中国药事２０１３年第２７卷第８期７７９
监督管理
浅谈动物源性医疗器械的产业发展和监管现状
章 娜,徐丽明∗,邵安良,柯林楠,单永强,冯晓明
)京 １０００５０
(中国食品药品检定研究院,北
摘要: 目的为动物源性医疗器械产业发展、法律法规建设和标准体系的完善提供参考.方法介绍了动
物源性医疗器械产业发展的现状和趋势;概述了相关法规要求和现行标准体系;重点阐述了相关法规和标准中对风险控制的通用技术要求;同时分析了动物源性医疗器械特殊的免疫毒性风险和免疫毒性评价中技术的瓶颈问题.结果与结论动物源性医疗器械的产品种类、应用范围呈现不断增加趋势,为相关生产企业、研究人员、检测与监管人员提供综合信息具有重要的现实意义.关键词: 动物源性医疗器械;标准;法规;免疫毒性;技术要求
)０中图分类号:R９１７ 文献标识码:A 文章编号:１００２Ｇ７７７７(２０１３８Ｇ０７７９Ｇ０８
AnOverviewonIndustrialDevelomentandReulationsforAnimalＧderivedMedicalDevicespg
∗
,X,K,SZhanauLiminhaoAnlianeLinnanhanYonianndFeniaominNationalgNg,SggqgagXg(
,B)InstitutesforFoodandDruontroleiin０００５０gCjg１sstematicstandards．MethodsThisreviewoutlinedthecurrentdevelomentandtrendoftheyp
,smanufacturinndustrfmedicaldevicesderivedfromanimalsummarizedtherelevantstatutorgiyoyABSTRACT: ObectiveToprovidereferencesforthedevelomentofthemanufacturinndustrfpgiyoj
,rmedicaldevicesderivedfromanimalsandthegradualperfectionofrelevantlawseulationsandg
reuirementsandthecurrentsstematicstandards．Secialeffortsweredevotedtoexlaininhegeneralqyppgt
,technicalreuirementsforcontrollinisksunderthereulationsandstandards．Inadditionitanalzedqgrgyfortheimmunetoxicitvaluationtechnolo．ResultsandConclusionThetesofmedicaldevicesderivedyegyyp
,tfromanimalsarecontinuouslntherisewithexandinlicationrane．InthisbackroundhisyopgappggsuervisorsandexertswhoperformthepreＧclinicalevaluationorreistrationevaluation．ppg
: a;;;;KEYWORDSnimalＧderivedmedicaldevicesstandardsreulationsimmunotoxicittechnicalreuirementgyq 研究表明,采用无生命或使其成为无生命的动
物源性生物材料制造的医疗器械(以下简称动物源,与非动物来源的材料(性医疗器械)例如金属、高分子材料以及无机物材料等)相比,具有更优异的生物相容性和生物活性.因此,近些年来,其临床应用越来越广泛.应用动物源性医疗器械受益的同时也面临着风险,主要体现在:动物组织及其衍
１]
生物本身所携带的病毒等危险性因子[及其外源因
thesecialimmunotoxicitisksposedbedicaldevicesderivedfromanimalsandthebottleneckissuespyrym,baerprovidedcomrehensiveinformationnotonlforthemanufacturersandresearchersutalsoforthepppy
子污染引起的安全风险问题、因种属不同所带来的动物源性生物材料特殊的免疫毒性风险等.本文就动物源性医疗器械的产业发展现状及其监管的法规和标准体系进行综合概述.
１ 动物源性医疗器械的产业发展现状和趋势
由哺乳动物细胞外基质构成的生物源性材料,
)基金项目:再生型医用植入器械国家工程实验室首席专家项目;(编号２０１２NELRMD００２:()６:x通讯作者:徐丽明,Tel０１０７０９５６６１;EＧmailulimin＠nifdc or cngg
７８０
因其具有良好的生物相容性而被广泛用于外科的创
]２
.由伤修复、组织重建和组织工程的支架材料等[
中国药事２０１３年第２７卷第８期
,品的涂层或者浸渗剂(如肝素、明胶、胶原)或用于器械制造过程中的辅助材料(如牛脂、牛血清白蛋白等)以及器械制造过程所使用的加工助剂(如胎牛血清、酶、培养基及油酸盐和硬脂.酸盐等动物脂衍生物)
在我国国产动物源性医疗器械的注册记录中,截止至２０１３年２月,按照Ⅲ类医疗器械注册的标、“、“、“、“、“称含“补片”胶原”敷料”牛”羊”生１.在我国注册的进口动物源性医疗器械见表２.、“物瓣”止血”关键词的产品名称和公司名称见表
动物源性生物材料构成的医疗器械称动物源性医疗器械.医疗器械中来源于动物的材料范围和种类非常广泛,适用于所有采用无生命的动物组织制成的或取材于动物组织的医疗器械(体外诊断用医疗(如牛/猪心脏瓣膜、牛心包、羊肠缝合线、用于口腔科或整形外科的骨替代物、用作伤口敷料的、产胶原等止血材料、壳聚糖手术防粘连膜等).这些材料可以构成器械的主要部件器械除外)
表１ 动物源性医疗器械(国产)统计表
序号１２３４５６７８９１０１１１２１３１４１５１６１７１８１９２０２１２２２３２４２５２６２７２８２９３０３１３２３３３４
产品名称
)佰仁思(心包补片BalMedic生物型硬脑(脊)膜补片
去细胞同种异体神经修复材料(商品名:神桥)医用胶原膜
BMEＧ１０X医用胶原膜胶原蛋白海绵胶原蛋白海绵医用胶原蛋白海绵医用胶原蛋白海绵医用可吸收胶原缝合线医用美容胶原注射剂倍菱胶原蛋白海绵类人胶原蛋白敷料(II类)医用胶原蛋白海绵
NB系列纳米晶胶原基骨修复材料医用吸收性胶原海绵(体原素)胶原蛋白海绵(商品名:倍菱)
可吸收胶原蛋白缝合线(商品名:佳修)胶原蛋白植入剂(商品名:双美I号)胶原贴敷料(商品名:创福康)医用胶原充填剂(商品名:肤美达))胶原蛋白植入剂(商品名:双美I号ＧPlus人体生物敷料海藻酸钙医用敷料康特森甲壳质医用敷料粘性敷料(商品名:爱立敷)医用羊肠线医用羊肠线医用羊肠线医用羊肠线医用羊肠线医用羊肠线医用羊肠线
北京佰仁思广东冠昊广州中大医疗
中国医学科学院生物医学工程研究所福建省博特生物科技
北京科劳得生物制品技术开发广州创尔生物技术上海其胜生物制剂无锡贝迪生物工程上海宏立医疗制品厂北京纬达科技开发
北京益而康生物工程开发中心陕西巨子生物技术淮阴医疗器械无锡贝迪生物工程北京益而康生物工程河南省天工生物材料北京益而康生物工程湖南然原医用高科技蛋白台湾双美生物科技股份有限公司广州创尔生物技术长春博泰医药生物双美生物科技
上海仁康科技有限公司上海川本卫生材料
海南欣安医疗卫生制品有限公司施乐辉医用产品大连百鸿医用石家庄市肠衣上海鼎华医疗器械山东威高集团哈尔滨市德辉上海医用缝合针厂石家庄市华烨肠衣
公司
带线缝合针(可吸收胶原蛋白缝合线)
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()续表１
序号３５３６３７３８３９４０４１４２４３４４４５４６４７４８
医用羊肠线脱细胞生物羊膜
产品名称
上海浦东金环医疗用品成都青山利康江西瑞济生物工程上海元洪医疗器械沈阳祥恩堂医疗器械南昌市祥恩堂医疗器械金陵药业杭州艾力康医药江西省祥恩医疗广西荔浦明胶药业山东省单县康利北京佰仁思生物北京市普惠生物
青岛海大倍尔信生物科技
公司
生物羊膜(商品名:瑞济生物羊膜)带线缝合针(羊肠线)吸收性明胶海绵吸收性明胶海绵吸收性明胶海绵明胶海绵颗粒栓塞剂
吸收性明胶海绵(商品名:医用止血海绵)手术吸收性止血海绵
医用羊肠线(医用可吸收外科缝线,不带针)人工生物心脏瓣膜人工生物心脏瓣膜止血愈合海绵
表２ 动物源性医疗器械(进口)统计表
序号１２３４５６７
产品名称
DuraＧGuard硬脑膜生物补片胶原止血剂
HeliteneAbsorbableCollaenHemostaticAentggSetocollEHemostticCollaenFleecepypg;BeautaceArteCollyF
塞普绵消炎止血胶原海绵Brideg
美国索诺思生命科技公司SnovisLifeTechnoloiesIncygInteraLifeSciencesCororationgp瑞士BiometMerckGmbH美国InteraLifeSciencesg
公司
DuraＧGuardDuralReairPatchp
“爱贝芙”整形用胶原和PMMA皮下植入物微纤维止血胶原(粉/网/胶原)
荷兰HafodBioscienceB．V美国巴德国际有限公司
,,DavolInc．SubsidiarfC．R．BardIncyo美国爱德华
EdwardsLifesciencesLlctechnoloevelomentgydp圣犹达医疗用品巴西公司
//BARDAviteneFlourwebUltrafoam牛心包生物瓣
CarentierＧEdwardsPERIMOUNTPericardialBiorosthesispp猪生物瓣、牛心包生物瓣
(TM)PericardialBiorostheticHeartValvep
(、SJMBiocorTM)PorcineBiorostheticHeartValveSJMBiocorSt．JudeMedicalBrasilLtdap/CPlainGuthromicGut外科羊肠线生物瓣膜假体
ProstheticHeartValves止血贴片
HemostaticWoundDressinsg止血明胶海绵
Strocollaensoneypgpg止血敷料WoundDressing可吸收止血明胶海绵
AbsorbableHaemostaticGelatinSonepg
多米尼加
DAVIS&GECKCARIBE,LTD美敦力心脏瓣膜公司MedtrornicHeartValves多米尼加
,VEXXUSMedicalInc德国
CurasanAG,Inc美国
,ScionCardioVascularInc丹麦
/FerrosanMedicalDevicesAS
８９１０１１１２１３
/CPlainGuthromicGutSuricalGutSuturesg
７８２
据调查,目前在中国销售的动物源性生物材料植入器械共有４０余种,其中３０余种为国产产品,在这些国产产品中７５％属于缝合线类、敷料类等中低端植入器械.据悉,冠昊生物科技有限公司的生物型硬脑脊(膜)上市３年,就成功取代了同类进口(强生、贝朗等)产品,使我国膜类动物源性生物材料占据了主导地位.
目前,我国临床使用的高技术产值的动物源性生物植入器械大多被国外产品所垄断.以心脏瓣膜为例,国外生物瓣使用量呈现不断上升的趋势,在中国药事２０１３年第２７卷第８期
器械产品的生产企业,必须按照指令中的原则实施合适的、且被证明了的风险分析与风险管理策略,采取措施将传染性风险降至最低,将风险控制在人体可接受范围.世界标准化组织(ISO)于２００４
年将EN１２４４２系列标准等同采用为国际标准
[]１３
.该系列标准对动物源性医疗器械的风证试验”
[１０Ｇ１２]
(/),同时,增加了该系列标ISO２２４４２:２００４准的第４部分“TSE因子去除与灭活原则及其验
险分析和管理程序等都作了严格规定,能较为有效地控制动物源性器械的应用风险.我国于２００９年美国,目前生物瓣占人工瓣膜使用量的０％,仅该产品的全球市场销售额５０％~,并以市的进口动物源性２０医％的速度继续增长２０１１１年就达到
２亿美元[Ｇ３
]疗器械主要包括:猪.生我国上物瓣、
牛心包生物瓣、补片和胶原类产品.
动物源性医疗器械的法规要求及相关标准
近年来,动物源性医疗器械的产品种类、应用范围呈现不断增长趋势,创新型产品层出不穷.在医疗器械设计和制造中使用动物组织及其衍生物,
能提供优于非动物基质材料的特性[
３]
面,采用动物组织或其衍生物制造的医疗器械存在.但另一方着一定的风险,如果控制不当可能会给人体带来危害.其中的特殊风险因素主要有:,包括细菌、霉菌或酵母菌污染,①外源因子污染病毒污染及传播性海绵状脑病(TSE)因子污染因此,应用动物源性医疗;②热原、免疫
学及其他毒理学反应等.器械时要权衡其预期的医疗受益和安全风险,采取必要的措施规避风险,加强监管.
１ 国内外相关法规对动物源性医疗器械的要求
鉴于疯牛病等传染性因子对于人和动物的感染性强、诊断困难、危害大等特点,世界各国政府都高度重视.自(１９９２年起,美国食品药品监督管理局
于使用从发现疯牛病疫区国家得到牛提取物的指导FDA)就不断给受其监管的医疗产品制造商发布关建议,如“人类产品用凝胶原料与加工降低疯牛病
潜在风险行业指南”[４
]审评和行业指南:含动物源性材料的医疗器械,并于１９９８年发布了“”F[５
D]A
欧盟于２０００年发布欧洲系列标准EN１２４４.“医疗器械生产用动物组织及其衍生物”
[６Ｇ８
],从风２
险分析和管理、来源、收集和处理以及病毒灭活的验证等方面作出了严格规定.在９３/４２/EEC的基础上,再次２００颁３年布２４月,欧盟指令“医疗器械制造用动物组织及其衍生物中疯牛
００３/３２/EC
病传染性因子的风险考虑”
[９
],要求动物源性医疗已将该系列标准的前准,第４部分也正在转化过程中３部分转化为医疗器械行业标
.
对于动物源性医疗器械的风险,应该从源头、生产加工过程以及终产品３个方面进行严格控制,仅依靠任何一个方面都无法将风险降至最低.为防止牛海绵状脑病(以下简称疯牛病)通过使用医疗
器械途径传入我国,原国家药品监督管理局于或者地区进口和销售含有牛羊组织的医疗器械产品００２Ｇ０３Ｇ２２发布了«
关于禁止从发生疯牛病的国家的公告»(国药监械[[１牛、羊组织细２胞００２(]如１骨１２号)
４]
疫区的、皮肤、,粘禁止来自膜、牙
齿、肠衣、心膜、血清、胶原蛋白)等医疗器械产品进入中国.２００６年公布的«关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告»(国食药监
械[２００６]４０７号)
[１５
]羊源性材料境外医疗器械产品的进口注册管理,进一步明确了对含有.牛国
、家质量监督检验检疫总局也于«禁止从动物疫病流行国家或地区输入的动物及其
２００６年６月公布了
产品一览表»
[１６]
动物源性医疗器械的原材料必须来源于非疫区国家.这些法规的实施为从源头上控制和地区提供了保障.
关于该类产品的注册审评要求,食药监办械函
[２００９]５１９号«
动物源性医疗器械注册申报资料指导原则»中除详细规定了技术报告、风险分析报
告、注册产品标准、产品说明书中针对动物源性医疗器械的特别要求外,还强调了无论境内外动物源性医疗器械产品,注册申报资料中均需增加对生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料.其中对病毒的选择以及效果的判定都进行了详细的说明.由于目前动物源性病毒感染人类的风险性和潜在的医源性感染问题变得日益突出,为确保动物源性医疗器械产品的安全性,在生产工艺中增加有效的病毒灭活或去除措施是非常必要的.而对病毒灭活工艺
６１２２２
中国药事２０１３年第２７卷第８期
的效果也需要有科学准确的评价标准.国家药品监督管理局在２血液制００２年根据相关规定制定了«品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则»(国药
[１７]
]１,但该指导原则主要是针监械[２００２６０号)
对血液制品.«动物源性医疗器械注册申报资料指
７８３
、异体神经、异体肌异体骨、深低温冷冻异体骨)
腱、异体骨关节及附着组织、骨组织衍生成分骨等产品的质量控制,动物源骨科器械也可以参考管/理.已经报批和正在制定的YY组织工T０６０６(
程医疗产品系列)标准中也涉及到相关的管理标准.其中«组织工程医疗产品:外源因子评价指起的安全风险问题;«组织工程医疗产品:保存指存前处理、加工、储存、运输、恢复、保存后处[２９]
,涉及如何评价有关外源因子及其副产物引南»
[３０]
,对动物源性组织、细胞及组织工程产品保南»
导原则»则专门根据动物源性医疗器械的特点,提出需在生产过程中采用有效的病毒灭活工艺,并对病毒灭活工艺的有效性进行科学的验证.
食品药品监督管理局组织制定了«医疗器械生产质关于该类产品的生产体系保证,２００９年国家
量管理规范植入性医疗器械实施细则(试
行)»[１８]
和«医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械检查评定标准(试行)»[１９
]发布的«一次性使用无菌医疗器械产品,较(注２０、０１年
输器
具)生产实施细则»
[２０
]生产体系方面的相关要求,增加了动物源性医疗器械.例如:要求动物源性医疗器械的生产、技术和质量管理部门的负责人应具有相应的专业知识(生物学、生物化学、微生物学、免疫学等),进行专业(卫生学、微生物学等)和安全防护培训;要求将动物源性医疗器械产品的风险控制在可接受水平;要求制定供体采购控制文件,对用于医疗器械生产的动物源性供体进行风险分析和管理;其中还特别强调了要保存每一份动物源性医疗器械产品的可追溯性记录.
２ 相关标准体系对动物源性医疗器械的要求
２ １ 动物源性医疗器械的安全管理标准
２００医９年,我国将药行业标准源医疗器械第１部YIS分YO２T０２４风险７４７２系列标准等同
转化为/１管 １理Ｇ２０应０９用«
»
动[２１]
物来Y源/T０、收７７１集 ２与Ｇ２０处０９置«
的动物控制源、»医[２２疗]
、器Y械Y/第T２部分:０７７１ ３Ｇ
海绵状脑病００９«
动物源医疗器械第３部分:病毒和传播性(目前正在转化TS«E动)物因源子[２３]
医去疗除器与械灭第活因子去除与灭活原则及其验证试验»
[２４的部确分认:»４
]TSE
,被用于评价采用无生命或使其成为无生命动物组织
.这些标准或其衍生物制造的医疗器械.结合通用标准[YY/T
价动物源性医疗器械的风险３１６«
风险管理对医疗器械的应用２５
],控制并监视有效期内
»,来综合评风险控制的有效性.动物源性医疗器械风险管理的流程和涉及到的相关标准见图 ２ ２ 与动物源性医疗器械相关的行业技术标准
１.
YY/T０５１３标准规定了骨组织库质量管理的基本要求[２６Ｇ２８
].主要包括:同种异体骨(冷冻干燥
理、质量保证和加工控制等提出具体要求. ２ ３ 现行动物源性医疗器械产品分类及其相关产品标准
目前,市场上的动物源性医疗器械主要有以下
类(见表皮质骨、骨修复材料１):(１
)、植入材料与人工器官骨填充材料,心脏或组织修,如异种补材料(如牛或猪心包生物瓣膜、心脏补片),眼内充填材料(如鸡冠提取的医用透明质酸钠),接触式人工器官(如人工皮肤、异体脱细胞真皮);(用卫生材料及敷料(如生物蛋白胶、胶原海绵２)、医羧甲基壳聚糖防粘连膜、生物敷料);(料及粘合剂(如医用可吸收胶原缝合线３)医用缝合材、羊肠线)
.产品标准除外源因子安全相关的标准之外,主要有如YY/T０５１３骨组织系列标准涉及到的冻干骨、脱钙骨,及到的透明质酸钠YY/T０６０６组织工程医疗产品系列标准中涉
、胶原蛋白、壳聚糖[３１Ｇ３３
]等. 免疫毒性评价及其瓶颈问题
国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评机构发布的«动物源性医疗器械注册指导原则»中规定:注册标准作为产品的重要技术信息,所取材动物的种类和部位需在产品标准中予以明确.当产品的免疫原性风险很大程度上取决于生产过程控制时,需要在产品标准中规定出产品免疫原性或相关性能的控制指标.产品标准的编制说明中需给出制定这些具体指标及检测方法的科学依据,以证明产品的免疫原性控制在可接受的范围内.
１ 免疫毒性评价
发布了１９９９年«免疫毒理FDAC学DR试H验指(器南械»;与２放００射６健年I康S中O/心TS
)出台０９９３,Ｇ２我国已将该国际标准等同转化为０«
医疗器械的免疫毒性试验原中的第G则B/和T方法»方法»
２０部分«医疗器械免疫毒理学试验原１６则８８和６,该标准对如何进行免疫毒理学评估给出了基本的框架,但没有具体的检测方法.ASTM２３２２２０Y３３１２
７８４中国药事２０１３年第２７卷第８期
F１９０５规定了选择材料的免疫毒性检测试验的标准技术规范,并在ASTMF１９０６规定了生物相容性评价中,用ELISA法、淋巴细胞增殖法和细胞迁移试验进行免疫反应评估的标准技术规范.我国已
图１ 动物源性医疗器械风险管理流程图
证,还要充分评估其对产品的不利影响,以保证终产品的安全有效性.
动物源性医疗器械产品注册标准要求:应有免疫原性的控制指标,这些控制指标可能是通过生物化学方法测定的免疫学指标,也可能是通过物理的或化学的方法测定的能够间接地反映产品免疫原性可得到有效控制的产品技术指标(例如残留细胞数.由于细胞膜的表位抗原、量、杂蛋白质含量等)
异种的DNA以及由损伤而来的小分子物质可能会
]１７
,因此,动物源性基引起人体广泛的免疫反应[
/将ASTM标准修改转换成国内的行业标准YYT
组织工程医疗产品:评价基质及支架免０６０６ １４««组织工程医疗产品:评价基质及支架免疫反应的«组织工程医疗产品:评价组织工程支架材料免疫反应的标准试验方法—细胞迁移试验»这３个标准,现已经报批等待发布.
、YY/疫反应的试验方法—ELISA法»T０６０６ １５/试验方法—淋巴细胞增殖试验»和YYT０６０６ ２０
质材料的脱细胞过程被认为是非常重要的.尽管细胞外基质材料已经被广泛用于临床,但仍然存在由于残留DNA及残留蛋白质等所引起的炎症和免疫反应隐患.动物源性生物材料中,残留DNA定量检测是控制产品质量的重要措施之一.已经报批待/发布的YY组织工程医疗产品—动物T０６０６ ２５«
源性生物材料D荧光染色法»NA残留量测定法Ｇ行业标准,详细阐述了适用于动物源性生物材料残留DNA的定量检测方法.
残留蛋白质考察中的重要指标之一是测定终产
３ ２ 特有的免疫毒性评价
在对动物源性医疗器械的安全性评价方面,其潜在的对免疫系统的影响越来越受到关注.由于动物与人的种属差异,当动物源性生物材料应用于人体时,很多由动物来源的蛋白质、脂类、甚至多糖类都会成为免疫原,引起人体的免疫排斥反应.因此,在动物源性医疗器械的研发和生产过程中,必须采取措施如脱细胞、去除杂蛋白,以及使蛋白质变性等物理的和/或化学的处理步骤移走或覆盖抗原决定簇,使这类材料不再具有免疫原性.但这些处理步骤往往以牺牲材料本身的使用性能为代价,生产商既要对降低材料免疫原性的有效性进行验
品中的杂蛋白含量.对I型胶原蛋白来说,杂蛋白是指在胶原蛋白纯化过程中残留的除I型胶原蛋白外的其他蛋白质.主要包括(但不限于)弹性蛋白、未确定序列的胶原分子、宿主细胞污染物、细
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胞培养污染物、酶制剂等.可能与I型胶原伴随的下.但当任意一种杂蛋白含量超过１％时,应进行定性、定量分析,并进行风险分析及安全论证.蛋白的测定方法常用的有考马斯亮蓝法、F酚试olinＧ、凯氏定氮法(、双剂法(LowrKedahl法)y法)j
缩脲法等,实际测定时应根据灵敏度、干扰物等实７８５
段.目前,我国医疗器械安全检验检测体系已基本形成.但与国外发达国家相比,我国标准水平、检测技术方面仍然存在一定的差距.随着社会经济不断发展和我国加入WTO,现有体系不健全、标准
制定不科学、检测手段落后等问题日益突出.动物
Ⅲ型胶原不作为杂蛋白考虑.在质量控制标准中,通常要求任意一种杂蛋白含量应在总蛋白的１％以
源性医疗器械标准体系作为器械安全体系的组成部分,也同样存在此类问题.所以,我们需要继续加强相关标准的基础性研究,加快标准的制修订,尽快形成统一的动物源性医疗器械标准体系.同时,际情况选择合适的方法.
已有研究显示,异种移植速发型免疫排斥反应中的主要靶抗原alactosy
le,αＧGal)是动物源性生物材料或异种器官αＧ半乳糖基抗原(αＧ１,３Ｇ
[
３４Ｇ３６
]于人体及类人猿、旧世纪猴的半乳糖苷转移酶基因
.由有２个碱基错位变异而不表达Gal抗原[３
７]
清中存在高滴度的抗αＧGal抗体(占总血清球蛋白,但人血的１％),因此当人体接受含有Gal抗原的生物材料或异种器官移植时,会导致速发性免疫排斥反应及慢性的免疫毒性反应
[３８Ｇ４０
]种器官移植中Gal抗原的去除.动物源性生物材料或异
,成为降低免疫排斥和慢性免疫毒性反应的关键.目前,如何评价抗原的去除和残留在着技术上的瓶颈.Ga由于野生型低等动物都表达l抗原诱导的免疫毒性,尚存
Galal抗原,因此,无法利用野生型低等动物,如αＧ
:
大鼠、小鼠、家兔、猪等去评价αＧGal抗原相关的免疫毒性反应,只能用狒狒作为受体来考察抗原阳性或者异体器官的免疫毒性反应[
４１Ｇ４３
]种动物稀少,很难普及使用.
,αＧ而这Gal
总之,动物源性生物材料虽经各种去除抗原的处理,却难以彻底去除所有的异种抗原,残留抗原仍然是造成慢性免疫排斥反应和免疫毒性而影响损伤愈合的重要因素.诸如αＧG即使痕量残留也可能引al抗原,作为速发性免疫排斥反应的原因因子,起慢性免疫排斥反应和免疫毒性,而目前还没有针对αＧGal抗原残留的检测方法以及如何评价动物源αＧGal抗原残留导致的免疫毒性反应的评价技术.性生物材料或异种器官组织的免疫毒性面临着挑战.同时也限制了该类产品的研发和产业化发展. 加强动物源性医疗器械安全监管的对策和措施
动物源性医疗器械安全监管是一个系统工程,涉及标准体系、认证认可体系、监管体系、检测体系、信息交流体系、法律法规体系、应急反应体系和科技支撑体系等８大体系,需要通过强化政府监督和行业自律等各种手段来加以完善.其中,检验检测是动物源性医疗器械安全监管必不可少的手
还应该增加对检验检测基础设施和技术设备的投入,逐步规范检验检测行为,以保证此类产品的健康发展,为人类造福.参考文献:
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HFuDmA．anUGuisdean[cSef]．o１rF９９７D．
DevicesContainingMateAriaRlsevDieewrievresadfnrdIomndAunsitmry
alS:Medical[６
](ExceptforInVitroDiag
noourcestAnimaltissuesandtheirdersitviacDtiveesuvicetsili)[zedSi]nt １h９em９８anufacＧriusrkeo[fmS]．edicaldevicesＧPart１:Analysisandmanagementof[７
]tAunrieomafmltisesEduN１iceasa２４ldn４edt２Ｇvich１ee:siＧrd２０Pae０r１iv,at２i０v０esu１．
tilizedinthem,acnufacＧ
[８
]ttAioaunnanrideoman/ofmldhtisarinaesncdudtieiicsangvaaldntioedt[
S]novich．fveesiEＧrdN１rt２iPraurestr２:ie３v４ControlsonsourcingollecＧsa:a４t２iＧnVv２:２００１,２００１．dtaelsuidraattniilsoizmnoedissftintiblheaeehemgleinmatinsnuaft[iaSocＧ
]n[９]EN１２４４２Ｇ３:２００１,２００１．
．oACfCGuommoiudinescfsiilorMonDDiraiercnetuciftvaie９ctuve２３re０/r０４s３２//an３EdN２E/ECotCTifafiorMkeidBngoedi
dinicteaos:lDAAecvcpicop
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２ni０m０４al．tissuesandtheirderivatives—[１１]２００rt１７,２:００A７pp．
licationofriskmanagement[S]．ISO２２４４２Ｇ１:PMaedicalCdeovnitcreosulsotinlizsionugrca
innigmalcotlilsescutieosnaannddthhaeinrddlinergiva[
tSive．sIS—２２４rt４２２Ｇ２::２００７,２００７．
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７８６
[]１２
:/Part３ValidationoftheeliminationandorinactivationofviruＧ[]:,S．ISO２２４４２Ｇ３２００７２００７．
Medicaldevicesutilizinnimaltissuesandtheirderivatives—ga
[]３１[]３２[]３３
中国药事２０１３年第２７卷第８期
]/组织工程医疗产品:透明质酸[S．YYT０６０６ ９．]/组织工程医疗产品:胶原蛋白[S．YYT０６０６ ６．]/组织工程医疗产品:壳聚糖[S．YYT０６０６ ７．
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[]１３
Medicaldevicesutilizinnimaltissuesandtheirderivatives—ga
[]S,M)G,３４andrinMScKenzieIF．Galalha(１,３althemaＧp
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transmissiblesoniformencehaloathTSE)aentsandpgppy(g２０１０,２０１０．
/Part４:Princilesforeliminationandorinactivationofp
validationassasforthoseprocesses[S]．ISO２２４４２Ｇ４:y国家药品监督管理局．关于禁止从发生疯牛病的国家或者]１国药监械[２００２１２号,２００２．
[]３５
[]１４
tialtaretsforheracutevascularreectioninpiＧtoＧmangypjg５６:１４３３Ｇ１４４２．
iissuesreactinithhumannaturalantibodiesaspotenＧpgtgw
地区进口和销售含有牛羊组织的医疗器械产品的公告[Z]．
oranxenotranslantation[J]．Translantation,１９９３,gpp,US,aGalilihohetSB,KobrinE,etal．Man,aesndp
[３６]
１５]国家食品药品器械注册有关监事督宜管的理公局告．关于含有牛、羊源性材料医疗[号,２００６．
Z]．国食药监械[２００６]４０７
pOrledssiWoonorldmfαＧgoanlkaecy
tosdsyilffeepritfromot１６]国家质量监督检验检疫总局．禁止从动物疫病流行国家或[３７
]ol．Chem,１c９h８８mi,le２w６i３tzE:１７地区输入的动物及其产品一览表[A７o,５p５ePＧse１l７oe７nnGaliliU,Rag１７]国家药品监督管理局．血液制品去除Z/]．灭活病毒技术方法及２００６．
验证指导原则[１８
]国家食品药品监Z督]管．国药监械[理局．２００２][关于印发医１疗６０号,器械生２０产０２质．量管３８]
iutryal[hJu]．maEnxp
Ig．GaMendti．b,o１d９y８４wi,th１６a０nt:i理规范植入性医疗器械实施细则(试行)的通知[aG(na１tlii,aliUl３ph)aＧＧ,lginaMlkaaeccdthoegsrBayllacIAtgoG．,BserIuIees．hlidTerJ食药监械[２００９３６号,２００９．
Z]．国]８uhees１９国家食品药品监[３９]１G６２:５７３Ｇ５８２．
s]入性医督疗管器理械局．关于印发医疗器械生产质量管理规范植检查评定标准(试行)的通知[Z]]８nmaaali．国食药监械[２００９３６号,２００９．
tncliUurailarc,ulnaAtitＧinnaGgraalaBkiFlnytm,ibpTohdohycayllAt[eJs]a,．ree２０]国家药品监督管理局．关于实施一次性使用无菌医疗器械B产品(注、输器具)生产实施细则的通知[[２００１]４４３号,２００１．
Z]．国药监械
[４０
]２tK４u９w３a．
kiK,TsengYL,DorFJ,２１]kionniocknoubtapbiogosnasusdsoinnogrsα１in,it３iＧalgaelxa２２]０动物源７７１ １Ｇ医２００疗９器,２械００９第．
１部分:风险管理应用[S]．YY/T动物源２２３]．Y医Y疗T０器７７械１ ２第Ｇ２０２部分:来源、收集与处置的控制[S]/０９,２００９．
[４１]
tT０s０e５ng,１Y１L:,２９KＧ３u１w．
:akiK,DorFJ,动物源医疗器械第３部分:病毒和传播性海绵状脑病()因子去除与灭活的确认[２４
]S]．YY/T０７７１ ３Ｇ２００９,２００９．
TSEbroaonnsfsweraistehsgeunrveＧivkanloackoutpighear动物源医疗器械第４部分:TSE因子去除与灭活原则及其[４２
]tation,２００５,８０:１４p９p３rＧo１a５c０h０in．
g６验证试验wenku baidYu Yc/oT０m/７vi７e１ w/４６９[９EcBff/７Od２L７]２８．４b[２７０３１f２３Ｇ４０２５５Ｇ０１b１０]．．hhttmtp
l．://YgaatimoandaKof,poYraczianewaKren,alShxiemnizouAg
ra２２５６]]风险管理对医疗器械的应用[S]．YY/T０３１６Ｇ２００８,２００８．
tohroudognhotrhseuansdeothfeαc１ot,ra３nＧsgpallaancttaots２７]Y同种异体骨修复Y/T０５１３ １Ｇ２００材９料,２第骨组织库基本要求[[４３
]tisustue[J]．Nat．Med,２００５,１１i同种异体骨修复材料骨[２８]S]．YY/T０５１３ ２第００１部分:Ｇ２２９．
S]．
部分:深低温冷冻骨和冷冻干燥GriesemerA,LiangF,H
irakataA同种异体骨修复材料０第０９３,部２００分９:．
specifichumoralnonＧresponsivene脱矿骨[２９]０５１３ ３Ｇ２００９,２００９．S]．YY/Tl[oJw]i．ngXeandomtrinainsstp
rlaatinotnoatiofGn,al２T０Ｇ１K０,Ob３０
]０组织工程医疗产品:外源因子评价指南[S]．YY/T组织工程医疗产品６０６ １７．
:保存指南[S]．YY/T０６０６ １６．
urmammalsi．
cleatedcellsp,haeＧtal．Au１９Ｇ１g５a３l１ac．tosyeetac]if．ilcr．HumaExp
ec．Mognelopda．bO,leone１９fp９３perrc,oed８aisl．eynltcrHeaena[srJfte]rt．arＧsaNornaltnhs．αspl１a[n,Jt]a３ＧＧg．tTestuarlvi．vaMlarikneafnsvfaesrcausleargie２Ｇ３４．
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(
中国药事２０１３年第２７卷第８期７７９
监督管理
浅谈动物源性医疗器械的产业发展和监管现状
章 娜,徐丽明∗,邵安良,柯林楠,单永强,冯晓明
)京 １０００５０
(中国食品药品检定研究院,北
摘要: 目的为动物源性医疗器械产业发展、法律法规建设和标准体系的完善提供参考.方法介绍了动
物源性医疗器械产业发展的现状和趋势;概述了相关法规要求和现行标准体系;重点阐述了相关法规和标准中对风险控制的通用技术要求;同时分析了动物源性医疗器械特殊的免疫毒性风险和免疫毒性评价中技术的瓶颈问题.结果与结论动物源性医疗器械的产品种类、应用范围呈现不断增加趋势,为相关生产企业、研究人员、检测与监管人员提供综合信息具有重要的现实意义.关键词: 动物源性医疗器械;标准;法规;免疫毒性;技术要求
)０中图分类号:R９１７ 文献标识码:A 文章编号:１００２Ｇ７７７７(２０１３８Ｇ０７７９Ｇ０８
AnOverviewonIndustrialDevelomentandReulationsforAnimalＧderivedMedicalDevicespg
∗
,X,K,SZhanauLiminhaoAnlianeLinnanhanYonianndFeniaominNationalgNg,SggqgagXg(
,B)InstitutesforFoodandDruontroleiin０００５０gCjg１sstematicstandards．MethodsThisreviewoutlinedthecurrentdevelomentandtrendoftheyp
,smanufacturinndustrfmedicaldevicesderivedfromanimalsummarizedtherelevantstatutorgiyoyABSTRACT: ObectiveToprovidereferencesforthedevelomentofthemanufacturinndustrfpgiyoj
,rmedicaldevicesderivedfromanimalsandthegradualperfectionofrelevantlawseulationsandg
reuirementsandthecurrentsstematicstandards．Secialeffortsweredevotedtoexlaininhegeneralqyppgt
,technicalreuirementsforcontrollinisksunderthereulationsandstandards．Inadditionitanalzedqgrgyfortheimmunetoxicitvaluationtechnolo．ResultsandConclusionThetesofmedicaldevicesderivedyegyyp
,tfromanimalsarecontinuouslntherisewithexandinlicationrane．InthisbackroundhisyopgappggsuervisorsandexertswhoperformthepreＧclinicalevaluationorreistrationevaluation．ppg
: a;;;;KEYWORDSnimalＧderivedmedicaldevicesstandardsreulationsimmunotoxicittechnicalreuirementgyq 研究表明,采用无生命或使其成为无生命的动
物源性生物材料制造的医疗器械(以下简称动物源,与非动物来源的材料(性医疗器械)例如金属、高分子材料以及无机物材料等)相比,具有更优异的生物相容性和生物活性.因此,近些年来,其临床应用越来越广泛.应用动物源性医疗器械受益的同时也面临着风险,主要体现在:动物组织及其衍
１]
生物本身所携带的病毒等危险性因子[及其外源因
thesecialimmunotoxicitisksposedbedicaldevicesderivedfromanimalsandthebottleneckissuespyrym,baerprovidedcomrehensiveinformationnotonlforthemanufacturersandresearchersutalsoforthepppy
子污染引起的安全风险问题、因种属不同所带来的动物源性生物材料特殊的免疫毒性风险等.本文就动物源性医疗器械的产业发展现状及其监管的法规和标准体系进行综合概述.
１ 动物源性医疗器械的产业发展现状和趋势
由哺乳动物细胞外基质构成的生物源性材料,
)基金项目:再生型医用植入器械国家工程实验室首席专家项目;(编号２０１２NELRMD００２:()６:x通讯作者:徐丽明,Tel０１０７０９５６６１;EＧmailulimin＠nifdc or cngg
７８０
因其具有良好的生物相容性而被广泛用于外科的创
]２
.由伤修复、组织重建和组织工程的支架材料等[
中国药事２０１３年第２７卷第８期
,品的涂层或者浸渗剂(如肝素、明胶、胶原)或用于器械制造过程中的辅助材料(如牛脂、牛血清白蛋白等)以及器械制造过程所使用的加工助剂(如胎牛血清、酶、培养基及油酸盐和硬脂.酸盐等动物脂衍生物)
在我国国产动物源性医疗器械的注册记录中,截止至２０１３年２月,按照Ⅲ类医疗器械注册的标、“、“、“、“、“称含“补片”胶原”敷料”牛”羊”生１.在我国注册的进口动物源性医疗器械见表２.、“物瓣”止血”关键词的产品名称和公司名称见表
动物源性生物材料构成的医疗器械称动物源性医疗器械.医疗器械中来源于动物的材料范围和种类非常广泛,适用于所有采用无生命的动物组织制成的或取材于动物组织的医疗器械(体外诊断用医疗(如牛/猪心脏瓣膜、牛心包、羊肠缝合线、用于口腔科或整形外科的骨替代物、用作伤口敷料的、产胶原等止血材料、壳聚糖手术防粘连膜等).这些材料可以构成器械的主要部件器械除外)
表１ 动物源性医疗器械(国产)统计表
序号１２３４５６７８９１０１１１２１３１４１５１６１７１８１９２０２１２２２３２４２５２６２７２８２９３０３１３２３３３４
产品名称
)佰仁思(心包补片BalMedic生物型硬脑(脊)膜补片
去细胞同种异体神经修复材料(商品名:神桥)医用胶原膜
BMEＧ１０X医用胶原膜胶原蛋白海绵胶原蛋白海绵医用胶原蛋白海绵医用胶原蛋白海绵医用可吸收胶原缝合线医用美容胶原注射剂倍菱胶原蛋白海绵类人胶原蛋白敷料(II类)医用胶原蛋白海绵
NB系列纳米晶胶原基骨修复材料医用吸收性胶原海绵(体原素)胶原蛋白海绵(商品名:倍菱)
可吸收胶原蛋白缝合线(商品名:佳修)胶原蛋白植入剂(商品名:双美I号)胶原贴敷料(商品名:创福康)医用胶原充填剂(商品名:肤美达))胶原蛋白植入剂(商品名:双美I号ＧPlus人体生物敷料海藻酸钙医用敷料康特森甲壳质医用敷料粘性敷料(商品名:爱立敷)医用羊肠线医用羊肠线医用羊肠线医用羊肠线医用羊肠线医用羊肠线医用羊肠线
北京佰仁思广东冠昊广州中大医疗
中国医学科学院生物医学工程研究所福建省博特生物科技
北京科劳得生物制品技术开发广州创尔生物技术上海其胜生物制剂无锡贝迪生物工程上海宏立医疗制品厂北京纬达科技开发
北京益而康生物工程开发中心陕西巨子生物技术淮阴医疗器械无锡贝迪生物工程北京益而康生物工程河南省天工生物材料北京益而康生物工程湖南然原医用高科技蛋白台湾双美生物科技股份有限公司广州创尔生物技术长春博泰医药生物双美生物科技
上海仁康科技有限公司上海川本卫生材料
海南欣安医疗卫生制品有限公司施乐辉医用产品大连百鸿医用石家庄市肠衣上海鼎华医疗器械山东威高集团哈尔滨市德辉上海医用缝合针厂石家庄市华烨肠衣
公司
带线缝合针(可吸收胶原蛋白缝合线)
中国药事２０１３年第２７卷第８期７８１
()续表１
序号３５３６３７３８３９４０４１４２４３４４４５４６４７４８
医用羊肠线脱细胞生物羊膜
产品名称
上海浦东金环医疗用品成都青山利康江西瑞济生物工程上海元洪医疗器械沈阳祥恩堂医疗器械南昌市祥恩堂医疗器械金陵药业杭州艾力康医药江西省祥恩医疗广西荔浦明胶药业山东省单县康利北京佰仁思生物北京市普惠生物
青岛海大倍尔信生物科技
公司
生物羊膜(商品名:瑞济生物羊膜)带线缝合针(羊肠线)吸收性明胶海绵吸收性明胶海绵吸收性明胶海绵明胶海绵颗粒栓塞剂
吸收性明胶海绵(商品名:医用止血海绵)手术吸收性止血海绵
医用羊肠线(医用可吸收外科缝线,不带针)人工生物心脏瓣膜人工生物心脏瓣膜止血愈合海绵
表２ 动物源性医疗器械(进口)统计表
序号１２３４５６７
产品名称
DuraＧGuard硬脑膜生物补片胶原止血剂
HeliteneAbsorbableCollaenHemostaticAentggSetocollEHemostticCollaenFleecepypg;BeautaceArteCollyF
塞普绵消炎止血胶原海绵Brideg
美国索诺思生命科技公司SnovisLifeTechnoloiesIncygInteraLifeSciencesCororationgp瑞士BiometMerckGmbH美国InteraLifeSciencesg
公司
DuraＧGuardDuralReairPatchp
“爱贝芙”整形用胶原和PMMA皮下植入物微纤维止血胶原(粉/网/胶原)
荷兰HafodBioscienceB．V美国巴德国际有限公司
,,DavolInc．SubsidiarfC．R．BardIncyo美国爱德华
EdwardsLifesciencesLlctechnoloevelomentgydp圣犹达医疗用品巴西公司
//BARDAviteneFlourwebUltrafoam牛心包生物瓣
CarentierＧEdwardsPERIMOUNTPericardialBiorosthesispp猪生物瓣、牛心包生物瓣
(TM)PericardialBiorostheticHeartValvep
(、SJMBiocorTM)PorcineBiorostheticHeartValveSJMBiocorSt．JudeMedicalBrasilLtdap/CPlainGuthromicGut外科羊肠线生物瓣膜假体
ProstheticHeartValves止血贴片
HemostaticWoundDressinsg止血明胶海绵
Strocollaensoneypgpg止血敷料WoundDressing可吸收止血明胶海绵
AbsorbableHaemostaticGelatinSonepg
多米尼加
DAVIS&GECKCARIBE,LTD美敦力心脏瓣膜公司MedtrornicHeartValves多米尼加
,VEXXUSMedicalInc德国
CurasanAG,Inc美国
,ScionCardioVascularInc丹麦
/FerrosanMedicalDevicesAS
８９１０１１１２１３
/CPlainGuthromicGutSuricalGutSuturesg
７８２
据调查,目前在中国销售的动物源性生物材料植入器械共有４０余种,其中３０余种为国产产品,在这些国产产品中７５％属于缝合线类、敷料类等中低端植入器械.据悉,冠昊生物科技有限公司的生物型硬脑脊(膜)上市３年,就成功取代了同类进口(强生、贝朗等)产品,使我国膜类动物源性生物材料占据了主导地位.
目前,我国临床使用的高技术产值的动物源性生物植入器械大多被国外产品所垄断.以心脏瓣膜为例,国外生物瓣使用量呈现不断上升的趋势,在中国药事２０１３年第２７卷第８期
器械产品的生产企业,必须按照指令中的原则实施合适的、且被证明了的风险分析与风险管理策略,采取措施将传染性风险降至最低,将风险控制在人体可接受范围.世界标准化组织(ISO)于２００４
年将EN１２４４２系列标准等同采用为国际标准
[]１３
.该系列标准对动物源性医疗器械的风证试验”
[１０Ｇ１２]
(/),同时,增加了该系列标ISO２２４４２:２００４准的第４部分“TSE因子去除与灭活原则及其验
险分析和管理程序等都作了严格规定,能较为有效地控制动物源性器械的应用风险.我国于２００９年美国,目前生物瓣占人工瓣膜使用量的０％,仅该产品的全球市场销售额５０％~,并以市的进口动物源性２０医％的速度继续增长２０１１１年就达到
２亿美元[Ｇ３
]疗器械主要包括:猪.生我国上物瓣、
牛心包生物瓣、补片和胶原类产品.
动物源性医疗器械的法规要求及相关标准
近年来,动物源性医疗器械的产品种类、应用范围呈现不断增长趋势,创新型产品层出不穷.在医疗器械设计和制造中使用动物组织及其衍生物,
能提供优于非动物基质材料的特性[
３]
面,采用动物组织或其衍生物制造的医疗器械存在.但另一方着一定的风险,如果控制不当可能会给人体带来危害.其中的特殊风险因素主要有:,包括细菌、霉菌或酵母菌污染,①外源因子污染病毒污染及传播性海绵状脑病(TSE)因子污染因此,应用动物源性医疗;②热原、免疫
学及其他毒理学反应等.器械时要权衡其预期的医疗受益和安全风险,采取必要的措施规避风险,加强监管.
１ 国内外相关法规对动物源性医疗器械的要求
鉴于疯牛病等传染性因子对于人和动物的感染性强、诊断困难、危害大等特点,世界各国政府都高度重视.自(１９９２年起,美国食品药品监督管理局
于使用从发现疯牛病疫区国家得到牛提取物的指导FDA)就不断给受其监管的医疗产品制造商发布关建议,如“人类产品用凝胶原料与加工降低疯牛病
潜在风险行业指南”[４
]审评和行业指南:含动物源性材料的医疗器械,并于１９９８年发布了“”F[５
D]A
欧盟于２０００年发布欧洲系列标准EN１２４４.“医疗器械生产用动物组织及其衍生物”
[６Ｇ８
],从风２
险分析和管理、来源、收集和处理以及病毒灭活的验证等方面作出了严格规定.在９３/４２/EEC的基础上,再次２００颁３年布２４月,欧盟指令“医疗器械制造用动物组织及其衍生物中疯牛
００３/３２/EC
病传染性因子的风险考虑”
[９
],要求动物源性医疗已将该系列标准的前准,第４部分也正在转化过程中３部分转化为医疗器械行业标
.
对于动物源性医疗器械的风险,应该从源头、生产加工过程以及终产品３个方面进行严格控制,仅依靠任何一个方面都无法将风险降至最低.为防止牛海绵状脑病(以下简称疯牛病)通过使用医疗
器械途径传入我国,原国家药品监督管理局于或者地区进口和销售含有牛羊组织的医疗器械产品００２Ｇ０３Ｇ２２发布了«
关于禁止从发生疯牛病的国家的公告»(国药监械[[１牛、羊组织细２胞００２(]如１骨１２号)
４]
疫区的、皮肤、,粘禁止来自膜、牙
齿、肠衣、心膜、血清、胶原蛋白)等医疗器械产品进入中国.２００６年公布的«关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告»(国食药监
械[２００６]４０７号)
[１５
]羊源性材料境外医疗器械产品的进口注册管理,进一步明确了对含有.牛国
、家质量监督检验检疫总局也于«禁止从动物疫病流行国家或地区输入的动物及其
２００６年６月公布了
产品一览表»
[１６]
动物源性医疗器械的原材料必须来源于非疫区国家.这些法规的实施为从源头上控制和地区提供了保障.
关于该类产品的注册审评要求,食药监办械函
[２００９]５１９号«
动物源性医疗器械注册申报资料指导原则»中除详细规定了技术报告、风险分析报
告、注册产品标准、产品说明书中针对动物源性医疗器械的特别要求外,还强调了无论境内外动物源性医疗器械产品,注册申报资料中均需增加对生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料.其中对病毒的选择以及效果的判定都进行了详细的说明.由于目前动物源性病毒感染人类的风险性和潜在的医源性感染问题变得日益突出,为确保动物源性医疗器械产品的安全性,在生产工艺中增加有效的病毒灭活或去除措施是非常必要的.而对病毒灭活工艺
６１２２２
中国药事２０１３年第２７卷第８期
的效果也需要有科学准确的评价标准.国家药品监督管理局在２血液制００２年根据相关规定制定了«品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则»(国药
[１７]
]１,但该指导原则主要是针监械[２００２６０号)
对血液制品.«动物源性医疗器械注册申报资料指
７８３
、异体神经、异体肌异体骨、深低温冷冻异体骨)
腱、异体骨关节及附着组织、骨组织衍生成分骨等产品的质量控制,动物源骨科器械也可以参考管/理.已经报批和正在制定的YY组织工T０６０６(
程医疗产品系列)标准中也涉及到相关的管理标准.其中«组织工程医疗产品:外源因子评价指起的安全风险问题;«组织工程医疗产品:保存指存前处理、加工、储存、运输、恢复、保存后处[２９]
,涉及如何评价有关外源因子及其副产物引南»
[３０]
,对动物源性组织、细胞及组织工程产品保南»
导原则»则专门根据动物源性医疗器械的特点,提出需在生产过程中采用有效的病毒灭活工艺,并对病毒灭活工艺的有效性进行科学的验证.
食品药品监督管理局组织制定了«医疗器械生产质关于该类产品的生产体系保证,２００９年国家
量管理规范植入性医疗器械实施细则(试
行)»[１８]
和«医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械检查评定标准(试行)»[１９
]发布的«一次性使用无菌医疗器械产品,较(注２０、０１年
输器
具)生产实施细则»
[２０
]生产体系方面的相关要求,增加了动物源性医疗器械.例如:要求动物源性医疗器械的生产、技术和质量管理部门的负责人应具有相应的专业知识(生物学、生物化学、微生物学、免疫学等),进行专业(卫生学、微生物学等)和安全防护培训;要求将动物源性医疗器械产品的风险控制在可接受水平;要求制定供体采购控制文件,对用于医疗器械生产的动物源性供体进行风险分析和管理;其中还特别强调了要保存每一份动物源性医疗器械产品的可追溯性记录.
２ 相关标准体系对动物源性医疗器械的要求
２ １ 动物源性医疗器械的安全管理标准
２００医９年,我国将药行业标准源医疗器械第１部YIS分YO２T０２４风险７４７２系列标准等同
转化为/１管 １理Ｇ２０应０９用«
»
动[２１]
物来Y源/T０、收７７１集 ２与Ｇ２０处０９置«
的动物控制源、»医[２２疗]
、器Y械Y/第T２部分:０７７１ ３Ｇ
海绵状脑病００９«
动物源医疗器械第３部分:病毒和传播性(目前正在转化TS«E动)物因源子[２３]
医去疗除器与械灭第活因子去除与灭活原则及其验证试验»
[２４的部确分认:»４
]TSE
,被用于评价采用无生命或使其成为无生命动物组织
.这些标准或其衍生物制造的医疗器械.结合通用标准[YY/T
价动物源性医疗器械的风险３１６«
风险管理对医疗器械的应用２５
],控制并监视有效期内
»,来综合评风险控制的有效性.动物源性医疗器械风险管理的流程和涉及到的相关标准见图 ２ ２ 与动物源性医疗器械相关的行业技术标准
１.
YY/T０５１３标准规定了骨组织库质量管理的基本要求[２６Ｇ２８
].主要包括:同种异体骨(冷冻干燥
理、质量保证和加工控制等提出具体要求. ２ ３ 现行动物源性医疗器械产品分类及其相关产品标准
目前,市场上的动物源性医疗器械主要有以下
类(见表皮质骨、骨修复材料１):(１
)、植入材料与人工器官骨填充材料,心脏或组织修,如异种补材料(如牛或猪心包生物瓣膜、心脏补片),眼内充填材料(如鸡冠提取的医用透明质酸钠),接触式人工器官(如人工皮肤、异体脱细胞真皮);(用卫生材料及敷料(如生物蛋白胶、胶原海绵２)、医羧甲基壳聚糖防粘连膜、生物敷料);(料及粘合剂(如医用可吸收胶原缝合线３)医用缝合材、羊肠线)
.产品标准除外源因子安全相关的标准之外,主要有如YY/T０５１３骨组织系列标准涉及到的冻干骨、脱钙骨,及到的透明质酸钠YY/T０６０６组织工程医疗产品系列标准中涉
、胶原蛋白、壳聚糖[３１Ｇ３３
]等. 免疫毒性评价及其瓶颈问题
国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评机构发布的«动物源性医疗器械注册指导原则»中规定:注册标准作为产品的重要技术信息,所取材动物的种类和部位需在产品标准中予以明确.当产品的免疫原性风险很大程度上取决于生产过程控制时,需要在产品标准中规定出产品免疫原性或相关性能的控制指标.产品标准的编制说明中需给出制定这些具体指标及检测方法的科学依据,以证明产品的免疫原性控制在可接受的范围内.
１ 免疫毒性评价
发布了１９９９年«免疫毒理FDAC学DR试H验指(器南械»;与２放００射６健年I康S中O/心TS
)出台０９９３,Ｇ２我国已将该国际标准等同转化为０«
医疗器械的免疫毒性试验原中的第G则B/和T方法»方法»
２０部分«医疗器械免疫毒理学试验原１６则８８和６,该标准对如何进行免疫毒理学评估给出了基本的框架,但没有具体的检测方法.ASTM２３２２２０Y３３１２
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F１９０５规定了选择材料的免疫毒性检测试验的标准技术规范,并在ASTMF１９０６规定了生物相容性评价中,用ELISA法、淋巴细胞增殖法和细胞迁移试验进行免疫反应评估的标准技术规范.我国已
图１ 动物源性医疗器械风险管理流程图
证,还要充分评估其对产品的不利影响,以保证终产品的安全有效性.
动物源性医疗器械产品注册标准要求:应有免疫原性的控制指标,这些控制指标可能是通过生物化学方法测定的免疫学指标,也可能是通过物理的或化学的方法测定的能够间接地反映产品免疫原性可得到有效控制的产品技术指标(例如残留细胞数.由于细胞膜的表位抗原、量、杂蛋白质含量等)
异种的DNA以及由损伤而来的小分子物质可能会
]１７
,因此,动物源性基引起人体广泛的免疫反应[
/将ASTM标准修改转换成国内的行业标准YYT
组织工程医疗产品:评价基质及支架免０６０６ １４««组织工程医疗产品:评价基质及支架免疫反应的«组织工程医疗产品:评价组织工程支架材料免疫反应的标准试验方法—细胞迁移试验»这３个标准,现已经报批等待发布.
、YY/疫反应的试验方法—ELISA法»T０６０６ １５/试验方法—淋巴细胞增殖试验»和YYT０６０６ ２０
质材料的脱细胞过程被认为是非常重要的.尽管细胞外基质材料已经被广泛用于临床,但仍然存在由于残留DNA及残留蛋白质等所引起的炎症和免疫反应隐患.动物源性生物材料中,残留DNA定量检测是控制产品质量的重要措施之一.已经报批待/发布的YY组织工程医疗产品—动物T０６０６ ２５«
源性生物材料D荧光染色法»NA残留量测定法Ｇ行业标准,详细阐述了适用于动物源性生物材料残留DNA的定量检测方法.
残留蛋白质考察中的重要指标之一是测定终产
３ ２ 特有的免疫毒性评价
在对动物源性医疗器械的安全性评价方面,其潜在的对免疫系统的影响越来越受到关注.由于动物与人的种属差异,当动物源性生物材料应用于人体时,很多由动物来源的蛋白质、脂类、甚至多糖类都会成为免疫原,引起人体的免疫排斥反应.因此,在动物源性医疗器械的研发和生产过程中,必须采取措施如脱细胞、去除杂蛋白,以及使蛋白质变性等物理的和/或化学的处理步骤移走或覆盖抗原决定簇,使这类材料不再具有免疫原性.但这些处理步骤往往以牺牲材料本身的使用性能为代价,生产商既要对降低材料免疫原性的有效性进行验
品中的杂蛋白含量.对I型胶原蛋白来说,杂蛋白是指在胶原蛋白纯化过程中残留的除I型胶原蛋白外的其他蛋白质.主要包括(但不限于)弹性蛋白、未确定序列的胶原分子、宿主细胞污染物、细
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胞培养污染物、酶制剂等.可能与I型胶原伴随的下.但当任意一种杂蛋白含量超过１％时,应进行定性、定量分析,并进行风险分析及安全论证.蛋白的测定方法常用的有考马斯亮蓝法、F酚试olinＧ、凯氏定氮法(、双剂法(LowrKedahl法)y法)j
缩脲法等,实际测定时应根据灵敏度、干扰物等实７８５
段.目前,我国医疗器械安全检验检测体系已基本形成.但与国外发达国家相比,我国标准水平、检测技术方面仍然存在一定的差距.随着社会经济不断发展和我国加入WTO,现有体系不健全、标准
制定不科学、检测手段落后等问题日益突出.动物
Ⅲ型胶原不作为杂蛋白考虑.在质量控制标准中,通常要求任意一种杂蛋白含量应在总蛋白的１％以
源性医疗器械标准体系作为器械安全体系的组成部分,也同样存在此类问题.所以,我们需要继续加强相关标准的基础性研究,加快标准的制修订,尽快形成统一的动物源性医疗器械标准体系.同时,际情况选择合适的方法.
已有研究显示,异种移植速发型免疫排斥反应中的主要靶抗原alactosy
le,αＧGal)是动物源性生物材料或异种器官αＧ半乳糖基抗原(αＧ１,３Ｇ
[
３４Ｇ３６
]于人体及类人猿、旧世纪猴的半乳糖苷转移酶基因
.由有２个碱基错位变异而不表达Gal抗原[３
７]
清中存在高滴度的抗αＧGal抗体(占总血清球蛋白,但人血的１％),因此当人体接受含有Gal抗原的生物材料或异种器官移植时,会导致速发性免疫排斥反应及慢性的免疫毒性反应
[３８Ｇ４０
]种器官移植中Gal抗原的去除.动物源性生物材料或异
,成为降低免疫排斥和慢性免疫毒性反应的关键.目前,如何评价抗原的去除和残留在着技术上的瓶颈.Ga由于野生型低等动物都表达l抗原诱导的免疫毒性,尚存
Galal抗原,因此,无法利用野生型低等动物,如αＧ
:
大鼠、小鼠、家兔、猪等去评价αＧGal抗原相关的免疫毒性反应,只能用狒狒作为受体来考察抗原阳性或者异体器官的免疫毒性反应[
４１Ｇ４３
]种动物稀少,很难普及使用.
,αＧ而这Gal
总之,动物源性生物材料虽经各种去除抗原的处理,却难以彻底去除所有的异种抗原,残留抗原仍然是造成慢性免疫排斥反应和免疫毒性而影响损伤愈合的重要因素.诸如αＧG即使痕量残留也可能引al抗原,作为速发性免疫排斥反应的原因因子,起慢性免疫排斥反应和免疫毒性,而目前还没有针对αＧGal抗原残留的检测方法以及如何评价动物源αＧGal抗原残留导致的免疫毒性反应的评价技术.性生物材料或异种器官组织的免疫毒性面临着挑战.同时也限制了该类产品的研发和产业化发展. 加强动物源性医疗器械安全监管的对策和措施
动物源性医疗器械安全监管是一个系统工程,涉及标准体系、认证认可体系、监管体系、检测体系、信息交流体系、法律法规体系、应急反应体系和科技支撑体系等８大体系,需要通过强化政府监督和行业自律等各种手段来加以完善.其中,检验检测是动物源性医疗器械安全监管必不可少的手
还应该增加对检验检测基础设施和技术设备的投入,逐步规范检验检测行为,以保证此类产品的健康发展,为人类造福.参考文献:
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WhgichaTTSEiskisSuspectedg[S]g．MfEDDEV m２ alf１１o/r[１０]１rPMevae di１ca,lFdeebvircueasurRyti２
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innigmalcotlilsescutieosnaannddthhaeinrddlinergiva[
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:/Part３ValidationoftheeliminationandorinactivationofviruＧ[]:,S．ISO２２４４２Ｇ３２００７２００７．
Medicaldevicesutilizinnimaltissuesandtheirderivatives—ga
[]３１[]３２[]３３
中国药事２０１３年第２７卷第８期
]/组织工程医疗产品:透明质酸[S．YYT０６０６ ９．]/组织工程医疗产品:胶原蛋白[S．YYT０６０６ ６．]/组织工程医疗产品:壳聚糖[S．YYT０６０６ ７．
sesandtransmissiblesoniformencehaloathTSE)aentspgppy(g
[]１３
Medicaldevicesutilizinnimaltissuesandtheirderivatives—ga
[]S,M)G,３４andrinMScKenzieIF．Galalha(１,３althemaＧp
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