由该羟基成键或被取代, 从而引入新基团, 形成新结构。例如, 由三氯甲基酮不对称还原得手性三氯甲基醇, 进而得到各种手性中间体[15-18]
到显著水平, 对映选择性下降。
适当选择催化剂前驱体与络合硼烷的结构以及还原剂的硼源可以避免副反应, 提高产率与ee 值。例如, 用邻苯二酚硼烷作还原剂, 可以使CBS 还原反应在非络合溶剂(如CH 2Cl 2、甲苯) 中最低可于-126∀进行, 并使硼源的非催化还原反应降到最低, 得到极佳的对映选择性[20-21]
。
3 反应机理
以酮为反应物的CBS 不对称催化还原反应可以得到新的手性中心, 现以CBS 催化剂不对称催化还原苯乙酮为例, CBS
催化反应机理如下:
。
由手性三氯甲基醇得到手性中间体结构如下
:
2006年第6期 赵 鑫等:手性CBS 催化剂的研究进展
9
首先, 亲电的B H 3与恶唑硼烷2的L 碱氮原子快速结合, 形成顺式结合的恶唑硼烷 BH 3络合物3。然后, 强L 酸络合物3优先键合酮类物质如苯乙酮空间上更易接触到的孤对电子(苯乙酮的位置a) , 形成4, 因此由R 型CBS 催化剂催化可得到S 型手性产物。最后可能经由生成5或7的过渡状态, 还原的最终产物6脱离, CBS 催化剂得到再生[3-4]
离, 催化剂可在反应器内原位再生, 重复使用200次以上时才出现产率与选择性的下降。这样既解决了催化剂再生的问题, 又不会影响反应的对应选择性和产率。在反应器运转的二周内得到了转化率大于99%, ee 值大于96%的极佳结果。这一工艺将适宜的反应、负载方法和膜反应器较成功地结合在一起, 使CBS 催化剂的工业应用达到了较成熟的阶段。
。
催化剂结构对催化效果具有显著影响, 空间位阻效应为主要, 而电子效应次之。当催化剂前驱体为(R/S) , 二苯基 2 吡咯烷甲醇时, 产物ee 值均' 大于90%。
5 结 语
CBS 催化反应从确定其机理至今已近二十年,
在催化反应机理、结构与条件优化和适用范围等方面进行了大量的研究, 而在实现其负载化以应用于化工实践方面, 也有较多进展。CBS 催化剂在制备多种手性物质, 尤其是生物活性物质以及药物方面具有重要的价值, 尤其目前我国正兴起药物研发的潮流, 对手性物质需求会比较大, 如能引进或自行研发CBS 催化剂, 必将产生良好的经济效益。参考文献:
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E C, GROGAN J. M 4 催化剂的负载化研究
在化工生产中, 均相催化剂与产物的分离是普遍存在的难题, 因此均相催化剂负载化日益受到研究者的重视。虽然CBS 催化剂可以前驱体的盐酸
盐或硫酸盐形式分离出, 回收率比较高, 但将CBS 催化剂负载化、减少操作步骤和进一步提高回收率仍是研究者们比较关注的课题。
ITSU NO S 等[22]发现恶唑硼烷催化效果后不久, 便开始对该类催化剂的负载化进行研究。研究发现, 使用1%~2%的交联度以及50%~69%的环官能度的聚合态催化剂比可溶催化剂具有更高的选择性。在聚合物骨架与催化活性基团之间插入适当分隔基团, 这一方法使聚合物键合的催化剂在保持可溶小分子CBS 催化剂的光学产率的同时, 提高了反应速率, 并比未使用分隔基团的聚合态催化剂具有更强的机械强度。
1995年, FRANOT C 等[23]报道了对CBS 催化剂负载化的研究成果。研究的特点在于对硼烷进行固载化, 而非对手性氨基醇。研究中对固载催化剂过滤后直接使用, 第二次催化时ee 值没有明显下降; 第三次催化时, ee 值降到了70%~78%。经微量分析, 发现硼元素增多, 可能是用甲醇淬灭反应时, 生成了三甲基硼盐, 难于脱离聚合物基体。
2001年, Degussa 公司的WOLT INGER J 等[24]
研究了化学酶膜反应器。CBS 催化剂被负载在可溶性聚合物上, 在反应时属均相催化反应, 而反应结束时, 通过微滤膜的开孔大小选择性地分离产物与未反应物等小分子, 将负载的催化剂隔离在反应器内, 实现原位再生催化剂的效果。由于CBS 催化反应时为均相催化, 产物扩散与流动充分, 产率与反应速;
10 工业催化 2006年第6期
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2006年6月 工业催化June 2006 第14卷第6期IN DU ST RIAL CAT A LY SI S Vol. 14 No. 6
综述与展望
手性CBS 催化剂的研究进展
赵 鑫, 尹 红, 袁慎峰
(浙江大学联合化学反应工程研究所, 浙江杭州310027)
摘 要:CBS 催化剂是不对称还原反应中重要的手性催化剂, 广泛应用于不对称合成领域中极重要的手性配体与手性中间体以及生物活性物质和天然物质的合成, 具有巨大的市场潜力。CBS 催化剂的制备通常是以(R/S) 脯氨酸为原料, 先经某些反应保护氨基与羧基后进行格氏反应, 之后脱去保护基团得前驱体(R/S) , 二苯基 2 吡咯烷甲醇, 再与硼烷或其衍生物进行反应而得到。对CBS 催化剂的制备方法、在有机合成中的应用、不对称催化反应的机理及其负载化进行了概述。关键词:CBS 催化剂; 制备方法; 反应的机理; 负载化
中图分类号:O643; T Q426. 94 文献标识码:A 文章编号:1008 1143(2006) 06 0006 05
Latest researches in chiral CBS catalyst
ZHA O X in, YIN Hong , YUAN Shen f eng
(Institute of United Chemical Reaction Engineering, Zhejiang University,
H ang zhou 310027, Zhejiang , China)
Abstract :CBS catalysts, as important chiral catalysts for asymmetric reduction, are w idely used in asymmetric synthesis such as synthesis of chiral ligands, chiral intermediates, biologically active materials and natural substance. CBS catalysts are usually prepared from (R/S) proline, undergo ing reactions for protection of the amino group and carboxyl group, Grignard reaction, removal of the protected groups to obtain (R/S) , diphenyl 2 pyrrolidinemethanol precursor, and reaction of the precursor w ith borane or its derivatives. The preparation, application, reaction mechanism and immobilization of CBS catalysts w ere review ed.
Key words :CBS catalyst; preparation; mechanism; immobilization
C LC number :O643; TQ426. 94 Document code :A Article ID :1008 1143(2006) 06 0006 05 手性有机催化剂具有高产率与选择性、反应条件温和及对环境友好等特点, 在药物合成领域日益受到关注。恶唑硼烷类化合物是不对称催化还原反应中重要的手性催化剂, 1981年, HIRAO A 等[1]和ITSUNO S 等[2]发现其催化活性, 1987年, COREY E J 等
[3-4]
合成, 包括不对称合成领域极重要的手性配体与手性中间体以及生物活性物质和天然物质, 如(R) 均三甲苯三氟乙醇[6]、(S) 氯苯吡醇胺[7]和碳酸酐酶
抑制剂M K 0417[8]等, 具有巨大的市场潜力。
确定其催化机理, 该类化合物被称作CBS 催
1 制备方法
由(R/S) 脯氨酸为原料, 先经某些反应保护氨基与羧基后进行格氏反应, 之后脱去保护基团得前驱体(R/S) , ' 二苯基 2 吡咯烷甲醇。前驱体与硼烷或其衍生物反应, 得到CBS 催化剂1或2。
化剂。这一重要的不对称合成方法的优点是反应条件温和、反应速率快、选择性极高, 并且回收方便, 回收率也较高[5]。CBS 催化剂已应用于多种物质的
收稿日期:2005 12 10; 修回日期:2006 03 08
作者简介:赵 鑫(1981-) , 男, 河北省唐山市人, 在读硕士研究生, 研究方向为有机催化剂的合成与表征。 E y mail.
2006年第6期 赵 鑫等:手性CBS 催化剂的研究进展
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1. 1 前驱体(R/S) , ' 二苯基 2 吡咯烷甲醇1. 1. 1 氯甲酸乙酯保护氨基
氯甲酸乙酯与甲醇在碳酸钾存在下经一步反应保护氨基与羧基, 经格氏反应后用甲醇与KOH 脱去氨基的保护基团乙氧羰基。反应如下
:
这种基团保护方法产率高(90%左右) , 反应条件温和, 但原料氯甲酸乙酯为毒性物质, 存在安全隐患。
1. 1. 2 氯苄保护氨基
甲醇和氯化亚砜酯化反应保护羧基, 之后用氯
[9-11]
苄在Na 2CO 3存在下保护氨基。格氏反应后用氢氧化钯/炭催化氢解, 脱保护氨基。基团保护与格氏反应三步总产率大于50%; 氢解反应产率89. 3%[12]。该种保护基团的方法可不经中间产物分离提纯, 操作简便。反应如下
:
1. 1. 3 氯甲酸苄基酯保护氨基
在NaOH 溶液中, 脯氨酸与氯甲酸苄基酯反应保
护氨基, 然后与甲醇反应保护羧基。第一步产率96%, 第二步产率近100%, 而格氏反应后鼓入HCl 气体, 最终获得前驱体的产率为52. 7%
[13]
。反应如下
:
1. 1. 4 光气/三光气保护氨基
DAVID 等用光气的苯溶液与脯氨酸反应保护氨基, 然后用三乙胺做缚酸剂使酰氯基团与羧基反应生成酸酐, 完成对氨基与羧基的保护, 两步产率近100%。格氏反应完成后, 用2mol L -1的硫酸溶液
进行淬灭, 使前驱体以盐形式分离, 最后在TH F 与氢氧化钠的溶液中得到前驱体[5]。KAUFMAN T S 等[14]使用三光气(常温下固体, 易保存) 的四氢呋喃溶液替代剧毒的光气苯溶液进行反应也得到了非常好的效果。反应如下
:
8 工业催化 2006年第6期 1. 2 催化剂
进行格氏反应时, 使用PhMgBr 的四氢呋喃溶液于! 0∀反应3~4h, 然后经饱和氯化铵或硫酸
溶液淬灭。格氏反应产率通常较高。
由手性还原酮与酮肟酯得到手性氨基醇结构如下
:
CBS 催化剂对C 键也具有不对称催化还原的作用。CBS 催化剂于不同温度下先后催化还原
催化剂前驱体与硼烷的四氢呋喃溶液于一定正压下70~75∀反应48h, 除去溶剂得到催化剂1。而催化剂2由催化剂前驱体和三甲基硼烷在甲苯中反应, 然后用甲苯蒸馏带出水分而得到[5]
。
C
、C
和N #O 基团, 得到具有两个手性
中心的氨基醇[19]。研究发现, C N 的还原主要发生在室温, 但在C 还原的-20∀时也存在; 而进一步降低到-30∀, 则C BH 3易还原C
还原缓慢。O 等, 但产物不
CBS 不对称催化还原受还原剂BH 3的影响。
C 、C ∃C 和C
具有手性, 反应速率较慢。对于BH 3作还原剂的
CBS 催化反应, 高于-30∀, CBS 催化的反应较快完成, ee 值极高; -30∀以下, BH 3与恶唑硼烷和酮之间达络合平衡并快速转换, 使非催化还原反应达
2 C BS 催化剂的应用
CBS 催化的不对称还原反应可以还原多种酮类物质[3]。按官能团类型, 催化剂可以不对称催化还原芳香酮、二芳香基酮、三卤甲基酮、 , 烯酮、 , 炔酮和金属络合物中的酮配体, 不对称还原某些二烷基酮。
CBS 催化还原反应得到的羟基具有手性。具有手性的羟基可保留在最终产物上; 或者由该羟基成键或被取代, 从而引入新基团, 形成新结构。例如, 由三氯甲基酮不对称还原得手性三氯甲基醇, 进而得到各种手性中间体[15-18]
到显著水平, 对映选择性下降。
适当选择催化剂前驱体与络合硼烷的结构以及还原剂的硼源可以避免副反应, 提高产率与ee 值。例如, 用邻苯二酚硼烷作还原剂, 可以使CBS 还原反应在非络合溶剂(如CH 2Cl 2、甲苯) 中最低可于-126∀进行, 并使硼源的非催化还原反应降到最低, 得到极佳的对映选择性[20-21]
。
3 反应机理
以酮为反应物的CBS 不对称催化还原反应可以得到新的手性中心, 现以CBS 催化剂不对称催化还原苯乙酮为例, CBS
催化反应机理如下:
。
由手性三氯甲基醇得到手性中间体结构如下
:
2006年第6期 赵 鑫等:手性CBS 催化剂的研究进展
9
首先, 亲电的B H 3与恶唑硼烷2的L 碱氮原子快速结合, 形成顺式结合的恶唑硼烷 BH 3络合物3。然后, 强L 酸络合物3优先键合酮类物质如苯乙酮空间上更易接触到的孤对电子(苯乙酮的位置a) , 形成4, 因此由R 型CBS 催化剂催化可得到S 型手性产物。最后可能经由生成5或7的过渡状态, 还原的最终产物6脱离, CBS 催化剂得到再生[3-4]
离, 催化剂可在反应器内原位再生, 重复使用200次以上时才出现产率与选择性的下降。这样既解决了催化剂再生的问题, 又不会影响反应的对应选择性和产率。在反应器运转的二周内得到了转化率大于99%, ee 值大于96%的极佳结果。这一工艺将适宜的反应、负载方法和膜反应器较成功地结合在一起, 使CBS 催化剂的工业应用达到了较成熟的阶段。
。
催化剂结构对催化效果具有显著影响, 空间位阻效应为主要, 而电子效应次之。当催化剂前驱体为(R/S) , 二苯基 2 吡咯烷甲醇时, 产物ee 值均' 大于90%。
5 结 语
CBS 催化反应从确定其机理至今已近二十年,
在催化反应机理、结构与条件优化和适用范围等方面进行了大量的研究, 而在实现其负载化以应用于化工实践方面, 也有较多进展。CBS 催化剂在制备多种手性物质, 尤其是生物活性物质以及药物方面具有重要的价值, 尤其目前我国正兴起药物研发的潮流, 对手性物质需求会比较大, 如能引进或自行研发CBS 催化剂, 必将产生良好的经济效益。参考文献:
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在化工生产中, 均相催化剂与产物的分离是普遍存在的难题, 因此均相催化剂负载化日益受到研究者的重视。虽然CBS 催化剂可以前驱体的盐酸
盐或硫酸盐形式分离出, 回收率比较高, 但将CBS 催化剂负载化、减少操作步骤和进一步提高回收率仍是研究者们比较关注的课题。
ITSU NO S 等[22]发现恶唑硼烷催化效果后不久, 便开始对该类催化剂的负载化进行研究。研究发现, 使用1%~2%的交联度以及50%~69%的环官能度的聚合态催化剂比可溶催化剂具有更高的选择性。在聚合物骨架与催化活性基团之间插入适当分隔基团, 这一方法使聚合物键合的催化剂在保持可溶小分子CBS 催化剂的光学产率的同时, 提高了反应速率, 并比未使用分隔基团的聚合态催化剂具有更强的机械强度。
1995年, FRANOT C 等[23]报道了对CBS 催化剂负载化的研究成果。研究的特点在于对硼烷进行固载化, 而非对手性氨基醇。研究中对固载催化剂过滤后直接使用, 第二次催化时ee 值没有明显下降; 第三次催化时, ee 值降到了70%~78%。经微量分析, 发现硼元素增多, 可能是用甲醇淬灭反应时, 生成了三甲基硼盐, 难于脱离聚合物基体。
2001年, Degussa 公司的WOLT INGER J 等[24]
研究了化学酶膜反应器。CBS 催化剂被负载在可溶性聚合物上, 在反应时属均相催化反应, 而反应结束时, 通过微滤膜的开孔大小选择性地分离产物与未反应物等小分子, 将负载的催化剂隔离在反应器内, 实现原位再生催化剂的效果。由于CBS 催化反应时为均相催化, 产物扩散与流动充分, 产率与反应速;
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