中药新药临床试验存在的几个问题
关键词： 中药 新药 临床试验 存在 问题点击次数： 发表于：2008-10-22 00:00 来源： 中国临床试验与研究网
中药新药临床试验存在的几个问题
孙学东 (中国中医研究院广安门医院)
―、临床试验的分期与中药的特点
分期的依据
ICH―E8：合理的药物开发的要素在于提出重要的问题并用恰当的研究来回答这些问题。
ICH―E8：药物开发是一个逻辑性较强的循序渐进的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。
中药临床试验分期：
99．11．《中药新药研究的技术要求》以前按三期执行。现行的《药品注册管理办法》规定如下：
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为指定给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验设计和给药方案的确定提供依据。此阶段的设计可以根据研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照试验。
Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。。其目的是考察在广泛应用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。
分期的意义：
ICH―E8：应该指出的是研究分期并不能为临床试验的分类提供足够的依据，因为同一类试验可能发生在几个不同的分期中。应明确的是分期的概念仅是一种描述，而不是必须的模式。同样应明确的是，按时间顺序分期的概念并不意味着研究按固定的顺序进行。 单个临床试验：
有明确目的经过科学设计的独立试验。
《指寻原则》：在一个临床试验分期中可能需要进行多顼有明确目的的单个临床试验。用多少单个临床试验才能完成某一临床试验分期需要根据不同药物的具体情况及不同的分期合理确定。
90年代，美国新药申请(NDA)需要的单个临床试验平均60个，病历数平均3567个。较好80年代增加一倍。
中药特点及存在的问题：
I期：一次性给药剂量一般参考推荐剂量。
连续给药的周期。
药代动力学待研究
毒性评价
依从性
Ⅱ～Ⅲ期：固定的―个试验，分期的目的不明确。
原因：中、西药的不同，西药是探索未知；在很多情况下中药(复方)是验证己知
对分期的误解
开发经费不足。
建议：中药复方(第6类)临床试验是否分期，应具体分析。
力争通过单个临床试验把中药的特点做出来――提高认识；加大投入。
二、本量的要求：
CH―E9：临床试验中所需受试者数必须足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。
《药品管理办法。中药天然药物分类及申报资料要求》：
（1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。
（2）临床试验的最低病例数(试验组)要求：
I期为20-30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例 ・
统计学要求：符合统计学的样本量估算方法。
两组均数及两组率的一般显著性检验与优效，等效检验有区别。
优效性检测
等效性检测
非劣性检测
样本量的决定因素：
1，第一类错误α，α越小所需样本量越大。 ，
2，第二类错误β，1―β称为检验效能，β越小所需样本量越大。
3，所比较的两个总体参数间的差值(或界值)，差值越大，所需样本量越少。
4，单侧或双侧检验。
5，合并的标准差；总体率。
存在的问题：
1，用一般显著性检验代替优效，等效，非劣性检验。
2，对照药疗效不清，无法计算。
3，不明要求
4，非不知，是不为。
三、对照组的选择与安慰剂对照试验
《中药临床试验》：对照指的是在试验研究或调查研究的过程中确立可供相互比较的组别，其主要目的是在于鉴别试验措施(受试因素)与非试验性措施(对照措施)作用于同质性受试者产生的反应差异，从而确认试验性措施在试验过程中的真实效应。
《指导原则》P7：对照组的设置能科学回答如果未服用试验药物会发生什么情况。
ICH―E10：对照组的结果可以告诉我们，假如没有接受试验药物患者会发生什么情况。(或者接受另外一种己知有效药物，患者会发生什么情况。)
对照的选择：《指导原则》――
安慰剂对照
阳性药物对照
剂量―反应对照
中药的临床试验应重视安慰剂对照试验。
能可靠地证明药物的疗效。(将受试者和研究者的期望值降到最低。)
检测“绝对”有效性和安全性。
样本量少、高效率。
伦理问题相对少：以治疗慢性病为主。
合理的阳性对照药难寻。
安慰剂试验设计
安慰剂对照
阳性药物对照加安慰剂对照(三手试验)
标准有效治疗基础上的安慰剂对照(加载试验)
合并用药的安慰剂对照
安慰剂试验的困难：
安慰剂制作技术
监管
依从性
伦理性
企业的态度
注意解决安慰剂对照的伦理问题
赫尔辛基宣言(2000)
29．新方法的益处、风险、负担和有效性都应当与现有最佳的预防、诊断和治疗方法作对比。这并不排除在目前没有有效的预防、诊断和治疗方法在的研究中，使用安慰剂或无治疗作用对照。
5．：在人体医学研究中，对受试者健康的考虑应优先于科学和社会的兴趣。(安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑)
30．在研究结束时，每个人组病人都应当确保得到经该研究证实的最有效的预防、诊断和治疗方法。
四、主要指标与中医药特点
指标的概念：能反映新药疗效及安全性的观察项目。
指标的分类：
主要指标：(主要变量、目标变量、主要终点)是能够就试验的主要目的提供与临床最有关且可信的证据的指标。
特点：公认的标准。
通常是一个有效性的变量。易于量化、客观性强。生存质量量表也可以作为主要指标。 一个试验一般设一个。
可以是终点指标，更多的是替代指标。
是评价有效性和安全性的主要依据。
估算样本量的主要依据
要求：指标要有明确的定义，并应说明选择的理由。在方案中确定揭盲后不应更改。需事先定义及说明。
次要指标：与试验次要目的有关的指标。
复合指标：多个指标的组合，如证候评价指标、各种量表等。
综合指标(全局评价指标)将客观指标与研究者对受试者病情的变化综合起来所设定的指标。
中药的临床试验如何对待主要指标?
当前中药新药的开发绝大部分是针对西医病名，评价其疗效也应该依据国际或国内公认的标准，为此应根据要设立相应的指标。(许多标准都是有客观指标的金标准)
中药的特点是在中医理论指导下的整体调节作用而不是主要体现在某个指标的改善，因此，在新药的临床试验方面应如何实事求是的建立中药的评价指标还需要进一步探讨。 主要问题――不应忽视的方法
方法学的困难
疗程短
投入少
处理意见：
针对西医病名――应与国际要求一致．
主要指标：公认单一指标。
生存质量量表
综合指标．
次要指标：证候指标
存在问题：证候概念的争议
证候规范化的困难 量化的科学性
实际操作的可行性
对证候的处理意见：
证候的诊断标准(共性)；
辩病下的证候适应标准(个性)；
证候的纳入标准．(可行性)
宜粗不宜细――操作的实用性
个体辨证与群体辨证不同
个体辨证――寻求个体差异――宜细
群体辨证――寻求群体共性――宜粗(抓主证)
王永炎院士„内实外虚论‟：内实是指诸多个性之中的共性，是对于证候诊断最具有权重的或必须具有的最不易变动关键性症状，这些症状决定了症侯性质．
张伯礼教授„主证次证论‟：主证一般是反应症侯本质的症状，构成证候病因，病位的主要依据，甚至是一票否则的症状．
五、结语
中药临床试验已有了长足的进展。但依然存在一些问题，要使中药临床试验在理论上符合中医学术特点，方法学上符合国际要求还有许多工作要做。
中药新药临床试验存在的几个问题
关键词： 中药 新药 临床试验 存在 问题点击次数： 发表于：2008-10-22 00:00 来源： 中国临床试验与研究网
中药新药临床试验存在的几个问题
孙学东 (中国中医研究院广安门医院)
―、临床试验的分期与中药的特点
分期的依据
ICH―E8：合理的药物开发的要素在于提出重要的问题并用恰当的研究来回答这些问题。
ICH―E8：药物开发是一个逻辑性较强的循序渐进的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。
中药临床试验分期：
99．11．《中药新药研究的技术要求》以前按三期执行。现行的《药品注册管理办法》规定如下：
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为指定给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验设计和给药方案的确定提供依据。此阶段的设计可以根据研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照试验。
Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。。其目的是考察在广泛应用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。
分期的意义：
ICH―E8：应该指出的是研究分期并不能为临床试验的分类提供足够的依据，因为同一类试验可能发生在几个不同的分期中。应明确的是分期的概念仅是一种描述，而不是必须的模式。同样应明确的是，按时间顺序分期的概念并不意味着研究按固定的顺序进行。 单个临床试验：
有明确目的经过科学设计的独立试验。
《指寻原则》：在一个临床试验分期中可能需要进行多顼有明确目的的单个临床试验。用多少单个临床试验才能完成某一临床试验分期需要根据不同药物的具体情况及不同的分期合理确定。
90年代，美国新药申请(NDA)需要的单个临床试验平均60个，病历数平均3567个。较好80年代增加一倍。
中药特点及存在的问题：
I期：一次性给药剂量一般参考推荐剂量。
连续给药的周期。
药代动力学待研究
毒性评价
依从性
Ⅱ～Ⅲ期：固定的―个试验，分期的目的不明确。
原因：中、西药的不同，西药是探索未知；在很多情况下中药(复方)是验证己知
对分期的误解
开发经费不足。
建议：中药复方(第6类)临床试验是否分期，应具体分析。
力争通过单个临床试验把中药的特点做出来――提高认识；加大投入。
二、本量的要求：
CH―E9：临床试验中所需受试者数必须足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。
《药品管理办法。中药天然药物分类及申报资料要求》：
（1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。
（2）临床试验的最低病例数(试验组)要求：
I期为20-30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例 ・
统计学要求：符合统计学的样本量估算方法。
两组均数及两组率的一般显著性检验与优效，等效检验有区别。
优效性检测
等效性检测
非劣性检测
样本量的决定因素：
1，第一类错误α，α越小所需样本量越大。 ，
2，第二类错误β，1―β称为检验效能，β越小所需样本量越大。
3，所比较的两个总体参数间的差值(或界值)，差值越大，所需样本量越少。
4，单侧或双侧检验。
5，合并的标准差；总体率。
存在的问题：
1，用一般显著性检验代替优效，等效，非劣性检验。
2，对照药疗效不清，无法计算。
3，不明要求
4，非不知，是不为。
三、对照组的选择与安慰剂对照试验
《中药临床试验》：对照指的是在试验研究或调查研究的过程中确立可供相互比较的组别，其主要目的是在于鉴别试验措施(受试因素)与非试验性措施(对照措施)作用于同质性受试者产生的反应差异，从而确认试验性措施在试验过程中的真实效应。
《指导原则》P7：对照组的设置能科学回答如果未服用试验药物会发生什么情况。
ICH―E10：对照组的结果可以告诉我们，假如没有接受试验药物患者会发生什么情况。(或者接受另外一种己知有效药物，患者会发生什么情况。)
对照的选择：《指导原则》――
安慰剂对照
阳性药物对照
剂量―反应对照
中药的临床试验应重视安慰剂对照试验。
能可靠地证明药物的疗效。(将受试者和研究者的期望值降到最低。)
检测“绝对”有效性和安全性。
样本量少、高效率。
伦理问题相对少：以治疗慢性病为主。
合理的阳性对照药难寻。
安慰剂试验设计
安慰剂对照
阳性药物对照加安慰剂对照(三手试验)
标准有效治疗基础上的安慰剂对照(加载试验)
合并用药的安慰剂对照
安慰剂试验的困难：
安慰剂制作技术
监管
依从性
伦理性
企业的态度
注意解决安慰剂对照的伦理问题
赫尔辛基宣言(2000)
29．新方法的益处、风险、负担和有效性都应当与现有最佳的预防、诊断和治疗方法作对比。这并不排除在目前没有有效的预防、诊断和治疗方法在的研究中，使用安慰剂或无治疗作用对照。
5．：在人体医学研究中，对受试者健康的考虑应优先于科学和社会的兴趣。(安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑)
30．在研究结束时，每个人组病人都应当确保得到经该研究证实的最有效的预防、诊断和治疗方法。
四、主要指标与中医药特点
指标的概念：能反映新药疗效及安全性的观察项目。
指标的分类：
主要指标：(主要变量、目标变量、主要终点)是能够就试验的主要目的提供与临床最有关且可信的证据的指标。
特点：公认的标准。
通常是一个有效性的变量。易于量化、客观性强。生存质量量表也可以作为主要指标。 一个试验一般设一个。
可以是终点指标，更多的是替代指标。
是评价有效性和安全性的主要依据。
估算样本量的主要依据
要求：指标要有明确的定义，并应说明选择的理由。在方案中确定揭盲后不应更改。需事先定义及说明。
次要指标：与试验次要目的有关的指标。
复合指标：多个指标的组合，如证候评价指标、各种量表等。
综合指标(全局评价指标)将客观指标与研究者对受试者病情的变化综合起来所设定的指标。
中药的临床试验如何对待主要指标?
当前中药新药的开发绝大部分是针对西医病名，评价其疗效也应该依据国际或国内公认的标准，为此应根据要设立相应的指标。(许多标准都是有客观指标的金标准)
中药的特点是在中医理论指导下的整体调节作用而不是主要体现在某个指标的改善，因此，在新药的临床试验方面应如何实事求是的建立中药的评价指标还需要进一步探讨。 主要问题――不应忽视的方法
方法学的困难
疗程短
投入少
处理意见：
针对西医病名――应与国际要求一致．
主要指标：公认单一指标。
生存质量量表
综合指标．
次要指标：证候指标
存在问题：证候概念的争议
证候规范化的困难 量化的科学性
实际操作的可行性
对证候的处理意见：
证候的诊断标准(共性)；
辩病下的证候适应标准(个性)；
证候的纳入标准．(可行性)
宜粗不宜细――操作的实用性
个体辨证与群体辨证不同
个体辨证――寻求个体差异――宜细
群体辨证――寻求群体共性――宜粗(抓主证)
王永炎院士„内实外虚论‟：内实是指诸多个性之中的共性，是对于证候诊断最具有权重的或必须具有的最不易变动关键性症状，这些症状决定了症侯性质．
张伯礼教授„主证次证论‟：主证一般是反应症侯本质的症状，构成证候病因，病位的主要依据，甚至是一票否则的症状．
五、结语
中药临床试验已有了长足的进展。但依然存在一些问题，要使中药临床试验在理论上符合中医学术特点，方法学上符合国际要求还有许多工作要做。