钙调节素和骨生化指标在儿童佝偻病预防中的意义及其展望
北京荣志海达生物科技有限公司广州营销中心 贺佳贝
小儿佝偻病是儿保防治的四病之一，是儿科常见、多发病。由于日照不足，北方高发，虽经多年防治，其患病率仍高达31.7%。根据《克拉玛依日报》(2005-4-26)的报道，新疆克拉玛依市中心医院历时两年完成了专项调查《0-3岁小儿维生素D 缺乏性佝偻病早期筛查及干预研究》，此项调查共涉及1300多名婴幼儿，调查结果显示，克拉玛依市佝偻病患病率高达82.92%。这此数据触目惊心。此外，厂商由于缺乏对钙营养问题的科学认识或出于商业目的，在媒体上大肆炒作，致使广大家长盲目给孩子补钙，而对维生素D 的作用认识不足，因其过量应用易产生中毒症状，也出现了医生指导维生素D 治疗的偏差，为避免中毒而出现用量不足，延误了治疗。这其中也有部分原因包括以往的检测指标不能及时、准确反映机体钙状态[1]。
佝偻病(Rickets)可分为维生素D 缺乏性佝偻病、维生素D 依赖性佝偻病和家族性
［］低血磷佝偻病。一般所说的儿童佝偻病即维生素D 缺乏性佝偻病2。维生素D （VD ）
缺乏性佝偻病是婴幼儿常见病，佝偻病不仅使小儿骨骼发育迟缓，骨质软化，骨骼畸形，同时引起神经，肌肉，造血，免疫等组织器官的功能异常，易患消化道和呼吸道疾病，严重影响儿童健康，尽早预防和治疗佝偻病十分重要[3]。
儿童佝偻病高发阶段一般在0-3岁，因此，在这些高危人群中如何通过监测骨代谢的标志物来早期发现这一情况显得尤为重要[4]。
佝偻病的特点
佝偻病小儿主要表现是生长中的骨骼改变、肌肉松弛和神经精神症状。其活动早期和活动期的主要症状为：①活动早期可以从出生后3个月开始发病，小儿易发怒、烦躁，睡眠不安，多汗，夜间惊哭。②活动期主要表现为骨骼改变，3-6个月的婴儿表现为颅骨软化，头骨压之如乒乓球感，且全身肌肉松弛［2］。
由于许多家长对佝偻病的认识不足，导致许多儿童佝偻病的漏诊和误诊。这也是我国儿童佝偻病发病率居高不下的主要原因。因此，3个月至两岁的婴幼儿童应定期进行相关检测以预防儿童佝偻病。
当前采用的检测方法
现在检测佝偻病及骨质软化症的诊断有结合病史、临床症状、体征、生化检查及影像学检查等方法：
1. 临床症状：有夜惊、多汗、烦躁不安、易兴奋。这些症状非本病特征，但见于佝
偻病的活动期，常有漏诊。
2. 体征：骨软化、方颅、囟门晚闭、下肢畸形等等，但是骨骼的改变与发病的年龄、
生长速度及维生素D 缺乏程度有关，所以早期不容易发现。
3. 生化检查：碱性磷酸酶（ALP ）升高，1,25-(OH)2D 3降低。但目前所应用的相关
诊断试剂的特异性较低，导致检出率低。
4. 影像学检查：X 线检查，骨密度测定，CT 、MRI 检查，骨扫描等。但是只能对出
现的佝偻病和骨软化症做出诊断，易发生漏诊。且尽管DXA 被广泛用于检测成人骨矿密度，但在用于普通儿童患者身上，尤其是新生儿，仍然受到限制。
儿童佝偻病检测的进展
佝偻病的早期诊断是防治的关键，近年来，许多专家和临床医生都认同VD （主要是25-OH-D 和1,25-OH 2-D ）和骨碱性磷酸酶（BAP ）是评价VD 营养状况和早期诊断佝偻病的可靠指标［5］。
BAP 检测的临床应用，为防治佝偻病提供了参考依据，也为儿童保健提供了生化诊断依据。BAP 由成骨细胞合成，当小儿体内维生素D 缺乏时，骨钙化不足，成骨细胞活跃，BAP 活性升高，其改变先于影像学，且BAP 可见于骨形成障碍或骨矿化中，并贯穿于佝偻病开始至痊愈的全过程，较临床、生化更为可靠，可达到早期诊断小儿佝偻病的目的。同时结合VD 的检测综合评价体内维生素D 状态，可以更加可靠的进行儿童佝偻病筛查，有效的起到预防儿童佝偻病的目的。
但是，由于目前国内相关诊断试剂的特异性、敏感度较低，导致儿童佝偻病的漏诊率和误诊率均较高，因此，生化检测并没有得到积极推广。许多医疗单位仍采用较原始诊断方法——简易诊断，即依据病史、症状、体征为指标，其中体征为主要条件，诊断时结合年龄、季节、喂养、VD 缺乏史及其它病史等进行综合分析决定。由于每位医生对佝偻病的临床表现正确认识程度不同，掌握尺度不一，多带有自己的主观性
［］和经验性，以致造成漏诊率、误诊率很高6。而结果是我国许多地区儿童佝偻病的
发病率居高不下，儿童佝偻病的早期诊断工作没有得到较好的开展。
与钙调节素和骨形成有关的生化检查
许多专家一致认同长期和严重的维生素D 缺乏将导致儿童佝偻病和成人骨软化。儿童和青少年体内适当的维生素D 状态是近年来众多研究的焦点［7］。骨碱性磷酸酶检测的临床应用为防治佝偻病提供了参考依据，而BAP 定量测定的出现，为全面精确的掌握新生儿及儿童骨形成状态状造了条件。因此，德国、英国、日本等国的众多医院与诊所已经把25-羟基维生素D （酶免法）、1,25双羟基维生素D （酶免法）和BAP （酶免法）列为新生儿及儿童的常规体检项目。
1、 25-羟基维生素D/1,25双羟基维生素D （OCTEIA25-OH-VD/1,25-OH2-VD ） 是维生素D 的特异性指标。可以检测骨骼代谢紊乱如：骨软化、维生素D 的过量和缺乏。可对钙的吸收做出评估。
维生素D 主要循环形式是25-羟基维生素D （25-OH-VD ）和1，25双羟基维生素D （1,25-OH 2-VD ）。25-OH-VD 和1,25-OH 2-VD 是最重要的维生素D 新陈代谢产物；其应用广泛，在儿科方面的主要应用于：①定量监测体内维生素D 的状态（维生素D 不足等），以便决定饮食或综合的补充，并帮助判断如何进行补钙。②检测预防维生素D 缺乏。
丹麦儿童25-OH-VD 正常参考值［8］：
夏季：46-142 nmol/L
冬春季：15-99 nmol/L
2、骨特异性碱性磷酸酶 （OCTEIA OSTASE BAP）
来源于成骨细胞，是成骨细胞的特异性指标。和其他形式的碱性磷酸酶有本质区别。BAP 的活性在室温下大约为1-2天，且不受饮食和时间的影响［9］。
BAP 在儿科方面的主要应用于：①有效预测佝偻病和软骨病的发生。②有效监测儿童生长发育，协助专家提出治疗建议。③定期监测药物治疗疗效。
碱性磷酸酶ALP 有多种的同功酶，可由骨、肝、肠、肾、胎盘分泌出来，所以对骨的特异性不强。而骨特异性碱性磷酸酶是由骨细胞分泌，其半衰期为1-2天，因而对骨具有高度的特异性。OCTEIA Ostase为实验室提供了血清骨特异性碱性磷酸酶（BAP ）定量酶免检测方法，该检测方法现已显示，在用于骨代谢疾病尤其是儿童佝偻病的诊断方面证明是非常有效的。
以下是日本儿童不同年龄下BAP 的参考值：
儿童BAP 正常参考值( mean+/-SD，单位：μg/L)
男孩（0-18岁，n=207）：
1-2岁 63 +/-4
3-4岁 65 +/-3
女孩（0-18岁，n=156）：
1-2岁 79 +/-4
3-4岁 64 +/-3
——日本冈山大学医学院小儿科和诊断发展科学研究室，《正常儿童和生长激素缺乏儿童体内的血清骨碱性磷酸酶水平：生长激素疗法的骨形成和反应的潜在标志［10］物》
临床应用的现状
诊断小儿是否患有佝偻病，仅依据临床表现，其准确率是很低的。儿童如发现有类似的佝偻病症状，应源自对病史资料，临床表现，血生化检测结果和骨骺X 线检查的综合判断。血清25-OH-VD 在早期即明显降低，是可靠的诊断标准。通过以上综合考虑，便能早期诊断和治疗。
1、应从小儿6个月每三个月对其进行BAP 的定量检测，如检测的值偏高，则提示有佝偻病的现象，应根据出现的结果加以对症治疗。
2、维生素D 缺乏性佝偻病主要是由于体内维生素D 不足，致使钙、磷代谢失常的一种慢性营养性疾病，“缺钙”是继发于维生素D 不足，当然，也有部分小儿是单纯摄钙不足，或两者兼而有之，也就是说，VD 不足，摄钙不足，或两者兼有，都可导致佝偻病。因此，应用25-OH-VD 和1,25-(OH)2-VD每三个月检测维生素D 的状态，有效反映体内维生素D 的状态，更精确的检测儿童佝偻病。
展望
1. 未来五年，儿童佝偻病的预防力度将进一步加大，全国各地区将建立各自的25-OH-VD 、1,25-(OH)2-VD和BAP 的正常值，以更好的开展儿童佝偻病的检测和筛查工作。
2. 骨代谢生化标志物和钙调节素检测将与骨密度测定一样成为临床的常规检查。
3. 骨代谢生化标志物和钙调节素会随着儿童佝偻病治疗药物的发展，在佝偻病治疗的监测和监测药物疗效的方面起到更大的作用。
参考文献
1．谢丹, 穆莉芳, 朱明武, 等. 骨源性碱性磷酸酶与佝偻病早期诊断及治疗研究. 中华现代儿科学杂志, 2005：2(4)-322-324
2. 郑少雄、薛延. 佝偻病与软骨病. 骨质疏松症诊断与治疗指南，1999:124-126
3． 王福霞 邵俊彦 郭爱玲. 婴儿早期佝偻病患病情况调查及早期诊断的研究. 中国煤炭工业医学杂志, 2006, 9(11):1138-1139
4．HS Lam, KW So, PC Ng. Osteopenia in Neonates: A Review, HK J Paediatr (New Series) 2007，12: 118-121
5. 闫智月. 微量血252(OH)D3及相关指标在婴幼儿佝偻病诊断中的评价，中国儿童保健杂志. 1999, 7(2): 98-99
6. 陈文贞. 小儿佝偻病简易诊断与骨碱性磷酸酶检测相关性探讨, 中华儿童保健杂志，1995:3(2):75-77
7. Cashman KD. Vitamin D in childhood and adolescence , Department of Food and Nutritional Sciences, Department of Medicine, University College, Cork, Ireland.
8. Dr. Heickendorff. Position statement by the scientific advisory committee on nutrition , 2007 :15-16
9. Dennis L.Broyles,Randall.G.Nielsen,Elizabeth M.Bussett,W.Douglas, Lu,Lssaac A Mizrahi,Patricia
A Nunnelly,Tram A Ngo,Julis Noell,Robert H Christenson,and Barry C Kress, Analytical and clinical performance characteristics of Tandem-MP Ostase,a new immunoassay for serum bone alkaline phosphatase,Clinical Chemistry , 1998,44(10): 2139－2147
10. Hitoshi Tobiume, Susumu Kanzaki, Shigeki Hida, Taeko Ono, et al. Serum Bone Alkaline Phosphatase Isoenzyme Levels in Normal Children and Children with Growth Hormone (GH)
Deficiency: A Potential Marker for Bone Formation and Response to GH Therapy，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1997 82(7): 2056-2057.
钙调节素和骨生化指标在儿童佝偻病预防中的意义及其展望
北京荣志海达生物科技有限公司广州营销中心 贺佳贝
小儿佝偻病是儿保防治的四病之一，是儿科常见、多发病。由于日照不足，北方高发，虽经多年防治，其患病率仍高达31.7%。根据《克拉玛依日报》(2005-4-26)的报道，新疆克拉玛依市中心医院历时两年完成了专项调查《0-3岁小儿维生素D 缺乏性佝偻病早期筛查及干预研究》，此项调查共涉及1300多名婴幼儿，调查结果显示，克拉玛依市佝偻病患病率高达82.92%。这此数据触目惊心。此外，厂商由于缺乏对钙营养问题的科学认识或出于商业目的，在媒体上大肆炒作，致使广大家长盲目给孩子补钙，而对维生素D 的作用认识不足，因其过量应用易产生中毒症状，也出现了医生指导维生素D 治疗的偏差，为避免中毒而出现用量不足，延误了治疗。这其中也有部分原因包括以往的检测指标不能及时、准确反映机体钙状态[1]。
佝偻病(Rickets)可分为维生素D 缺乏性佝偻病、维生素D 依赖性佝偻病和家族性
［］低血磷佝偻病。一般所说的儿童佝偻病即维生素D 缺乏性佝偻病2。维生素D （VD ）
缺乏性佝偻病是婴幼儿常见病，佝偻病不仅使小儿骨骼发育迟缓，骨质软化，骨骼畸形，同时引起神经，肌肉，造血，免疫等组织器官的功能异常，易患消化道和呼吸道疾病，严重影响儿童健康，尽早预防和治疗佝偻病十分重要[3]。
儿童佝偻病高发阶段一般在0-3岁，因此，在这些高危人群中如何通过监测骨代谢的标志物来早期发现这一情况显得尤为重要[4]。
佝偻病的特点
佝偻病小儿主要表现是生长中的骨骼改变、肌肉松弛和神经精神症状。其活动早期和活动期的主要症状为：①活动早期可以从出生后3个月开始发病，小儿易发怒、烦躁，睡眠不安，多汗，夜间惊哭。②活动期主要表现为骨骼改变，3-6个月的婴儿表现为颅骨软化，头骨压之如乒乓球感，且全身肌肉松弛［2］。
由于许多家长对佝偻病的认识不足，导致许多儿童佝偻病的漏诊和误诊。这也是我国儿童佝偻病发病率居高不下的主要原因。因此，3个月至两岁的婴幼儿童应定期进行相关检测以预防儿童佝偻病。
当前采用的检测方法
现在检测佝偻病及骨质软化症的诊断有结合病史、临床症状、体征、生化检查及影像学检查等方法：
1. 临床症状：有夜惊、多汗、烦躁不安、易兴奋。这些症状非本病特征，但见于佝
偻病的活动期，常有漏诊。
2. 体征：骨软化、方颅、囟门晚闭、下肢畸形等等，但是骨骼的改变与发病的年龄、
生长速度及维生素D 缺乏程度有关，所以早期不容易发现。
3. 生化检查：碱性磷酸酶（ALP ）升高，1,25-(OH)2D 3降低。但目前所应用的相关
诊断试剂的特异性较低，导致检出率低。
4. 影像学检查：X 线检查，骨密度测定，CT 、MRI 检查，骨扫描等。但是只能对出
现的佝偻病和骨软化症做出诊断，易发生漏诊。且尽管DXA 被广泛用于检测成人骨矿密度，但在用于普通儿童患者身上，尤其是新生儿，仍然受到限制。
儿童佝偻病检测的进展
佝偻病的早期诊断是防治的关键，近年来，许多专家和临床医生都认同VD （主要是25-OH-D 和1,25-OH 2-D ）和骨碱性磷酸酶（BAP ）是评价VD 营养状况和早期诊断佝偻病的可靠指标［5］。
BAP 检测的临床应用，为防治佝偻病提供了参考依据，也为儿童保健提供了生化诊断依据。BAP 由成骨细胞合成，当小儿体内维生素D 缺乏时，骨钙化不足，成骨细胞活跃，BAP 活性升高，其改变先于影像学，且BAP 可见于骨形成障碍或骨矿化中，并贯穿于佝偻病开始至痊愈的全过程，较临床、生化更为可靠，可达到早期诊断小儿佝偻病的目的。同时结合VD 的检测综合评价体内维生素D 状态，可以更加可靠的进行儿童佝偻病筛查，有效的起到预防儿童佝偻病的目的。
但是，由于目前国内相关诊断试剂的特异性、敏感度较低，导致儿童佝偻病的漏诊率和误诊率均较高，因此，生化检测并没有得到积极推广。许多医疗单位仍采用较原始诊断方法——简易诊断，即依据病史、症状、体征为指标，其中体征为主要条件，诊断时结合年龄、季节、喂养、VD 缺乏史及其它病史等进行综合分析决定。由于每位医生对佝偻病的临床表现正确认识程度不同，掌握尺度不一，多带有自己的主观性
［］和经验性，以致造成漏诊率、误诊率很高6。而结果是我国许多地区儿童佝偻病的
发病率居高不下，儿童佝偻病的早期诊断工作没有得到较好的开展。
与钙调节素和骨形成有关的生化检查
许多专家一致认同长期和严重的维生素D 缺乏将导致儿童佝偻病和成人骨软化。儿童和青少年体内适当的维生素D 状态是近年来众多研究的焦点［7］。骨碱性磷酸酶检测的临床应用为防治佝偻病提供了参考依据，而BAP 定量测定的出现，为全面精确的掌握新生儿及儿童骨形成状态状造了条件。因此，德国、英国、日本等国的众多医院与诊所已经把25-羟基维生素D （酶免法）、1,25双羟基维生素D （酶免法）和BAP （酶免法）列为新生儿及儿童的常规体检项目。
1、 25-羟基维生素D/1,25双羟基维生素D （OCTEIA25-OH-VD/1,25-OH2-VD ） 是维生素D 的特异性指标。可以检测骨骼代谢紊乱如：骨软化、维生素D 的过量和缺乏。可对钙的吸收做出评估。
维生素D 主要循环形式是25-羟基维生素D （25-OH-VD ）和1，25双羟基维生素D （1,25-OH 2-VD ）。25-OH-VD 和1,25-OH 2-VD 是最重要的维生素D 新陈代谢产物；其应用广泛，在儿科方面的主要应用于：①定量监测体内维生素D 的状态（维生素D 不足等），以便决定饮食或综合的补充，并帮助判断如何进行补钙。②检测预防维生素D 缺乏。
丹麦儿童25-OH-VD 正常参考值［8］：
夏季：46-142 nmol/L
冬春季：15-99 nmol/L
2、骨特异性碱性磷酸酶 （OCTEIA OSTASE BAP）
来源于成骨细胞，是成骨细胞的特异性指标。和其他形式的碱性磷酸酶有本质区别。BAP 的活性在室温下大约为1-2天，且不受饮食和时间的影响［9］。
BAP 在儿科方面的主要应用于：①有效预测佝偻病和软骨病的发生。②有效监测儿童生长发育，协助专家提出治疗建议。③定期监测药物治疗疗效。
碱性磷酸酶ALP 有多种的同功酶，可由骨、肝、肠、肾、胎盘分泌出来，所以对骨的特异性不强。而骨特异性碱性磷酸酶是由骨细胞分泌，其半衰期为1-2天，因而对骨具有高度的特异性。OCTEIA Ostase为实验室提供了血清骨特异性碱性磷酸酶（BAP ）定量酶免检测方法，该检测方法现已显示，在用于骨代谢疾病尤其是儿童佝偻病的诊断方面证明是非常有效的。
以下是日本儿童不同年龄下BAP 的参考值：
儿童BAP 正常参考值( mean+/-SD，单位：μg/L)
男孩（0-18岁，n=207）：
1-2岁 63 +/-4
3-4岁 65 +/-3
女孩（0-18岁，n=156）：
1-2岁 79 +/-4
3-4岁 64 +/-3
——日本冈山大学医学院小儿科和诊断发展科学研究室，《正常儿童和生长激素缺乏儿童体内的血清骨碱性磷酸酶水平：生长激素疗法的骨形成和反应的潜在标志［10］物》
临床应用的现状
诊断小儿是否患有佝偻病，仅依据临床表现，其准确率是很低的。儿童如发现有类似的佝偻病症状，应源自对病史资料，临床表现，血生化检测结果和骨骺X 线检查的综合判断。血清25-OH-VD 在早期即明显降低，是可靠的诊断标准。通过以上综合考虑，便能早期诊断和治疗。
1、应从小儿6个月每三个月对其进行BAP 的定量检测，如检测的值偏高，则提示有佝偻病的现象，应根据出现的结果加以对症治疗。
2、维生素D 缺乏性佝偻病主要是由于体内维生素D 不足，致使钙、磷代谢失常的一种慢性营养性疾病，“缺钙”是继发于维生素D 不足，当然，也有部分小儿是单纯摄钙不足，或两者兼而有之，也就是说，VD 不足，摄钙不足，或两者兼有，都可导致佝偻病。因此，应用25-OH-VD 和1,25-(OH)2-VD每三个月检测维生素D 的状态，有效反映体内维生素D 的状态，更精确的检测儿童佝偻病。
展望
1. 未来五年，儿童佝偻病的预防力度将进一步加大，全国各地区将建立各自的25-OH-VD 、1,25-(OH)2-VD和BAP 的正常值，以更好的开展儿童佝偻病的检测和筛查工作。
2. 骨代谢生化标志物和钙调节素检测将与骨密度测定一样成为临床的常规检查。
3. 骨代谢生化标志物和钙调节素会随着儿童佝偻病治疗药物的发展，在佝偻病治疗的监测和监测药物疗效的方面起到更大的作用。
参考文献
1．谢丹, 穆莉芳, 朱明武, 等. 骨源性碱性磷酸酶与佝偻病早期诊断及治疗研究. 中华现代儿科学杂志, 2005：2(4)-322-324
2. 郑少雄、薛延. 佝偻病与软骨病. 骨质疏松症诊断与治疗指南，1999:124-126
3． 王福霞 邵俊彦 郭爱玲. 婴儿早期佝偻病患病情况调查及早期诊断的研究. 中国煤炭工业医学杂志, 2006, 9(11):1138-1139
4．HS Lam, KW So, PC Ng. Osteopenia in Neonates: A Review, HK J Paediatr (New Series) 2007，12: 118-121
5. 闫智月. 微量血252(OH)D3及相关指标在婴幼儿佝偻病诊断中的评价，中国儿童保健杂志. 1999, 7(2): 98-99
6. 陈文贞. 小儿佝偻病简易诊断与骨碱性磷酸酶检测相关性探讨, 中华儿童保健杂志，1995:3(2):75-77
7. Cashman KD. Vitamin D in childhood and adolescence , Department of Food and Nutritional Sciences, Department of Medicine, University College, Cork, Ireland.
8. Dr. Heickendorff. Position statement by the scientific advisory committee on nutrition , 2007 :15-16
9. Dennis L.Broyles,Randall.G.Nielsen,Elizabeth M.Bussett,W.Douglas, Lu,Lssaac A Mizrahi,Patricia
A Nunnelly,Tram A Ngo,Julis Noell,Robert H Christenson,and Barry C Kress, Analytical and clinical performance characteristics of Tandem-MP Ostase,a new immunoassay for serum bone alkaline phosphatase,Clinical Chemistry , 1998,44(10): 2139－2147
10. Hitoshi Tobiume, Susumu Kanzaki, Shigeki Hida, Taeko Ono, et al. Serum Bone Alkaline Phosphatase Isoenzyme Levels in Normal Children and Children with Growth Hormone (GH)
Deficiency: A Potential Marker for Bone Formation and Response to GH Therapy，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1997 82(7): 2056-2057.