中国肿瘤生物治疗杂志
V01.15No.3
Jun.2008Cllinese
Joumal“C锄cerBiother印y
・289・
[文章编号]100r7-385x(2008)03JD289旬3
・综述・
PD-1/PD—L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用
RoleofPD-l/PD・Ll
sig眦lpathwayintheimmuno他gIllation
mechani锄oftIlI肿reV鼬iI呲
陈陆俊m,孙静2综述;张学光2’审阅(1.苏州大学附属第三医院综合实验室,江苏常州213003;2.苏
州大学医学生物技术研究所,江苏苏州215007)
[摘要]
PD.1/PD.L1作为免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员,参与自身免疫、移植免疫以及肿瘤免疫等机体免
疫调节过程。PD.1是一个主要表达在活化T细胞上的抑制性受体,与其配体PD.Ll结合,可显著抑制T细胞的活化和增殖,并调节细胞因子的表达和分泌。PD.Ll则广泛表达在多种免疫细胞、上皮细胞以及肿瘤细胞上。目前诸多研究表明,多种人类肿瘤大量表达的PD—L1分子与患者临床病理特征及预后紧密相关,成为肿瘤检出和预后判断的新的生物学指标。肿瘤细胞通过高表达PD.L1分子,与T细胞上的受体PD—l的结合,传递负性调控信号,导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能,使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。阐明PD-l/PD—L1信号转导机制在肿瘤免疫应答中的作用,并尝试将阻断该信号通路应用于肿瘤免疫治疗,对进一步拓展肿瘤治疗的思路和方法具有重要价值。[关键词]PD-l/PD—Ll;肿瘤;免疫逃逸[中图分类号]
R735.7
[文献标志码】
A
肿瘤免疫治疗已经成为继手术、化疗、放疗后一种复,发挥拮抗抗原受体信号的功能H1。
有效的疗法而被广泛应用于临床。但是,肿瘤细胞亦目前,PD.1的配体被证实有两个,分别是PD—L1
可通过多种途径逃避机体的免疫监控和杀伤,使肿瘤(又称B7.H1)和PD.L2(又称B7-DC)。人尸D.£J基因
细胞增殖得不到有效控制,导致肿瘤的进一步生长。定位于染色体9p24,其开放阅读框编码一个含有290究其原因,肿瘤细胞可以表达和分泌的一些膜分子和个氨基酸的I型跨膜蛋白,由胞外区IgV、Igc结构域、可溶性细胞因子形成肿瘤细胞生长的微环境,干扰和疏水性跨膜结构域、30个氨基酸片段且带电荷的胞内阻止机体免疫系统对肿瘤细胞增殖的监控。众所周区组成。人P口.£J的胞外段与B7.1,B7-2具有较高的知,T细胞活化需要双重信号的协同作用,分别是抗原同源性,分别达20%和15%,且该肽段含有4个明显提呈信号和协同刺激信号。协同刺激分子(cos“mula—
的半胱氨残基,便于其胞外段的重链和轻链形成二硫
tory
molecules)通过为淋巴细胞提供正性或负性的调
键结构…。人PD—L1mRNA主要为4.2kb,此外还有
控信号参与机体免疫应答。PD-1/PD.Ll作为B7/1.8kb、3.7kb和7.2
kb等3种转录形式,但它们的编
CD28协同刺激分子超家族的重要成员,已被证实通过码产物基本相同。肋.£』mRNA主要表达于胎盘(特
抑制T细胞的活化和增殖来负调控免疫应答,并在肿别是合体滋养层和外绒毛状的细胞滋养层)、心脏(鼠
瘤细胞免疫逃逸机制中发挥重要作用¨圳。本文就这中表达较低)、肝脏、肺、肾、骨骼肌等非淋巴组织和少
方面的研究进展作一综述。
数造血组织(一些骨髓造血细胞以及白血病细胞系),但在淋巴结和脾脏等淋巴组织的表达量甚微。PD.Ll1
PD-1/PD・Ll的定位、结构和表达
蛋白广泛表达于抗原提呈细胞(APCs)、活化T、B细PD一1(pmgra咖ed
death一1)最初是在凋亡的T细
胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮胞杂交瘤中利用削减杂交的方法得到的,由于其和细细胞。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD.Ll蛋白胞凋亡相关而被命名为程序性死亡・l受体。人PD—J
的表达,且许多癌组织较正常组织中的PD-Ll表达水
基因定位于染色体2q37.3,和CⅢ4基因具有23%
的同源性,其开放阅读框编码一个相对分子质量为
【基金项目]
国家自然科学基金重点资助项目(No.30330540),江苏
省高校自然科学基础研究资助项目(No.06l(JB3l0093)。surpPorted
55
000的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白。其胞外
bytheN砒joIlaINahIraIScienceFound砒ion0fChina(No.30330540),
区包含一个IgV样结构域,有4个重要的N连接糖基N8tur日lscienceF0undatjon
of
Hi曲erEduc撕帅hl出mtLmB0fJi蛐蜊I
化位点,并被重度糖基化,该结构可能在与配体的结合Provjnce(No.06l呻3I0093)
中发挥重要作用。其胞内段含有一个免疫受体酪氨酸
[作者简介】
陈陆俊(1981.).男.江苏省常州市人,硕士,见习研究
依赖抑制基序(i姗unoreceptortymsine-based
inhibitoDr
员,主要从事肿瘤免疫学方面的研究
啪tif,mM),正是此基序使得胞质段的磷酸化得到恢
‘Con∞ponding¨tIM.E・mail:明1bxu警@PIIbkl.%.js.伽.
万
方数据
・290・
中国肿瘤生物治疗杂志
V01.15
平明显上调‘4。。
2
PD・1/PD-L1在淋巴细胞免疫应答中的作用Dong等…发现低剂量激发型CD3单抗与PD—L1
Ig联合应用可有效刺激T细胞的增殖,促进IL—10的分泌,且这种正性刺激作用呈明显的IL.2剂量依赖效应。但也有研究”4表明,PD-l/PD—Ll信号可抑制CD4+T细胞和cD8+T细胞的增殖和活化,使细胞周期滞留在C。/G.期,同时降低IL-2、IFN-1和IL-10的表达和分泌。在这一过程中,TcR和CD28信号的相对强度决定了T细胞活化程度。在适量TCR信号存在的情况下,PD.Ll对T细胞增殖的抑制作用明显,而在适量TcR信号存在且无cD28协同刺激信号存在时,才促进T细胞增殖。相比较而言,在PD.1/PD—U信号缺陷的情况下,T细胞活化所需TCR信号的阈值相应降低。
PD—l在低度激活的B细胞上的表达可抑制其进一步活化,这部分B细胞遇到组织细胞表面的自身抗原时,被再度激活。组织细胞表面的PD-L1与B细胞表达的PD.1相互作用可抑制自身反应性B细胞的激活,从而阻止这类B细胞分化为产生抗自身抗体的浆细胞。其具体机制为:PD-l/PD.L1信号协同BcR抑制Ca2+内流及下游信号激活分子如syk、磷脂酰肌醇一3激酶、磷脂酶-3和vav的酪氨酸残基的磷酸化,这种抑制效应是PD.1的C端酪氨酸残基与SHP.2酪氨酸磷酸酶结合的结果,而非胞质区N端l,rIM基序内的酪氨酸残基参与所致【3o。因此PD.1/PD.Ll信号途径可以通过反应的启动和效应阶段两个层次来负调控B细胞免疫应答的强度和持续时间。
T、B细胞在抗原提供的第一信号及协同刺激分子提供的第二信号的共同作用下,有效活化,并分化为效应T细胞及记忆性细胞,发挥免疫防御功能。而这一过程又引起一系列协同刺激分子的上调或下调表达,以维持淋巴细胞处于持续的激活状态而又防止其过度活化的动态平衡。活化的T、B效应细胞可归巢到组织中的炎症部位,由于吞噬抗原的不成熟DC在炎症介质如IFN.1、TNF-a的刺激下可迅速上调PD.L1的表达…,因而推测在此部位不成熟的DC可通过PD-1/PD—Ll信号的介导而调节效应T细胞的功能、限制免疫应答无限放大及自身组织的过度损伤。有研究∞,显示,IFN一^y可显著上调单核细胞PD—Ll的表达,因此,PD—Ll可能在,I'Ill细胞介导的炎症反应中被诱导表达,并负反馈抑制rI’hl细胞的效应功能。T、B细胞在初次免疫应答后,部分激活的CD8+自身反应性T细胞
可能归巢到组织中,组织细胞表面的MHCI类分子及
自身抗原可为这类T细胞提供激活信号,而表达在活化CD8+T细胞表面的PD.1分子可通过与组织细胞表
万
方数据面高表达的PD-Ll相互作用而抑制自身反应性cD8+T细胞的激活,并诱导其进入凋亡…。由此可见,PD.1/PD—L1信号通路对T、B细胞免疫应答的调控具有重要作用。
3
PD-1/PD・L1在肿瘤免疫逃逸效应中的作用
PD.L1在肿瘤组织中的大量表达提示PD.1/PD—L1
信号通路在肿瘤免疫应答中发挥重要作用。许多肿瘤细胞株表面可表达PD.Ll或在IFN一1诱导作用下高表达PD-L1,它与其受体PD一1相互作用,导致肿瘤抗原特异性T细胞凋亡,使肿瘤细胞逃脱机体免疫监控。体外实验表明,转染PD-L1的人黑素瘤细胞株624mel(天然不表达PD.L1分子)可诱导cD8+cTL的凋亡。正常情况下,CD8+CTL通过识别624mel的HLA-A2中gploo抗原表位对624mel进行杀伤,但转染PD-L1的624mel对cD8+CTL的识别和杀伤有明显抵制作用,同时未经转染PD.L1的624mel均受到cD8+CTL的杀伤作用”J。体内实验表明,分别将空载的P815肿瘤细胞和转染PD-L1的P815肿瘤细胞植入免疫缺陷型RAG-2。小鼠体内,随即注射激活的2CT细胞,结果发现空载P815肿瘤细胞的RAC-2“小鼠体内2CT细胞显著增加,但植入转染PD-L1的P815肿瘤细胞的RAG.2。小鼠体内2CT细胞并未增加,而是出现了2CT细胞的凋亡旧1。通过转基因方式使PD.Ll。P815肿瘤细胞表达PD.L1,可使P815对特异性T细胞抗原受体介导的、通过细胞毒性T细胞产生的溶胞作用易感性降低,同时这种P815在宿主体内的肿瘤诱发能力和侵袭能力明显增强。但是,通过PD-L1单抗进行阻断均可逆转上述结果¨1。内源性的PD-Ll同样可以有效抑制T细胞的活化及其功能的发挥,同时下调细胞因子的表达和分泌。因此,阻断PD—l/PD.Ll的信号途径已经成为抗肿瘤免疫的一个重要手段,它可通过激活T细胞来起到连接主动免疫和被动免疫的桥梁作
用‘8|。
4
PD-L1在肿瘤组织中的表达及其临床意义
PD-L1广泛表达在造血系统和非造血系统肿瘤细
胞表面。到目前为止,应用免疫组织化学方法,已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到PD.L1蛋白的表达,且PD.Ll的表达水平和患者的临床病理特征及预后紧密相关。
Ghebeh等【91发现,PD.Ll在乳腺癌肿瘤细胞中的表达水平和肿瘤的组织学分型、雌激素受体及孕酮受体表达水平显著相关。同时,PD.L1在肿瘤浸润淋巴细胞(tIlmor
iIlfiltmtiIlgT
l珊phoc”es,11k)中亦有表
No.3
陈陆俊,等.PD-1/PD-L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用
.291.
达,且表达水平和肿瘤大小、组织学分型以及淋巴浸润程度显著相关。通过石蜡切片免疫组化双标记法,发现乳腺癌肿瘤细胞中PD—L1和Ki石7的表达水平显著正相关,提示PD.Ll参与的肿瘤免疫应答过程对肿瘤细胞的分化具有重要影响‘1…。通过冰冻切片免疫组化双标记法,Ghebe¨¨等进一步证实,乳腺癌组织中PD-L1+T细胞和Foxp3r11reg在数量上呈显著正相关,并且Foxp3Treg、PD.Ll+T细胞及PD-l+T细胞在乳腺癌中的浸润程度同时与患者肿瘤的组织学分型、孕酮受体表达水平显著相关,这一结果提示诸多负性调控的1'ILs在肿瘤中的浸润,在相当程度上弱化了肿瘤细胞的免疫原性,因此,PD—l/PD—L1信号可作为乳腺癌免疫治疗的潜在分子靶标。H帅anishi等¨21在卵巢癌中发现肿瘤细胞PD—Ll的表达水平和CD8+T的浸润程度负相关,且PD—L1表达水平和患者预后负相关,
而CD8+T的浸润程度和患者预后正相关。Konishi
等¨纠检测到PD.L1在非小细胞肺癌中高表达。虽然PD.Ll在非小细胞肺癌中的表达和患者临床病理特征及预后无相关性,但是他们发现在PD-Ll表达阳性的肿瘤组织中,7nLs数量显著少于PD—Ll表达阴性的肿瘤组织,提示肿瘤细胞通过表达PD—Ll,阻碍淋巴细胞在肿瘤部位的浸润,或是诱导浸润的淋巴细胞凋亡。肾癌组织中肿瘤细胞不表达PD-1,但TILs高表达PD.1,且肿瘤细胞PD-Ll蛋白的表达水平及PD-1+
’nLs的浸润程度均和患者预后负相关¨44“。PD—Ll在
胰腺癌中的表达和肿瘤细胞分化程度、肿瘤分期相关,并且肿瘤组织中PD-Ll、IL-10在蛋白和mRNA两个表达水平上均显著正相关¨引。本课题组孙静等…。报道,PD.Ll在胃癌中的表达和肿瘤大小、浸润深度及淋巴结转移相关,同时PD-Ll的表达水平是评价患者预后的重要指标,<2年存活期的患者其PD-Ll表达的阳性率显著高于>5年存活期的患者。
5
PD-1/PD-L1在肿瘤免疫治疗中的作用
在抗肿瘤免疫中,通常遵循肿瘤特异性T细胞活
化、T细胞增殖、肿瘤浸润和T细胞记忆应答加强的步骤。研究表明,肿瘤细胞以及肿瘤微环境中的APCs表达的PD.L1均可经PD-1/PD—L1信号通路抑制肿瘤抗原特异性T细胞的活化,下调T细胞介导的肿瘤免疫应答。因此,干预PD-1/PD.Ll信号有望成为肿瘤免疫治疗的新策略。应用抗PD—Ll单抗治疗荷瘤小鼠模型,能明显抑制局部肿瘤生长,并表现出良好的完全缓解率¨8】。应用活化的CTL联合抗PD-Ll单抗治疗荷瘤小鼠模型,相比较于单纯的CTL治疗,能有效提高荷瘤小鼠的远期存活率¨9|。小鼠体内实验亦表明,阻断PD.1/PD.L1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的
万
方数据增殖,发挥杀伤肿瘤细胞的作用,从而有效提高植入体内的T细胞存活率,增强免疫治疗效果。
肿瘤免疫治疗的l临床效果与肿瘤组织中的CD8+T细胞浸润以及IFN.1的分泌是紧密相关的。体外实验证实,通过阻断肿瘤细胞上相关的PD—Ll信号可上调浸润CD8+T细胞IFN-.y的分泌,提示PD-l/PD—L1信号通路的阻断在以诱导I型免疫应答为目的的肿瘤免疫应答中发挥了重要作用哺。。接种肿瘤疫苗的肿瘤免疫治疗方案亦是通过增强肿瘤抗原提呈作用和T细胞活性达到抗肿瘤的目的。针对PD-1/PD—Ll信号通路的负调控作用,选择抗PD—L1单抗配合肿瘤疫苗进行肿瘤免疫治疗可有效加强肿瘤疫苗的免疫激活作
用,减弱肿瘤微环境对疗效的影响。
在肿瘤免疫应答中,肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和无反应性是肿瘤细胞免疫逃逸中的主要机制,而PD.1/PD-L1信号正是许多肿瘤细胞实现免疫逃逸的重要途径【2'圳。在采用移植T细胞或接种肿瘤疫苗的肿瘤免疫治疗方案中,同时进行干预APcs或肿瘤细胞与T细胞间的PD-1/PD—Ll信号通路,有可能进一步加强抗肿瘤效应。在未来,将这些新的思路运用到临床的肿瘤免疫治疗当具有重要的价值。[参考文献】
[1】
D0ngH,zlIu
G,Ta瑚daK,甜矗.B7・Hl,a
third
mmb口0ftlle
B7如IIlily,co一8timlllatesT—cellpml如mtion町Idinted吼Ikin一10
8∞陀ti∞[J].NatMed,1999,5(12):1365・1369.
[2]
Do“g
H,stro眦sE,salo哪DR,村缸.T1lⅡlor一鹳s∞iated盯・H1pmmotesT-ceⅡap叩愉i8:a
potenⅡalmechanismofmune
“∞ion[J].NatMed,2002.8(8):793母DO.[3]
chemnitz
JM.P呻RV.Nichols
KE,矗以.sHP一1豇ldsHP.2
associ砒e
withimmuno陀唧t盯tyrosine・bllsed
switch
motifof
pro.
目湖删ed
death
1
upo“prillwy
hu哪T
ceU
stimuhti∞,butoIlly
meplorligati∞pmvents
T∞u
actiV砒ion[J].JImI咖瑚,2004,
173(2):945.954.
[4]
BrownJA,D0rfhI柚DM,MaFR,et以Blockadeofprog阳mmed
dea山一lligarIdson
dell“ticcells
enh蛐c档TceⅡ∽tiVation蛐d
cytokine
pmduc如n[J].J
IMun01.2003,170(3):1257-1266.
[5]
caner
L,F伽BerLA,JussifJ,盯oz.PD-l:PD-Linhibitoryp且tll・
way珊&tsbolhCD4(+)锄dCD8(+)T∞118锄dis
ove陀咄
by
IM[J].EurJI舳Ilnol,2002.32(3):634捌3.[6]I.—okeP,Alli咖JP.PD—LlaJldPD・12are
di蜀f毛fentiauy
re目Ⅱl锄耐
by,rIl】蛐dTll2ceus[J].P嘲NadAcad蹦usA,2003,loo
(9):5336-5341.
[7]Hi珊∞F,K柚ekoK,Ta舢mH,d以Blockade0fB7-Hland
PD・l
by珊帅oclofIal训bodie8potenti岫c仰cert|.emPe咄
iⅫurIity[J].c∞cerRe8emh,2005.65(3):1089一1096.
[8]Bllmkc,KuhanJ.V∞lkls。矗耐.Bl∞kade0fPD—Ll(B7.H1)
叫印忙nts
hu咖tIIIllo卜印∞ific
T
ceⅡr髓pon号∞加t也m【J].hIJ
cB眦cr,2∞6,119(2):317.327.
(下转第295页)
No.3
王谨,等.基因修饰T淋巴细胞在肿瘤免疫治疗中的应用
t0】【iciIy朋dprolifemti∞directedby
cD28
a
single
chimeric
TCR工eta/
ceu8with
to
chemo“ne
sec托tedfmm
tumo措by学enetic
modific“∞
receptor[J].NalBioIechnol,2002,20(1):70-75.cxcR2[J].HumGeneTher,2002,13(16):197l_1980.
[17]PlIleMA,st眦IhofKc.Donic,甜以AchimericTceⅡ锄tjg朗
[24]J㈣jc“A,Lysa咖J,Mryk
munityby伊口wing
s,以以suppressj∞0f朋tit啪orim—
T
cells
receptorthat删舯ents
sion
c”okine
rele蛳卸d
8upporLs
clonal
elp锄-
IL—lO朋d1’GF-beta—pmduci“giIlfiltmtingthe
of
primary
hum觚TceuB[J].Molr11ler,2005,12(5):933・tuⅡ眦:inn∽nce0ftumor即“r叽ment∞theinducti∞0fcD8+mgIllatolyT∞u8[J].JImmun01.2006,177
941.
cD4+and
[18]w肌gJ,Jen神nM,LinY,d以Optim场ng日do州vepolyclonalT
cell
immunotherapy
(2):896-904.
[25]ⅪaiberN.PoIent瑚forstimuIaIiIlg
oflymph唧鹪,using
cDl37
achimeric
TceU陀ceptor
h硝t明ti・tu哪i聊哪静
knock如帅[J].can哪
pos嘲singcD28蚰d[19]ch锄J,Finkelstejn
c硎m山lor)rd伽aim[J].H岫Gene
N,矗甜.Bcl-2
spon卵viaRNAi.mediatedlocalF0xP3Gene
Ther。2007,18(8):712_725.
sE,Grewal
T-cell
111er,2007,14(5):519_520.
c。schmidt
two
over糕pre8si明
[26]H∞ein—Bey-Abi眦s,Von蹦le
ciatedclonalfor
T
M,et耐.LM02一日瓣
gene
eIlII¨c∞tumor-speci6c
survival[J].C仰cer脯,2005,65
cen
(5):200l删8.
pmlifem【i伽in
p毗i朋t8afIer
tlIempy
scID-xl[J].science,2003,302(5644):415-419.
[20]Hinrich8cs.spoIskiR,Paul∞cM,d“.1L_2柚dIL-2lconfer
opp08iIIg
[27]Bergerc,Blau
cA,H啪g
0f
ML,一越.Pha咖舵01晒cally
T
d诹brentiati∞pmI弘ms
to
C嘴+Tcellsforad叩tive
Fa8一medi曲甜death
ad叩tivelytmnsfe唧d
cellsin
a肿nhu姗
regul8led
iI砌unothempy[J].B100d,2008,lll(11):5326-5333.[21]wr鹚inski
by
c,R郫tifoNP.k鹤is
gtem
州mtemodel[J].B100d.2004。103(4):1261.1269.
[28]Ka而nc.st啪thof,M且ninA,甜越.Aninduciblec越pa∞9sa正ety
s埘tchforT—cell
4254.
mo陀:lymphodepletionfoIlowed
he咖topoietie
based锄ti.h朋or
ceU咖8plantaugmentBadoPtiveT—cell-
i姗unotllempy[J].cu丌OpinI咖un01.2005,
i8
thempy[J].B100d,2005,105(11):4247—
17(2):195.201.
[22]O删ngB
R.c衄c盯i舢ndtlIempy
n埘eth锄anumbem龄眦
[收稿日期】2007—10一31【本文编辑】王莹
[修回日期】2∞8—02—22
[J].Sci印ce,2006,314(5796):68劬.
[23]Ke瑁h删M,w柚gG,we咖∞dJ,“nz.Redi瑚tiIlg
mi嚣阻ti仰0fT
'e气e气C气C气e气C1e唁C气C气C删^也代e啃e唷e乍e乍e噶e乍电臂,神^心^C乍ele乍c气cle气e气e’e常础钟钟水水水神啃e常水钟础乍e衣7譬e,
(上接第29l页)
[9]
Ghebeh
H。Moh啪med
within6ltmting
s,AI—OmairA,et越.7nIe
is
B7.Hl(PD-
b陀船twith
[15]11lo。叩∞nRH,DongH,Loh∞cM,矗以PD—lise,【p嘲8edby
L1)TIymphoc”e—inhibitorymolecule
patients
duc浏carcin删:硼htion
elpf{essed
in
c明cer
imPor-
tu啪卜iIlfiltmting
for
patients
immune
cellsandj8鹪sociatedwiIhp∞routc哪e
with陀nal
ce¨carci肿m[J].clin
c呲盱融,2007,
咖th动一risk
190.198.
p唧∞tic矗l咖璐[J].Neop】asia,2006,8(3):
0fB7一H1
13(6):】757.J761.
[16]GengL,Hu肌gD,uuJ,et击.B7一Hl
up・唧lalede】【p栅i∞in
tunmr
[10]GhebehH.TulbaIlA,Moh枷meds。d以Expre孵ion
in
hu眦n
pancreaticcarcinoma
t.s¥ue船sociateswitll
pmgre明ian
br嘲tc帅ce。patients
is吼r∞gly鹪80ciatedwi山higIIpmliferative
J
[J].JcancerResClinOncol,2008,[EPuballeadof砸ntl[17]sunJ,xuK,wuc,doL
carciI-oma
PD—L1
elpression
I(i一67
exp瑚8illgtuIn盯cell8[J].IIIt
c蛳cer,2007,12l(4):
aIlalysisi“gBs晡c
751.758.
ti88ue卸dblockingoftumo卜鹊sociatedPD—L1
si叫iIIg
PD.Ll伽
[11]GhebehH,B且r}Ioush
Hl+/PD・l+T
E,T山alIA,甜耐.FoxP3+‰伊柚d
thetumor
tjssues
B7一
by
two
functional
monoclonal明tibodi拍[J].TiB轴eArnigem,
1)rIIIphoc”∞co—iImltmte
of
hi曲一
200r7,69(1):19-27.
[18]1waiY,18hidaM,TanakaY.d矗.Involvemenl
tuIn仉cells
in
of
riskbrea8tc扑cer
palients:implicati加f打i衄uno出empy[J].
BMCC舳cer,2008.8:57.
[12]H枷njshi
lligBr-d
tic
J,M蚰dai
M,I似i
tIle
e∞印e
f曲h硝tim舢眦sy8tem蛐dtumorimnIu-
AcadSciusA,2002,
M.矗以Prog咖肌ledceud朗tII
are
nothempybyPD—Llbkkade[J].PmcNatl
l锄dtumor・i曲ltTmj“gCD8+T岫phoc”esp呷l睁
99(19):12293一12297.
factorsof
hum蛐ov撕舳c蚰cer[J].ProcNall
Aca
sciusA,[19]stIDme
sE,DoIlgH,Tamu阳H,甜耐.B7一Hl
bl∞kade肌目mn协
200r7,104(9):3360-3365.
adoptiVeT・ceu
i咖uno山erapy
f0。squ绷ousceⅡcarcino眦[J].
in
[13]Kolli8hiJ,Y副nazal【iK,AzumM,矗面.B7.Hl
exp嗍i叽on
clin
C蛐cerRes,2003,63(19):650l缶505.[20]OkazakiT,HonjoT.ThePD—l—PD—Lpatllway
∞n一8蒯l
tratjTlg
celllung
c鲫cercells蛐dits陀l“∞shipw汕tum凹-i血l-
their
h删∞un蛳cal
lyTnphocyt骼蛐d
PD—l
elp嘲sion[J].
c蚰cer
t0Iemce[J].Tmnd8IⅫ咖Iol。2006,27(4):195-201.
[收稿日期]2008一Ol一20[本文编辑】王莹
[修回日期】20∞一晒一22
ReB,2004,lO(15):5094.5100.
[14]711I鲫p∞nRH,KuntzsM,Leib0ⅣichBC,矗“.T1肺叫B7・H1i8
B85∞iatedwi山p∞。pmgn∞isin冲n且lceUcarcinor岫p砒ient8讲tIl
loIIg一咖fouw・up[J].cam日陆,2∞6.66(7):3381.3385.
万方数据
PD-1/PD-L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用
作者:作者单位:
陈陆俊, 孙静, 张学光, CHENG Lu-jun, SUN Jing, ZHANG Xue-guang
陈陆俊,CHENG Lu-jun(苏州大学,附属第三医院,综合实验室,江苏,常州,213003;苏州大学,医学生物技术研究所,江苏,苏州,215007), 孙静,张学光,SUN Jing,ZHANG Xue-guang(苏州大学,医学生物技术研究所,江苏,苏州,215007)中国肿瘤生物治疗杂志
CHINESE JOURNAL OF CANCER BIOTHERAPY2008,15(3)10次
刊名:英文刊名:年,卷(期):被引用次数:
参考文献(20条)
1. Dong H;Zhu G;Tamada K B7-H1,a third member of the B7 family,co-stimulates T-cell proliferation andinterleukin-10 secretion 1999(12)
2. Dong H;Strome SE;Salomao DR;Tamura H;Hirano F;Flies DB;Roche PC;Lu J;Zhu G;Tamada K;LennonVA;Celis E;Chen L Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immuneevasion. [外文期刊] 2002(8)
3. Jens M.Chemnitz;Richard V.Parry;Kim E.Nichols;Carl H.June;James L.Riley SHP-1 and SHP-2 Associatewith Immunoreceptor Tyrosine-Based Switch Motif of Programmed Death 1 upon primary Human T CellStimulation,but Only Receptor Ligation Prevents T Cell Activation[外文期刊] 2004(2)4. Julia A. Brown;David M. Dorfman;Feng-Rong Ma;Elizabeth L. Sullivan;Oliver Munoz;Clive R.Wood;Edward A. Greenfield;Gordon J. Freeman Blockade of Programmed Death-1 Ligands on DendriticCells Enhances T Cell Activation and Cytokine Production[外文期刊] 2003(3)
5. Carter L;Fouser LA;Jussif J;Fitz L;Deng B;Wood CR;Collins M;Honjo T;Freeman GJ;Carreno BM PD-1:PD-L inhibitory pathway affects both CD4(+) and CD8(+) T cells and is overcome by IL-2.[外文期刊]2002(3)
6. Loke P;Allison JP PD-L1 and PD-L2 are differentially regulated by Th1 and Th2 cells 2003(09)7. Hirano F;Kaneko K;Tamura H Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancertherapeutic immunity 2005(03)
8. Blank C;Kuball J;Voelkl S Blockade of PD-L1 (B7-H1) augments human tumor-specific T cell responsesin vitro 2006(02)
9. Ghebeh H;Mohammed S;Al-Omair A The B7-H1 (PD-L1) T lymphocyte-inhibitory molecule is expressed inbreast cancer patients with infiltrating ductal carcinoma:correlation with important high-riskprognostic factors 2006(03)
10. Ghebeh H;Tulbah A;Mohammed S Expression of B7-H1 in breast cancer patients is strongly associatedwith high proliferative Ki-67 expressing tumor cells 2007(04)
11. Ghebeh H;Barhoush E;Tulbah A FOXP3+ Tregs and B7-H1+/PD-1+ T lymphocytes co-infiltrate the tumortissues of high-risk breast cancer patients:implication for immunotherapy 2008
12. Hamanishi J;Mandai M;Iwasaki M Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ Tlymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer 2007(09)
13. Konishi J;Yamazaki K;Azuma M B7-H1 expression on non-small cell lung cancer cells and itsrelationship with tumor-infiltrating lymphocytes and their PD-1 expression 2004(15)
14. Thompson RH;Kuntz SM;Leibovich BC Tumor B7-H1 is associated with poor prognosis in renal cellcarcinoma patients with long-term follow-up 2006(07)
15. Thompson,RH;Dong,H;Lohse,CM;Leibovich,BC;Blute,ML;Cheville,JC;Kwon,ED PD-1 is expressed by tumor-infiltrating immune cells and is associated with poor outcome for patients with renal cellcarcinoma. [外文期刊] 2007(6)
16. Geng L;Huang D;Liu J B7-H1 up-regulated expression in human pancreatic carcinoma tissueassociates with tumor progression 2008
17. Sun J;Xu K;Wu C;Wang Y;Hu Y;Zhu Y;Chen Y;Shi Q;Yu G;Zhang X PD-L1 expression analysis in gastriccarcinoma tissue and blocking of tumor-associated PD-L1 signaling by two functional monoclonalantibodies. [外文期刊] 2007(1)
18. Iwai Y;Ishida M;Tanaka Y Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immunesystem and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade 2002(19)
19. Strome SE;Dong H;Tamura H B7-H1 blockade augments adoptive T-cell immunotherapy for squamous cellcarcinoma 2003(19)
20. Okazaki T;Honjo T The PD-1-PD-L pathway in immunological tolerance.[外文期刊] 2006(4)
本文读者也读过(10条)
1. 张克昌. 吴俊英. 李柏青 共刺激分子4-1BBL高表达与肿瘤免疫逃逸关系的研究[期刊论文]-中国免疫学杂志2009,25(10)
2. 吴胜昔. 陈永文. 苟冬梅. 杨承英. 郭晟. 费蕾. 吴玉章 PD-1/PD-L共抑制信号研究进展[期刊论文]-重庆理工大学学报(自然科学版)2010,24(1)
3. 刘杨. LIU Yang 程序性细胞死亡1信号通路与疾病相关性的研究进展[期刊论文]-国际免疫学杂志2008,31(5)4. 古涛. 李敏. 陈成. 朱一蓓. 周时勇. 周桓. 陈永井. 於葛华. 张学光 PD-L1和PD-L2在树突状细胞上的表达及其生物学意义[期刊论文]-现代免疫学2004,24(1)
5. 朱云霞. 陈成. 黄建安. ZHU Yun-xia. CHEN Cheng. HUANG Jian-an PD-1分子在肺癌恶性胸腔积液CD8+T细胞上的表达及其生物学意义[期刊论文]-肿瘤2010,30(9)
6. 焦国慧. 杨荣存. Jiao Guohui. Yang Rongcun 肿瘤相关免疫抑制细胞与免疫逃逸机制研究进展[期刊论文]-癌症进展2008,6(2)
7. 谢启超. 王玲俐. 陈正堂 IDO与肿瘤免疫逃逸[期刊论文]-重庆医学2007,36(13)
8. 赵彦宗. 岳中瑾 PD-1/PD-L信号通路研究进展[期刊论文]-国外医学(免疫学分册)2005,28(4)
9. 赵晓鸿. 杨荣存. ZHAO Xiao-hong. YANG Rong-cun 肿瘤相关免疫抑制细胞的免疫逃逸作用机制[期刊论文]-国际免疫学杂志2009,32(1)
10. 张娥娟. 田拥军. 徐飏. ZHANG E-juan. TIAN Yong-jun. XU Yang PD-1/PD-L1抑制性通路在病毒性感染中的研究进展[期刊论文]-国际免疫学杂志2008,31(4)
引证文献(9条)
1. 周红建 PD-L1在脑胶质瘤中表达的研究进展[期刊论文]-重庆医学 2011(26)
2. 李力,邓敏 奥沙利铂联合地塞米松对肺腺癌 A549细胞增殖的影响[期刊论文]-河北医学 2015(11)
3. 王渝琦,徐光旭,耿卫朴,唐均英,徐曼 人子宫颈癌PD-L1的表达及其与肿瘤内浸润T细胞的相关性研究[期刊论文]-第三军医大学学报 2010(11)
4. 方荣金,朱绍兴,黄世勇,朱德胜 IL-2、IFN-α和IFN-γ上调肾透明细胞癌786-0细胞B7-H1的表达[期刊论文]-中国肿瘤生物治疗杂志 2010(06)
5. 刘季芳,祁岩超 肿瘤免疫编辑研究进展[期刊论文]-广东医学 2009(10)
6. 曹淑风,郝迎迎,夏娟,刘勇,黄睿,武抗抗,杨晨辰,仇毓东,吴亚夫 HBV感染相关性原发性肝癌患者外周血及肝组织中T细胞、NK细胞亚群及NKT细胞变化特点[期刊论文]-江苏医药 2014(11)
7. 任秀宝 乳腺癌疫苗研究面临的机遇和挑战[期刊论文]-中国肿瘤生物治疗杂志 2010(02)8. 石红兵 CD8+T细胞在胃癌组织中的表达及其临床意义[学位论文]硕士 2011
9. 陈陆俊 协同刺激分子B7-H1和B7-H3在结直肠癌中表达的临床意义及调控机制[学位论文]硕士 2009
引用本文格式:陈陆俊. 孙静. 张学光. CHENG Lu-jun. SUN Jing. ZHANG Xue-guang PD-1/PD-L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用[期刊论文]-中国肿瘤生物治疗杂志 2008(3)
中国肿瘤生物治疗杂志
V01.15No.3
Jun.2008Cllinese
Joumal“C锄cerBiother印y
・289・
[文章编号]100r7-385x(2008)03JD289旬3
・综述・
PD-1/PD—L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用
RoleofPD-l/PD・Ll
sig眦lpathwayintheimmuno他gIllation
mechani锄oftIlI肿reV鼬iI呲
陈陆俊m,孙静2综述;张学光2’审阅(1.苏州大学附属第三医院综合实验室,江苏常州213003;2.苏
州大学医学生物技术研究所,江苏苏州215007)
[摘要]
PD.1/PD.L1作为免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员,参与自身免疫、移植免疫以及肿瘤免疫等机体免
疫调节过程。PD.1是一个主要表达在活化T细胞上的抑制性受体,与其配体PD.Ll结合,可显著抑制T细胞的活化和增殖,并调节细胞因子的表达和分泌。PD.Ll则广泛表达在多种免疫细胞、上皮细胞以及肿瘤细胞上。目前诸多研究表明,多种人类肿瘤大量表达的PD—L1分子与患者临床病理特征及预后紧密相关,成为肿瘤检出和预后判断的新的生物学指标。肿瘤细胞通过高表达PD.L1分子,与T细胞上的受体PD—l的结合,传递负性调控信号,导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能,使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。阐明PD-l/PD—L1信号转导机制在肿瘤免疫应答中的作用,并尝试将阻断该信号通路应用于肿瘤免疫治疗,对进一步拓展肿瘤治疗的思路和方法具有重要价值。[关键词]PD-l/PD—Ll;肿瘤;免疫逃逸[中图分类号]
R735.7
[文献标志码】
A
肿瘤免疫治疗已经成为继手术、化疗、放疗后一种复,发挥拮抗抗原受体信号的功能H1。
有效的疗法而被广泛应用于临床。但是,肿瘤细胞亦目前,PD.1的配体被证实有两个,分别是PD—L1
可通过多种途径逃避机体的免疫监控和杀伤,使肿瘤(又称B7.H1)和PD.L2(又称B7-DC)。人尸D.£J基因
细胞增殖得不到有效控制,导致肿瘤的进一步生长。定位于染色体9p24,其开放阅读框编码一个含有290究其原因,肿瘤细胞可以表达和分泌的一些膜分子和个氨基酸的I型跨膜蛋白,由胞外区IgV、Igc结构域、可溶性细胞因子形成肿瘤细胞生长的微环境,干扰和疏水性跨膜结构域、30个氨基酸片段且带电荷的胞内阻止机体免疫系统对肿瘤细胞增殖的监控。众所周区组成。人P口.£J的胞外段与B7.1,B7-2具有较高的知,T细胞活化需要双重信号的协同作用,分别是抗原同源性,分别达20%和15%,且该肽段含有4个明显提呈信号和协同刺激信号。协同刺激分子(cos“mula—
的半胱氨残基,便于其胞外段的重链和轻链形成二硫
tory
molecules)通过为淋巴细胞提供正性或负性的调
键结构…。人PD—L1mRNA主要为4.2kb,此外还有
控信号参与机体免疫应答。PD-1/PD.Ll作为B7/1.8kb、3.7kb和7.2
kb等3种转录形式,但它们的编
CD28协同刺激分子超家族的重要成员,已被证实通过码产物基本相同。肋.£』mRNA主要表达于胎盘(特
抑制T细胞的活化和增殖来负调控免疫应答,并在肿别是合体滋养层和外绒毛状的细胞滋养层)、心脏(鼠
瘤细胞免疫逃逸机制中发挥重要作用¨圳。本文就这中表达较低)、肝脏、肺、肾、骨骼肌等非淋巴组织和少
方面的研究进展作一综述。
数造血组织(一些骨髓造血细胞以及白血病细胞系),但在淋巴结和脾脏等淋巴组织的表达量甚微。PD.Ll1
PD-1/PD・Ll的定位、结构和表达
蛋白广泛表达于抗原提呈细胞(APCs)、活化T、B细PD一1(pmgra咖ed
death一1)最初是在凋亡的T细
胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮胞杂交瘤中利用削减杂交的方法得到的,由于其和细细胞。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD.Ll蛋白胞凋亡相关而被命名为程序性死亡・l受体。人PD—J
的表达,且许多癌组织较正常组织中的PD-Ll表达水
基因定位于染色体2q37.3,和CⅢ4基因具有23%
的同源性,其开放阅读框编码一个相对分子质量为
【基金项目]
国家自然科学基金重点资助项目(No.30330540),江苏
省高校自然科学基础研究资助项目(No.06l(JB3l0093)。surpPorted
55
000的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白。其胞外
bytheN砒joIlaINahIraIScienceFound砒ion0fChina(No.30330540),
区包含一个IgV样结构域,有4个重要的N连接糖基N8tur日lscienceF0undatjon
of
Hi曲erEduc撕帅hl出mtLmB0fJi蛐蜊I
化位点,并被重度糖基化,该结构可能在与配体的结合Provjnce(No.06l呻3I0093)
中发挥重要作用。其胞内段含有一个免疫受体酪氨酸
[作者简介】
陈陆俊(1981.).男.江苏省常州市人,硕士,见习研究
依赖抑制基序(i姗unoreceptortymsine-based
inhibitoDr
员,主要从事肿瘤免疫学方面的研究
啪tif,mM),正是此基序使得胞质段的磷酸化得到恢
‘Con∞ponding¨tIM.E・mail:明1bxu警@PIIbkl.%.js.伽.
万
方数据
・290・
中国肿瘤生物治疗杂志
V01.15
平明显上调‘4。。
2
PD・1/PD-L1在淋巴细胞免疫应答中的作用Dong等…发现低剂量激发型CD3单抗与PD—L1
Ig联合应用可有效刺激T细胞的增殖,促进IL—10的分泌,且这种正性刺激作用呈明显的IL.2剂量依赖效应。但也有研究”4表明,PD-l/PD—Ll信号可抑制CD4+T细胞和cD8+T细胞的增殖和活化,使细胞周期滞留在C。/G.期,同时降低IL-2、IFN-1和IL-10的表达和分泌。在这一过程中,TcR和CD28信号的相对强度决定了T细胞活化程度。在适量TCR信号存在的情况下,PD.Ll对T细胞增殖的抑制作用明显,而在适量TcR信号存在且无cD28协同刺激信号存在时,才促进T细胞增殖。相比较而言,在PD.1/PD—U信号缺陷的情况下,T细胞活化所需TCR信号的阈值相应降低。
PD—l在低度激活的B细胞上的表达可抑制其进一步活化,这部分B细胞遇到组织细胞表面的自身抗原时,被再度激活。组织细胞表面的PD-L1与B细胞表达的PD.1相互作用可抑制自身反应性B细胞的激活,从而阻止这类B细胞分化为产生抗自身抗体的浆细胞。其具体机制为:PD-l/PD.L1信号协同BcR抑制Ca2+内流及下游信号激活分子如syk、磷脂酰肌醇一3激酶、磷脂酶-3和vav的酪氨酸残基的磷酸化,这种抑制效应是PD.1的C端酪氨酸残基与SHP.2酪氨酸磷酸酶结合的结果,而非胞质区N端l,rIM基序内的酪氨酸残基参与所致【3o。因此PD.1/PD.Ll信号途径可以通过反应的启动和效应阶段两个层次来负调控B细胞免疫应答的强度和持续时间。
T、B细胞在抗原提供的第一信号及协同刺激分子提供的第二信号的共同作用下,有效活化,并分化为效应T细胞及记忆性细胞,发挥免疫防御功能。而这一过程又引起一系列协同刺激分子的上调或下调表达,以维持淋巴细胞处于持续的激活状态而又防止其过度活化的动态平衡。活化的T、B效应细胞可归巢到组织中的炎症部位,由于吞噬抗原的不成熟DC在炎症介质如IFN.1、TNF-a的刺激下可迅速上调PD.L1的表达…,因而推测在此部位不成熟的DC可通过PD-1/PD—Ll信号的介导而调节效应T细胞的功能、限制免疫应答无限放大及自身组织的过度损伤。有研究∞,显示,IFN一^y可显著上调单核细胞PD—Ll的表达,因此,PD—Ll可能在,I'Ill细胞介导的炎症反应中被诱导表达,并负反馈抑制rI’hl细胞的效应功能。T、B细胞在初次免疫应答后,部分激活的CD8+自身反应性T细胞
可能归巢到组织中,组织细胞表面的MHCI类分子及
自身抗原可为这类T细胞提供激活信号,而表达在活化CD8+T细胞表面的PD.1分子可通过与组织细胞表
万
方数据面高表达的PD-Ll相互作用而抑制自身反应性cD8+T细胞的激活,并诱导其进入凋亡…。由此可见,PD.1/PD—L1信号通路对T、B细胞免疫应答的调控具有重要作用。
3
PD-1/PD・L1在肿瘤免疫逃逸效应中的作用
PD.L1在肿瘤组织中的大量表达提示PD.1/PD—L1
信号通路在肿瘤免疫应答中发挥重要作用。许多肿瘤细胞株表面可表达PD.Ll或在IFN一1诱导作用下高表达PD-L1,它与其受体PD一1相互作用,导致肿瘤抗原特异性T细胞凋亡,使肿瘤细胞逃脱机体免疫监控。体外实验表明,转染PD-L1的人黑素瘤细胞株624mel(天然不表达PD.L1分子)可诱导cD8+cTL的凋亡。正常情况下,CD8+CTL通过识别624mel的HLA-A2中gploo抗原表位对624mel进行杀伤,但转染PD-L1的624mel对cD8+CTL的识别和杀伤有明显抵制作用,同时未经转染PD.L1的624mel均受到cD8+CTL的杀伤作用”J。体内实验表明,分别将空载的P815肿瘤细胞和转染PD-L1的P815肿瘤细胞植入免疫缺陷型RAG-2。小鼠体内,随即注射激活的2CT细胞,结果发现空载P815肿瘤细胞的RAC-2“小鼠体内2CT细胞显著增加,但植入转染PD-L1的P815肿瘤细胞的RAG.2。小鼠体内2CT细胞并未增加,而是出现了2CT细胞的凋亡旧1。通过转基因方式使PD.Ll。P815肿瘤细胞表达PD.L1,可使P815对特异性T细胞抗原受体介导的、通过细胞毒性T细胞产生的溶胞作用易感性降低,同时这种P815在宿主体内的肿瘤诱发能力和侵袭能力明显增强。但是,通过PD-L1单抗进行阻断均可逆转上述结果¨1。内源性的PD-Ll同样可以有效抑制T细胞的活化及其功能的发挥,同时下调细胞因子的表达和分泌。因此,阻断PD—l/PD.Ll的信号途径已经成为抗肿瘤免疫的一个重要手段,它可通过激活T细胞来起到连接主动免疫和被动免疫的桥梁作
用‘8|。
4
PD-L1在肿瘤组织中的表达及其临床意义
PD-L1广泛表达在造血系统和非造血系统肿瘤细
胞表面。到目前为止,应用免疫组织化学方法,已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到PD.L1蛋白的表达,且PD.Ll的表达水平和患者的临床病理特征及预后紧密相关。
Ghebeh等【91发现,PD.Ll在乳腺癌肿瘤细胞中的表达水平和肿瘤的组织学分型、雌激素受体及孕酮受体表达水平显著相关。同时,PD.L1在肿瘤浸润淋巴细胞(tIlmor
iIlfiltmtiIlgT
l珊phoc”es,11k)中亦有表
No.3
陈陆俊,等.PD-1/PD-L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用
.291.
达,且表达水平和肿瘤大小、组织学分型以及淋巴浸润程度显著相关。通过石蜡切片免疫组化双标记法,发现乳腺癌肿瘤细胞中PD—L1和Ki石7的表达水平显著正相关,提示PD.Ll参与的肿瘤免疫应答过程对肿瘤细胞的分化具有重要影响‘1…。通过冰冻切片免疫组化双标记法,Ghebe¨¨等进一步证实,乳腺癌组织中PD-L1+T细胞和Foxp3r11reg在数量上呈显著正相关,并且Foxp3Treg、PD.Ll+T细胞及PD-l+T细胞在乳腺癌中的浸润程度同时与患者肿瘤的组织学分型、孕酮受体表达水平显著相关,这一结果提示诸多负性调控的1'ILs在肿瘤中的浸润,在相当程度上弱化了肿瘤细胞的免疫原性,因此,PD—l/PD—L1信号可作为乳腺癌免疫治疗的潜在分子靶标。H帅anishi等¨21在卵巢癌中发现肿瘤细胞PD—Ll的表达水平和CD8+T的浸润程度负相关,且PD—L1表达水平和患者预后负相关,
而CD8+T的浸润程度和患者预后正相关。Konishi
等¨纠检测到PD.L1在非小细胞肺癌中高表达。虽然PD.Ll在非小细胞肺癌中的表达和患者临床病理特征及预后无相关性,但是他们发现在PD-Ll表达阳性的肿瘤组织中,7nLs数量显著少于PD—Ll表达阴性的肿瘤组织,提示肿瘤细胞通过表达PD—Ll,阻碍淋巴细胞在肿瘤部位的浸润,或是诱导浸润的淋巴细胞凋亡。肾癌组织中肿瘤细胞不表达PD-1,但TILs高表达PD.1,且肿瘤细胞PD-Ll蛋白的表达水平及PD-1+
’nLs的浸润程度均和患者预后负相关¨44“。PD—Ll在
胰腺癌中的表达和肿瘤细胞分化程度、肿瘤分期相关,并且肿瘤组织中PD-Ll、IL-10在蛋白和mRNA两个表达水平上均显著正相关¨引。本课题组孙静等…。报道,PD.Ll在胃癌中的表达和肿瘤大小、浸润深度及淋巴结转移相关,同时PD-Ll的表达水平是评价患者预后的重要指标,<2年存活期的患者其PD-Ll表达的阳性率显著高于>5年存活期的患者。
5
PD-1/PD-L1在肿瘤免疫治疗中的作用
在抗肿瘤免疫中,通常遵循肿瘤特异性T细胞活
化、T细胞增殖、肿瘤浸润和T细胞记忆应答加强的步骤。研究表明,肿瘤细胞以及肿瘤微环境中的APCs表达的PD.L1均可经PD-1/PD—L1信号通路抑制肿瘤抗原特异性T细胞的活化,下调T细胞介导的肿瘤免疫应答。因此,干预PD-1/PD.Ll信号有望成为肿瘤免疫治疗的新策略。应用抗PD—Ll单抗治疗荷瘤小鼠模型,能明显抑制局部肿瘤生长,并表现出良好的完全缓解率¨8】。应用活化的CTL联合抗PD-Ll单抗治疗荷瘤小鼠模型,相比较于单纯的CTL治疗,能有效提高荷瘤小鼠的远期存活率¨9|。小鼠体内实验亦表明,阻断PD.1/PD.L1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的
万
方数据增殖,发挥杀伤肿瘤细胞的作用,从而有效提高植入体内的T细胞存活率,增强免疫治疗效果。
肿瘤免疫治疗的l临床效果与肿瘤组织中的CD8+T细胞浸润以及IFN.1的分泌是紧密相关的。体外实验证实,通过阻断肿瘤细胞上相关的PD—Ll信号可上调浸润CD8+T细胞IFN-.y的分泌,提示PD-l/PD—L1信号通路的阻断在以诱导I型免疫应答为目的的肿瘤免疫应答中发挥了重要作用哺。。接种肿瘤疫苗的肿瘤免疫治疗方案亦是通过增强肿瘤抗原提呈作用和T细胞活性达到抗肿瘤的目的。针对PD-1/PD—Ll信号通路的负调控作用,选择抗PD—L1单抗配合肿瘤疫苗进行肿瘤免疫治疗可有效加强肿瘤疫苗的免疫激活作
用,减弱肿瘤微环境对疗效的影响。
在肿瘤免疫应答中,肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和无反应性是肿瘤细胞免疫逃逸中的主要机制,而PD.1/PD-L1信号正是许多肿瘤细胞实现免疫逃逸的重要途径【2'圳。在采用移植T细胞或接种肿瘤疫苗的肿瘤免疫治疗方案中,同时进行干预APcs或肿瘤细胞与T细胞间的PD-1/PD—Ll信号通路,有可能进一步加强抗肿瘤效应。在未来,将这些新的思路运用到临床的肿瘤免疫治疗当具有重要的价值。[参考文献】
[1】
D0ngH,zlIu
G,Ta瑚daK,甜矗.B7・Hl,a
third
mmb口0ftlle
B7如IIlily,co一8timlllatesT—cellpml如mtion町Idinted吼Ikin一10
8∞陀ti∞[J].NatMed,1999,5(12):1365・1369.
[2]
Do“g
H,stro眦sE,salo哪DR,村缸.T1lⅡlor一鹳s∞iated盯・H1pmmotesT-ceⅡap叩愉i8:a
potenⅡalmechanismofmune
“∞ion[J].NatMed,2002.8(8):793母DO.[3]
chemnitz
JM.P呻RV.Nichols
KE,矗以.sHP一1豇ldsHP.2
associ砒e
withimmuno陀唧t盯tyrosine・bllsed
switch
motifof
pro.
目湖删ed
death
1
upo“prillwy
hu哪T
ceU
stimuhti∞,butoIlly
meplorligati∞pmvents
T∞u
actiV砒ion[J].JImI咖瑚,2004,
173(2):945.954.
[4]
BrownJA,D0rfhI柚DM,MaFR,et以Blockadeofprog阳mmed
dea山一lligarIdson
dell“ticcells
enh蛐c档TceⅡ∽tiVation蛐d
cytokine
pmduc如n[J].J
IMun01.2003,170(3):1257-1266.
[5]
caner
L,F伽BerLA,JussifJ,盯oz.PD-l:PD-Linhibitoryp且tll・
way珊&tsbolhCD4(+)锄dCD8(+)T∞118锄dis
ove陀咄
by
IM[J].EurJI舳Ilnol,2002.32(3):634捌3.[6]I.—okeP,Alli咖JP.PD—LlaJldPD・12are
di蜀f毛fentiauy
re目Ⅱl锄耐
by,rIl】蛐dTll2ceus[J].P嘲NadAcad蹦usA,2003,loo
(9):5336-5341.
[7]Hi珊∞F,K柚ekoK,Ta舢mH,d以Blockade0fB7-Hland
PD・l
by珊帅oclofIal训bodie8potenti岫c仰cert|.emPe咄
iⅫurIity[J].c∞cerRe8emh,2005.65(3):1089一1096.
[8]Bllmkc,KuhanJ.V∞lkls。矗耐.Bl∞kade0fPD—Ll(B7.H1)
叫印忙nts
hu咖tIIIllo卜印∞ific
T
ceⅡr髓pon号∞加t也m【J].hIJ
cB眦cr,2∞6,119(2):317.327.
(下转第295页)
No.3
王谨,等.基因修饰T淋巴细胞在肿瘤免疫治疗中的应用
t0】【iciIy朋dprolifemti∞directedby
cD28
a
single
chimeric
TCR工eta/
ceu8with
to
chemo“ne
sec托tedfmm
tumo措by学enetic
modific“∞
receptor[J].NalBioIechnol,2002,20(1):70-75.cxcR2[J].HumGeneTher,2002,13(16):197l_1980.
[17]PlIleMA,st眦IhofKc.Donic,甜以AchimericTceⅡ锄tjg朗
[24]J㈣jc“A,Lysa咖J,Mryk
munityby伊口wing
s,以以suppressj∞0f朋tit啪orim—
T
cells
receptorthat删舯ents
sion
c”okine
rele蛳卸d
8upporLs
clonal
elp锄-
IL—lO朋d1’GF-beta—pmduci“giIlfiltmtingthe
of
primary
hum觚TceuB[J].Molr11ler,2005,12(5):933・tuⅡ眦:inn∽nce0ftumor即“r叽ment∞theinducti∞0fcD8+mgIllatolyT∞u8[J].JImmun01.2006,177
941.
cD4+and
[18]w肌gJ,Jen神nM,LinY,d以Optim场ng日do州vepolyclonalT
cell
immunotherapy
(2):896-904.
[25]ⅪaiberN.PoIent瑚forstimuIaIiIlg
oflymph唧鹪,using
cDl37
achimeric
TceU陀ceptor
h硝t明ti・tu哪i聊哪静
knock如帅[J].can哪
pos嘲singcD28蚰d[19]ch锄J,Finkelstejn
c硎m山lor)rd伽aim[J].H岫Gene
N,矗甜.Bcl-2
spon卵viaRNAi.mediatedlocalF0xP3Gene
Ther。2007,18(8):712_725.
sE,Grewal
T-cell
111er,2007,14(5):519_520.
c。schmidt
two
over糕pre8si明
[26]H∞ein—Bey-Abi眦s,Von蹦le
ciatedclonalfor
T
M,et耐.LM02一日瓣
gene
eIlII¨c∞tumor-speci6c
survival[J].C仰cer脯,2005,65
cen
(5):200l删8.
pmlifem【i伽in
p毗i朋t8afIer
tlIempy
scID-xl[J].science,2003,302(5644):415-419.
[20]Hinrich8cs.spoIskiR,Paul∞cM,d“.1L_2柚dIL-2lconfer
opp08iIIg
[27]Bergerc,Blau
cA,H啪g
0f
ML,一越.Pha咖舵01晒cally
T
d诹brentiati∞pmI弘ms
to
C嘴+Tcellsforad叩tive
Fa8一medi曲甜death
ad叩tivelytmnsfe唧d
cellsin
a肿nhu姗
regul8led
iI砌unothempy[J].B100d,2008,lll(11):5326-5333.[21]wr鹚inski
by
c,R郫tifoNP.k鹤is
gtem
州mtemodel[J].B100d.2004。103(4):1261.1269.
[28]Ka而nc.st啪thof,M且ninA,甜越.Aninduciblec越pa∞9sa正ety
s埘tchforT—cell
4254.
mo陀:lymphodepletionfoIlowed
he咖topoietie
based锄ti.h朋or
ceU咖8plantaugmentBadoPtiveT—cell-
i姗unotllempy[J].cu丌OpinI咖un01.2005,
i8
thempy[J].B100d,2005,105(11):4247—
17(2):195.201.
[22]O删ngB
R.c衄c盯i舢ndtlIempy
n埘eth锄anumbem龄眦
[收稿日期】2007—10一31【本文编辑】王莹
[修回日期】2∞8—02—22
[J].Sci印ce,2006,314(5796):68劬.
[23]Ke瑁h删M,w柚gG,we咖∞dJ,“nz.Redi瑚tiIlg
mi嚣阻ti仰0fT
'e气e气C气C气e气C1e唁C气C气C删^也代e啃e唷e乍e乍e噶e乍电臂,神^心^C乍ele乍c气cle气e气e’e常础钟钟水水水神啃e常水钟础乍e衣7譬e,
(上接第29l页)
[9]
Ghebeh
H。Moh啪med
within6ltmting
s,AI—OmairA,et越.7nIe
is
B7.Hl(PD-
b陀船twith
[15]11lo。叩∞nRH,DongH,Loh∞cM,矗以PD—lise,【p嘲8edby
L1)TIymphoc”e—inhibitorymolecule
patients
duc浏carcin删:硼htion
elpf{essed
in
c明cer
imPor-
tu啪卜iIlfiltmting
for
patients
immune
cellsandj8鹪sociatedwiIhp∞routc哪e
with陀nal
ce¨carci肿m[J].clin
c呲盱融,2007,
咖th动一risk
190.198.
p唧∞tic矗l咖璐[J].Neop】asia,2006,8(3):
0fB7一H1
13(6):】757.J761.
[16]GengL,Hu肌gD,uuJ,et击.B7一Hl
up・唧lalede】【p栅i∞in
tunmr
[10]GhebehH.TulbaIlA,Moh枷meds。d以Expre孵ion
in
hu眦n
pancreaticcarcinoma
t.s¥ue船sociateswitll
pmgre明ian
br嘲tc帅ce。patients
is吼r∞gly鹪80ciatedwi山higIIpmliferative
J
[J].JcancerResClinOncol,2008,[EPuballeadof砸ntl[17]sunJ,xuK,wuc,doL
carciI-oma
PD—L1
elpression
I(i一67
exp瑚8illgtuIn盯cell8[J].IIIt
c蛳cer,2007,12l(4):
aIlalysisi“gBs晡c
751.758.
ti88ue卸dblockingoftumo卜鹊sociatedPD—L1
si叫iIIg
PD.Ll伽
[11]GhebehH,B且r}Ioush
Hl+/PD・l+T
E,T山alIA,甜耐.FoxP3+‰伊柚d
thetumor
tjssues
B7一
by
two
functional
monoclonal明tibodi拍[J].TiB轴eArnigem,
1)rIIIphoc”∞co—iImltmte
of
hi曲一
200r7,69(1):19-27.
[18]1waiY,18hidaM,TanakaY.d矗.Involvemenl
tuIn仉cells
in
of
riskbrea8tc扑cer
palients:implicati加f打i衄uno出empy[J].
BMCC舳cer,2008.8:57.
[12]H枷njshi
lligBr-d
tic
J,M蚰dai
M,I似i
tIle
e∞印e
f曲h硝tim舢眦sy8tem蛐dtumorimnIu-
AcadSciusA,2002,
M.矗以Prog咖肌ledceud朗tII
are
nothempybyPD—Llbkkade[J].PmcNatl
l锄dtumor・i曲ltTmj“gCD8+T岫phoc”esp呷l睁
99(19):12293一12297.
factorsof
hum蛐ov撕舳c蚰cer[J].ProcNall
Aca
sciusA,[19]stIDme
sE,DoIlgH,Tamu阳H,甜耐.B7一Hl
bl∞kade肌目mn协
200r7,104(9):3360-3365.
adoptiVeT・ceu
i咖uno山erapy
f0。squ绷ousceⅡcarcino眦[J].
in
[13]Kolli8hiJ,Y副nazal【iK,AzumM,矗面.B7.Hl
exp嗍i叽on
clin
C蛐cerRes,2003,63(19):650l缶505.[20]OkazakiT,HonjoT.ThePD—l—PD—Lpatllway
∞n一8蒯l
tratjTlg
celllung
c鲫cercells蛐dits陀l“∞shipw汕tum凹-i血l-
their
h删∞un蛳cal
lyTnphocyt骼蛐d
PD—l
elp嘲sion[J].
c蚰cer
t0Iemce[J].Tmnd8IⅫ咖Iol。2006,27(4):195-201.
[收稿日期]2008一Ol一20[本文编辑】王莹
[修回日期】20∞一晒一22
ReB,2004,lO(15):5094.5100.
[14]711I鲫p∞nRH,KuntzsM,Leib0ⅣichBC,矗“.T1肺叫B7・H1i8
B85∞iatedwi山p∞。pmgn∞isin冲n且lceUcarcinor岫p砒ient8讲tIl
loIIg一咖fouw・up[J].cam日陆,2∞6.66(7):3381.3385.
万方数据
PD-1/PD-L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用
作者:作者单位:
陈陆俊, 孙静, 张学光, CHENG Lu-jun, SUN Jing, ZHANG Xue-guang
陈陆俊,CHENG Lu-jun(苏州大学,附属第三医院,综合实验室,江苏,常州,213003;苏州大学,医学生物技术研究所,江苏,苏州,215007), 孙静,张学光,SUN Jing,ZHANG Xue-guang(苏州大学,医学生物技术研究所,江苏,苏州,215007)中国肿瘤生物治疗杂志
CHINESE JOURNAL OF CANCER BIOTHERAPY2008,15(3)10次
刊名:英文刊名:年,卷(期):被引用次数:
参考文献(20条)
1. Dong H;Zhu G;Tamada K B7-H1,a third member of the B7 family,co-stimulates T-cell proliferation andinterleukin-10 secretion 1999(12)
2. Dong H;Strome SE;Salomao DR;Tamura H;Hirano F;Flies DB;Roche PC;Lu J;Zhu G;Tamada K;LennonVA;Celis E;Chen L Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immuneevasion. [外文期刊] 2002(8)
3. Jens M.Chemnitz;Richard V.Parry;Kim E.Nichols;Carl H.June;James L.Riley SHP-1 and SHP-2 Associatewith Immunoreceptor Tyrosine-Based Switch Motif of Programmed Death 1 upon primary Human T CellStimulation,but Only Receptor Ligation Prevents T Cell Activation[外文期刊] 2004(2)4. Julia A. Brown;David M. Dorfman;Feng-Rong Ma;Elizabeth L. Sullivan;Oliver Munoz;Clive R.Wood;Edward A. Greenfield;Gordon J. Freeman Blockade of Programmed Death-1 Ligands on DendriticCells Enhances T Cell Activation and Cytokine Production[外文期刊] 2003(3)
5. Carter L;Fouser LA;Jussif J;Fitz L;Deng B;Wood CR;Collins M;Honjo T;Freeman GJ;Carreno BM PD-1:PD-L inhibitory pathway affects both CD4(+) and CD8(+) T cells and is overcome by IL-2.[外文期刊]2002(3)
6. Loke P;Allison JP PD-L1 and PD-L2 are differentially regulated by Th1 and Th2 cells 2003(09)7. Hirano F;Kaneko K;Tamura H Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancertherapeutic immunity 2005(03)
8. Blank C;Kuball J;Voelkl S Blockade of PD-L1 (B7-H1) augments human tumor-specific T cell responsesin vitro 2006(02)
9. Ghebeh H;Mohammed S;Al-Omair A The B7-H1 (PD-L1) T lymphocyte-inhibitory molecule is expressed inbreast cancer patients with infiltrating ductal carcinoma:correlation with important high-riskprognostic factors 2006(03)
10. Ghebeh H;Tulbah A;Mohammed S Expression of B7-H1 in breast cancer patients is strongly associatedwith high proliferative Ki-67 expressing tumor cells 2007(04)
11. Ghebeh H;Barhoush E;Tulbah A FOXP3+ Tregs and B7-H1+/PD-1+ T lymphocytes co-infiltrate the tumortissues of high-risk breast cancer patients:implication for immunotherapy 2008
12. Hamanishi J;Mandai M;Iwasaki M Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ Tlymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer 2007(09)
13. Konishi J;Yamazaki K;Azuma M B7-H1 expression on non-small cell lung cancer cells and itsrelationship with tumor-infiltrating lymphocytes and their PD-1 expression 2004(15)
14. Thompson RH;Kuntz SM;Leibovich BC Tumor B7-H1 is associated with poor prognosis in renal cellcarcinoma patients with long-term follow-up 2006(07)
15. Thompson,RH;Dong,H;Lohse,CM;Leibovich,BC;Blute,ML;Cheville,JC;Kwon,ED PD-1 is expressed by tumor-infiltrating immune cells and is associated with poor outcome for patients with renal cellcarcinoma. [外文期刊] 2007(6)
16. Geng L;Huang D;Liu J B7-H1 up-regulated expression in human pancreatic carcinoma tissueassociates with tumor progression 2008
17. Sun J;Xu K;Wu C;Wang Y;Hu Y;Zhu Y;Chen Y;Shi Q;Yu G;Zhang X PD-L1 expression analysis in gastriccarcinoma tissue and blocking of tumor-associated PD-L1 signaling by two functional monoclonalantibodies. [外文期刊] 2007(1)
18. Iwai Y;Ishida M;Tanaka Y Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immunesystem and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade 2002(19)
19. Strome SE;Dong H;Tamura H B7-H1 blockade augments adoptive T-cell immunotherapy for squamous cellcarcinoma 2003(19)
20. Okazaki T;Honjo T The PD-1-PD-L pathway in immunological tolerance.[外文期刊] 2006(4)
本文读者也读过(10条)
1. 张克昌. 吴俊英. 李柏青 共刺激分子4-1BBL高表达与肿瘤免疫逃逸关系的研究[期刊论文]-中国免疫学杂志2009,25(10)
2. 吴胜昔. 陈永文. 苟冬梅. 杨承英. 郭晟. 费蕾. 吴玉章 PD-1/PD-L共抑制信号研究进展[期刊论文]-重庆理工大学学报(自然科学版)2010,24(1)
3. 刘杨. LIU Yang 程序性细胞死亡1信号通路与疾病相关性的研究进展[期刊论文]-国际免疫学杂志2008,31(5)4. 古涛. 李敏. 陈成. 朱一蓓. 周时勇. 周桓. 陈永井. 於葛华. 张学光 PD-L1和PD-L2在树突状细胞上的表达及其生物学意义[期刊论文]-现代免疫学2004,24(1)
5. 朱云霞. 陈成. 黄建安. ZHU Yun-xia. CHEN Cheng. HUANG Jian-an PD-1分子在肺癌恶性胸腔积液CD8+T细胞上的表达及其生物学意义[期刊论文]-肿瘤2010,30(9)
6. 焦国慧. 杨荣存. Jiao Guohui. Yang Rongcun 肿瘤相关免疫抑制细胞与免疫逃逸机制研究进展[期刊论文]-癌症进展2008,6(2)
7. 谢启超. 王玲俐. 陈正堂 IDO与肿瘤免疫逃逸[期刊论文]-重庆医学2007,36(13)
8. 赵彦宗. 岳中瑾 PD-1/PD-L信号通路研究进展[期刊论文]-国外医学(免疫学分册)2005,28(4)
9. 赵晓鸿. 杨荣存. ZHAO Xiao-hong. YANG Rong-cun 肿瘤相关免疫抑制细胞的免疫逃逸作用机制[期刊论文]-国际免疫学杂志2009,32(1)
10. 张娥娟. 田拥军. 徐飏. ZHANG E-juan. TIAN Yong-jun. XU Yang PD-1/PD-L1抑制性通路在病毒性感染中的研究进展[期刊论文]-国际免疫学杂志2008,31(4)
引证文献(9条)
1. 周红建 PD-L1在脑胶质瘤中表达的研究进展[期刊论文]-重庆医学 2011(26)
2. 李力,邓敏 奥沙利铂联合地塞米松对肺腺癌 A549细胞增殖的影响[期刊论文]-河北医学 2015(11)
3. 王渝琦,徐光旭,耿卫朴,唐均英,徐曼 人子宫颈癌PD-L1的表达及其与肿瘤内浸润T细胞的相关性研究[期刊论文]-第三军医大学学报 2010(11)
4. 方荣金,朱绍兴,黄世勇,朱德胜 IL-2、IFN-α和IFN-γ上调肾透明细胞癌786-0细胞B7-H1的表达[期刊论文]-中国肿瘤生物治疗杂志 2010(06)
5. 刘季芳,祁岩超 肿瘤免疫编辑研究进展[期刊论文]-广东医学 2009(10)
6. 曹淑风,郝迎迎,夏娟,刘勇,黄睿,武抗抗,杨晨辰,仇毓东,吴亚夫 HBV感染相关性原发性肝癌患者外周血及肝组织中T细胞、NK细胞亚群及NKT细胞变化特点[期刊论文]-江苏医药 2014(11)
7. 任秀宝 乳腺癌疫苗研究面临的机遇和挑战[期刊论文]-中国肿瘤生物治疗杂志 2010(02)8. 石红兵 CD8+T细胞在胃癌组织中的表达及其临床意义[学位论文]硕士 2011
9. 陈陆俊 协同刺激分子B7-H1和B7-H3在结直肠癌中表达的临床意义及调控机制[学位论文]硕士 2009
引用本文格式:陈陆俊. 孙静. 张学光. CHENG Lu-jun. SUN Jing. ZHANG Xue-guang PD-1/PD-L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用[期刊论文]-中国肿瘤生物治疗杂志 2008(3)