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综述
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滴丸剂生产工艺制备及设备验证
郭维图１，李富昌２
（１．泉州东南医药生物工程技术研究所，福建泉州３６２０００；２．浙江富昌机械有限公司，浙江瑞安３２５２００）
摘要：从滴丸剂的基本概念入手，阐述了滴丸剂的工艺制备要点，同时叙述了相应设备的选
择与验证。
关键词：滴丸剂；工艺制备；设备选择；设备验证
１概述
滴丸是用滴制方法制得的丸剂，系将药物溶解、乳
为它是很有发展前景的一种剂型。
２滴丸剂的特点
滴丸剂尤其适合于含液体药物及主药体积小或有
化或混悬于适宜熔融的基质中，通过滴管滴入另一与之不相混溶的冷却剂中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状，并冷却凝而成丸剂。基于丸与冷却剂的比重不同，凝固形成之滴丸徐徐沉于器底或浮于冷却剂的表面，而后取出洗去冷却剂，干燥得之。它是利用固体分散技术制成的固体制剂，目前在中西药制剂中属于先进
刺激性的药物制成丸，可增加药物的稳定性，减少刺激性，掩盖不良气味，当易氧化、挥发性强的药物溶于基质后，可增加其稳定性。此外，还具有如下特点：２．１
该制剂生产过程无粉尘产生，利于厂房的净化控滴丸剂的工序少、生产周期短，生产自动化程度
剂型，它具有剂量小、生物利用度高、服用方便等优点，制。可提高难溶性药物的生物利用度。其体现三方面：首先，２．２形成固态溶液，不少滴丸本身就是熔融的溶液，骤冷后形成“固态分散”体系，药物的分子状态分布于其中，食后与胃液接触时，基质溶解，药物则以分子状态释放而被迅速吸收；其次，形成微细晶粒，多数药物在小肠上半部吸收，粉粒越细其溶解速度越快。而制滴丸时药物与水溶性基质熔融成液体，但在冷凝时溶解度减小，以致使药物的一部分或全部在析出时立即与基质相混合凝固，所以其晶粒极为细小，甚至以亚稳定型晶体或以分子形式而分散在基质中被凝固分散，当基质由液态变成固态时，其粘度可迅速增加，药粒不易聚集，往往以胶态（直径０．００１μｍ!０．５μｍ）或微粉状晶体析出，利于吸收；再者，能消除难溶性药物的聚集与附集，因而可减少药物对胃肠液的接触而影响溶解和吸收。因此，普遍认
高，劳动强度低，劳动生产率高。１５ｍｇ的滴丸（或丸径按生产需要调整），可按装３２只、５２只或７２只滴头，产量高又可控制。２．３２．４
剂量准确，主药在基质中分散均匀，滴制条件易某些液体药物可用滴制法制成固体滴丸，如芸香控制，其重量差异小，设备简单、操作方便。
油滴丸、牡荆油滴丸。可代替肠溶衣，发挥蜡丸特点，选用硬脂酸钠、虫胶等肠溶性基质而直接制成肠溶性滴丸。２．５
除供口服外，还可适应耳炎、眼疾治疗需要制成耳用滴丸和眼用滴丸，效果较滴耳剂、滴眼剂疗效显著，例如氯霉素耳丸在治疗１５１例中耳炎中，其有效率达９４％，显效率达８０％。２．６
收稿日期!２００５－０３－０６
作者简介!郭维图（１９３７－），男，福建泉州人，高级工程师，现从
制剂过程温度较高，药物微生物限度指标较其它成本较溶剂低５０％左右，可节省辅料，包装材料，
固体制剂更易于控制，可有效地提高产品质量。２．７缩短工期。
!"
事医药工程设计、工艺设计方面研究。
机电信息
３
３．１
滴丸剂生产工艺流程及其过程控制
生产工艺流程图如图１所示
例互溶，在冷凝成为低共熔物的溶液时，两种结晶同时生成，为外表光亮，结构紧密的晶粒；有的生成新的化合物（但易复原），有的生成有限固态溶液的低共熔物。３．２．３丸重控制：滴丸时药液由管口自然滴出，滴液的重量即为丸重。丸重与滴管的直径和药液的表面张力有关，其计算公式如下：
理论丸重＝２π!!
式中!———滴出口半径；
——药液的表面张力。!—
实际重量为理论丸重的６０％，一般丸重都在７０ｍｇ／粒以下，其影响因素有三：一是!，它与丸重成正比，但!过大易造成丸重差异；二是粘度，粘度大可充满管口增加丸重；三是温度，!随温度上升而直线下降，则丸重减少，故为防止重量差异，应操作时保持恒温，此外滴出口与冷凝液面距离应适当。３．２．４成丸
熔融的药液在滴制时能否形成？其取决于液滴的内聚力大于药液与冷凝液间的粘附力，此两力之差就是形成力。当形成力（也称“铺展系数”）为正值时滴丸
图１滴丸剂生产流程图
方可形成，其公式为：
’!(＋!)－!()）形成力＝"#－"$%&!（
（虚框表示该工艺根据产品实际而定）
３．２过程控制式中
——药液表面张力；!(—
——冷凝液表面张力；!)—
——消失的药液与冷凝的界面张力；!()—
——药液的内聚力；"*—
——药液与冷凝淮间的粘附力。"$—
液滴在冷凝液中能凝缩成形，其圆整度还受如下
滴丸的工艺过程主要有化料、滴制、滴丸后处理、包衣、内包、外包等过程。在滴丸中，除主药以外的其他辅料均称为基质。用来冷却滴出的液滴，使其冷凝成为固体药丸的液体称为冷凝液（又称冷却剂）。基质与冷却剂的种类及质量对滴丸的质量及临床效果有密切关系，故应根据治疗需要与药物性质来选择。
３．２．１基质：滴丸基质分脂肪性及水溶性两大类，脂肪性基质如硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡等；水溶性基质如聚乙二醇类（ＰＥＧ４０００、６０００等），硬脂酸钠、甘油明胶等。作为基质必须具备性质稳定不与主药发生反应、熔点较低、在一定温度下（６０!"１００#）能溶化成液体骤冷后又能凝成固体、在常温下保持固态以及对人体无害为等必要条件。
３．２．２基质熔融：每一种药物与一种基质熔融时形成它们不同的相图，在双组系统的相律学中已有３０种，有的是生成低共熔物，二组份受热熔化时能以任何比
!"
因素影响：
（１）液滴在冷凝液中移动的速度+：则外形+快，愈扁，而液滴与冷凝液的比重差大，冷凝液的粘度小都会增加+，故可用调整比重及温度的方法来调整滴液的移动速度。
（２）上部冷凝液的温度：将其温度控制在４０$左右，使滴液有充分收缩与释放气泡的机会，则丸粒圆整。
（３）液滴大小：液滴的大小不同，产生单位重量面积也不同，单位重量所产生的面积小丸大于大丸，面积大者收缩成球体的力量强，故小丸圆整度比大丸好。
（４）处方或冷凝液不当，液滴在在液中部分混溶，
!
则影响丸粒的圆整度。３．２．５冷凝
综述
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根据药物的性质与使用、贮藏的要求，在滴制（４）
成丸后可包糖衣或薄膜衣。
（５）除另有规定外，滴丸剂宜密封贮存，防止受潮、发霉变质。
３．４．２重量差异：滴丸剂重量差异限度应符合表１规定。
表１
平均重量０．０３ｇ以下或０．０３ｇ０．０３ｇ以上至０．３ｇ０．３ｇ以上
有的药物与基质滴入冷凝液时，由于骤冷形成玻璃体，呈透明粘块的软丸或透明质硬的滴丸，但在空气中放置则会逐渐发软、吸潮、粘结。这种玻璃体结构，其结合的化学键的长短、强度不一致、加热逐软化，无明显的熔点。玻璃体具不稳定性、放置会析出结晶，变成不透明。
克服玻璃体形成的方法：（１）加入其它物质；（２）改变冷凝液的种类或使用混合冷凝液，有时也可使玻璃体破坏，有的药物与基质不能凝成滴丸是由于低共熔物的温度过低所致，可用处方调整组成的方法，加以解决。３．３
生产工艺的控制与验证简述
滴丸剂重量差异限度
重量差异限度±１５％±１０％±７．５％
精密称定总重量，求得平检查法：取供试品２０丸，均丸重后，再分别精密称定每丸的重量。每丸重量与平均丸重相比较，超出限度的不得多于２丸，并不得有１丸超出限度１倍。
３．４．３熔散时限：照崩解时限检查法，《中国药典２０００版》（附录#Ａ）检查，应在２０ｍｉｎ内崩解，并通过筛网。除另有规定外，应符合规定。
３．４．４微生物限度：照微生物限度检查法《中国药典２０００版》（附录ＸＩＩＩＣ）检查，应符合规定。３．５
滴丸设备的选择
３．３．１化料：根据投料量（确认投料量对化料时间、料液均一性的影响）及至规定温度所需时间以确认化料时间和温度，观察保温对料液外观质量的影响，规定料化后取样的时间间隔及次数。确认搅拌速度对料液均ｎ在不同部位一性的作用，在化料时间的前后各１０ｍｉ取样，含量符合质量ＲＳＤ!２％，色泽均匀。
３．３．２滴制：按计算机指令上料滴制并控制上料，当滴制温度、冷凝液温度都稳定时，波动在允许范围（单机或多机滴丸情况），确认产量及质量、重量差异±１０％，含量符合质量标准ＲＳＤ"２％，色泽均一，圆整。３．３．３滴丸后处理：除冷凝液外，按ＰＬＣ进行自控分离滴丸与冷凝液以确认转数与时间，做到不碎丸不挂液，整丸达到色泽一致，重量差异±１０％，含量符合标准。不合格丸剔除等功能，控制分装速度，记录运行时间及包装数量。３．４
质量控制要点
目前滴丸设备面市较少，类型不多，设备生产厂家有限，故选择时应比较其实用性和先进性。现在市场上有自动化水平较高的由ＰＬＣ控制的联动线，也有非计算机控制的滴丸设备，前者便于控制操作，后者单独设备单元占地面积大，质量难以稳定。总之，选择时应本３．５．１
主要性能指标应由计算机自动控制，如：温度、
３．３．３内包：采用计算机控制数丸、滴丸完整性检查，着下列原则：
制冷、冷凝液循环、上料，滴制过程控制、滴丸后处理等，应根据产量，规格以确定滴头的数量及滴管口直径。３．５．２设备的材质、结构、精度及表面光洁度等应符合耐腐蚀、易装卸、易清洗消毒密闭好，不污染等ＧＭＰ要求。
３．５．３主要性能指标稳定，易于控制，产量可满足生产要求，产品质量稳定可靠，仪表采用通用计量仪表。３．５．４组成联动线的单元设备，能力平衡运作，有效降低操作人员的劳动强度，故障率低，不会对产品质量产生不良影响。
!"
３．４．１滴丸剂在生产和贮藏期间应符合：
（１）基质包括水溶性基质和非水溶性基质，常用的有聚乙二醇、明胶、硬脂酸、单磁硬脂酸甘油酯、氢化植物油等。
（２）冷凝液必须安全无害，常用的有液状石蜡、植物油、甲基硅油和水等。
（３）滴丸应大小均匀，色泽一致，表面冷凝液应除去。
机电信息
３．５．５控制系统（包括化料温度、搅拌转速、滴丸的料槽及滴头保温系统、温控传感器、料液存放槽、滴头、冷凝剂制冷循环系统，电控系统灵敏、防爆系统安全有效）应易于操作。３．６
设备验证要点
料自动开、闭操作，使料液处于临界高度，观察启动的灵活性。然后输入“滴制”指令，启动气阀、推出接药盆，开始滴制操作，计算机输入“停止滴制”指令、闭气阀、药盆复元、终止滴制。
３．６．３．６滴丸后处理系统：进入控制界面后，点上料器丸上料数次后，除冷凝剂设备自动开始处理；若点上料器的“暂停”复选框，则停止上料。不选“带离心”复选框，则上料器与滴丸除冷凝剂设备成为相互独立的单元，点“离心”，除冷凝剂设备开始除冷凝剂自动操作。点击除冷凝剂设备单元的“装料”、“卸料”、“关门”、“开门”，除冷凝剂设备单元自动调整到装料和卸料位置或对除冷凝剂装置开、关门操作。
数（滴丸真空上料器和除冷凝剂设备各单元协调动作，点“连动”复选框，滴丸后处理设备各单元协调动作。３．６．３．８滴丸整丸操作：将初步处理过的滴丸置于流笼中，设置工艺参数后，进一步进行除冷凝液数分钟后，视其外观质量，然后转入整丸床中进行整丸，结束
３．６．１预确认：确认所购设备的性能指标与选型是否“装料”，则上料器上料，若点“带离心”复选框，则待滴相符，设备的材质、结构、加工精度，配套仪表是否符合ＧＭＰ要求。所携带的技术资料（图纸、操作使用说明书、合格证、验证文件）、备件等是否与装箱单相符，设备的外观、尺寸、结构组件等相符。
３．６．２设备安装与公用介质安装：（１）安装位置空间是否便于操作、安装、维修，主机与辅助设备组合位置是否合理，设备安装平台承重是否符合设计要求。设备连真空管以及相关设备管线）保温材料不得外露，表面光供水（热水、冷水温度及压力），压缩空气（压力洁净度），真空系统（真空度）。（３）设备基础、部件、管线的连接处是否牢固，电源接线是否正确。３．６．３滴丸自动生产线运行确认３．６．３．１
化料罐介质至所需温度的时间。
３．６．３．２冷凝液制冷循环系统：制冷介质达到所需温度的时间，循环的滴丸冷凝液达到所需温度的时间，冷媒循环速度及温度滴丸冷凝液在滴丸成型桶中高度允许范围。
３．６．３．３洁净压缩空气系统：压力符合３０万级尘埃粒子数量及微物最大允许数。
３．６．３．４化料及上料系统：罐内加２／３自来水加热、搅拌，在规定时间达到规定温度，按规定时间间隔测化料罐上部和底部液温数次，上下温差应小于规定温度，输入“上料自动操作计算机指令即启动真空上料，输入“停止上料自动操作”计算机指令上料中止，检测其稳定性。
３．６．３．５滴丸滴制系统：启动滴罐加热系统，待料液注入滴罐后，测温、保温，自动上料滴制时间隔１ｈ，测料液温度应在允许范围。同时开搅拌，保持匀速，启动滴罐保温加热，输入“上料自动操作”指令并处于真空上
!"
接管道（化料供热管、冷凝液循环管、上料管、供气管、３．６．３．７滴丸后处理连动性：计算机设定滴丸后处理参滑易清洁。（２）公用介质，电源（电压、频率、接地保护），自动复位并上料、关门、离心、复位、开门、卸料操作），并
滴丸化料供热系统：热介质循环速度，温度，后进行质量检查。
４
４．１
国产新机型及设备布置简述
国内改进型设备的特点
国内ＳＤＷ－３２Ａ、５２Ａ、７２Ａ型是近年改进机型，它具有ＰＬＣ全过程监控及自控、人机界面智能化操作功能以外，还为生产过程中的便于操作、清洗消毒、定量ｎ、５２粒分析等方面创造了条件，该系列有３２粒／ｍｉ／ｍｉｎ、７２粒／ｍｉｎ３种机型。该机在质量控制上采用冷却液的分层温度控制，稳定液位，滴制药液压力与液面调节等技术。在辅机的配套方面，保留传统的转笼脱油、筛选并新增恒温离心脱油和旋振筛等新工艺，以满足生产需要，它具有以下特点：
４．１．１采用ＰＬＣ人机界面控制与监控，从配料、上料、滴丸、排液及故障监控完全实现智能化。
４．１．２该机滴头加热均匀，不会造成滴头堵塞，滴头配有自动升降系统，既避免手工外降和校平滴盘的繁锁，
!
又防止因滴盘倾斜而出现的滴丸失衡的缺点。
综
４．２
述
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工艺设备平面布局
４．１．３液位控制及滴头与液面高度差控制是产品质量的关键技术，采用一套控制与指示装置，为工艺参数分析及生产操作创造了方便。同时，液位高度调节采用电磁阀调节与机外手动微调相结合的方式，方便操作又稳定液位可靠。
４．１．４滴桶上部冷却液的流层采用层流控制方式，既提高滴丸质量，又大大降低废品率。对各种冷却液均适用也可自如控制。
４．１．５与药品、基质、循环液接触的设备，管道选用３１６Ｌ材质、管道连接采用快开连接件，便于清洗消毒。４．１．６采取新的脱油与分选工艺，ＨＴＬ系列恒温离心脱油用智能化操作，可在任意设定温度、时间、离心力的条件下５ｍｉｎ内将油、丸分离，不损失滴丸。同时选筛处理，可针对不同的丸径选用不同的筛网，分选筛有３个口，分别为大丸、成品、碎丸、操作方便。
图２
下面分别提供工艺设备的平面布局图以供业内参考，其中间歇机组如图２所示，生产线包括：ＧＬＧ－Ｉ化料供料系统、ＳＤＷ－３２!７０全自动实心滴丸机、ＺＤ－Ｉ振动上料机、两节ＬＧＬ－Ｉ流化干燥转笼、两节ＦＸＬ－Ｉ分选转ＣＢＱ－Ｉ成品收集器、制冷机组（３匹）。笼、
联动机组如图３所示，生产线包括：ＧＬＧ－Ｉ化料供料系统、ＳＤＷ－３２"７０全自动实心滴丸机、ＺＤ－Ｉ振动上料机、两节ＬＧＬ－Ｉ流化干燥转笼、两节ＦＸＬ－Ｉ分选转笼、ＣＢＱ－Ｉ成品收集器、制冷机组（３匹）。
间歇机组平面布置图
图３
联动机组平面布置图
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综述
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滴丸剂生产工艺制备及设备验证
郭维图１，李富昌２
（１．泉州东南医药生物工程技术研究所，福建泉州３６２０００；２．浙江富昌机械有限公司，浙江瑞安３２５２００）
摘要：从滴丸剂的基本概念入手，阐述了滴丸剂的工艺制备要点，同时叙述了相应设备的选
择与验证。
关键词：滴丸剂；工艺制备；设备选择；设备验证
１概述
滴丸是用滴制方法制得的丸剂，系将药物溶解、乳
为它是很有发展前景的一种剂型。
２滴丸剂的特点
滴丸剂尤其适合于含液体药物及主药体积小或有
化或混悬于适宜熔融的基质中，通过滴管滴入另一与之不相混溶的冷却剂中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状，并冷却凝而成丸剂。基于丸与冷却剂的比重不同，凝固形成之滴丸徐徐沉于器底或浮于冷却剂的表面，而后取出洗去冷却剂，干燥得之。它是利用固体分散技术制成的固体制剂，目前在中西药制剂中属于先进
刺激性的药物制成丸，可增加药物的稳定性，减少刺激性，掩盖不良气味，当易氧化、挥发性强的药物溶于基质后，可增加其稳定性。此外，还具有如下特点：２．１
该制剂生产过程无粉尘产生，利于厂房的净化控滴丸剂的工序少、生产周期短，生产自动化程度
剂型，它具有剂量小、生物利用度高、服用方便等优点，制。可提高难溶性药物的生物利用度。其体现三方面：首先，２．２形成固态溶液，不少滴丸本身就是熔融的溶液，骤冷后形成“固态分散”体系，药物的分子状态分布于其中，食后与胃液接触时，基质溶解，药物则以分子状态释放而被迅速吸收；其次，形成微细晶粒，多数药物在小肠上半部吸收，粉粒越细其溶解速度越快。而制滴丸时药物与水溶性基质熔融成液体，但在冷凝时溶解度减小，以致使药物的一部分或全部在析出时立即与基质相混合凝固，所以其晶粒极为细小，甚至以亚稳定型晶体或以分子形式而分散在基质中被凝固分散，当基质由液态变成固态时，其粘度可迅速增加，药粒不易聚集，往往以胶态（直径０．００１μｍ!０．５μｍ）或微粉状晶体析出，利于吸收；再者，能消除难溶性药物的聚集与附集，因而可减少药物对胃肠液的接触而影响溶解和吸收。因此，普遍认
高，劳动强度低，劳动生产率高。１５ｍｇ的滴丸（或丸径按生产需要调整），可按装３２只、５２只或７２只滴头，产量高又可控制。２．３２．４
剂量准确，主药在基质中分散均匀，滴制条件易某些液体药物可用滴制法制成固体滴丸，如芸香控制，其重量差异小，设备简单、操作方便。
油滴丸、牡荆油滴丸。可代替肠溶衣，发挥蜡丸特点，选用硬脂酸钠、虫胶等肠溶性基质而直接制成肠溶性滴丸。２．５
除供口服外，还可适应耳炎、眼疾治疗需要制成耳用滴丸和眼用滴丸，效果较滴耳剂、滴眼剂疗效显著，例如氯霉素耳丸在治疗１５１例中耳炎中，其有效率达９４％，显效率达８０％。２．６
收稿日期!２００５－０３－０６
作者简介!郭维图（１９３７－），男，福建泉州人，高级工程师，现从
制剂过程温度较高，药物微生物限度指标较其它成本较溶剂低５０％左右，可节省辅料，包装材料，
固体制剂更易于控制，可有效地提高产品质量。２．７缩短工期。
!"
事医药工程设计、工艺设计方面研究。
机电信息
３
３．１
滴丸剂生产工艺流程及其过程控制
生产工艺流程图如图１所示
例互溶，在冷凝成为低共熔物的溶液时，两种结晶同时生成，为外表光亮，结构紧密的晶粒；有的生成新的化合物（但易复原），有的生成有限固态溶液的低共熔物。３．２．３丸重控制：滴丸时药液由管口自然滴出，滴液的重量即为丸重。丸重与滴管的直径和药液的表面张力有关，其计算公式如下：
理论丸重＝２π!!
式中!———滴出口半径；
——药液的表面张力。!—
实际重量为理论丸重的６０％，一般丸重都在７０ｍｇ／粒以下，其影响因素有三：一是!，它与丸重成正比，但!过大易造成丸重差异；二是粘度，粘度大可充满管口增加丸重；三是温度，!随温度上升而直线下降，则丸重减少，故为防止重量差异，应操作时保持恒温，此外滴出口与冷凝液面距离应适当。３．２．４成丸
熔融的药液在滴制时能否形成？其取决于液滴的内聚力大于药液与冷凝液间的粘附力，此两力之差就是形成力。当形成力（也称“铺展系数”）为正值时滴丸
图１滴丸剂生产流程图
方可形成，其公式为：
’!(＋!)－!()）形成力＝"#－"$%&!（
（虚框表示该工艺根据产品实际而定）
３．２过程控制式中
——药液表面张力；!(—
——冷凝液表面张力；!)—
——消失的药液与冷凝的界面张力；!()—
——药液的内聚力；"*—
——药液与冷凝淮间的粘附力。"$—
液滴在冷凝液中能凝缩成形，其圆整度还受如下
滴丸的工艺过程主要有化料、滴制、滴丸后处理、包衣、内包、外包等过程。在滴丸中，除主药以外的其他辅料均称为基质。用来冷却滴出的液滴，使其冷凝成为固体药丸的液体称为冷凝液（又称冷却剂）。基质与冷却剂的种类及质量对滴丸的质量及临床效果有密切关系，故应根据治疗需要与药物性质来选择。
３．２．１基质：滴丸基质分脂肪性及水溶性两大类，脂肪性基质如硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡等；水溶性基质如聚乙二醇类（ＰＥＧ４０００、６０００等），硬脂酸钠、甘油明胶等。作为基质必须具备性质稳定不与主药发生反应、熔点较低、在一定温度下（６０!"１００#）能溶化成液体骤冷后又能凝成固体、在常温下保持固态以及对人体无害为等必要条件。
３．２．２基质熔融：每一种药物与一种基质熔融时形成它们不同的相图，在双组系统的相律学中已有３０种，有的是生成低共熔物，二组份受热熔化时能以任何比
!"
因素影响：
（１）液滴在冷凝液中移动的速度+：则外形+快，愈扁，而液滴与冷凝液的比重差大，冷凝液的粘度小都会增加+，故可用调整比重及温度的方法来调整滴液的移动速度。
（２）上部冷凝液的温度：将其温度控制在４０$左右，使滴液有充分收缩与释放气泡的机会，则丸粒圆整。
（３）液滴大小：液滴的大小不同，产生单位重量面积也不同，单位重量所产生的面积小丸大于大丸，面积大者收缩成球体的力量强，故小丸圆整度比大丸好。
（４）处方或冷凝液不当，液滴在在液中部分混溶，
!
则影响丸粒的圆整度。３．２．５冷凝
综述
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根据药物的性质与使用、贮藏的要求，在滴制（４）
成丸后可包糖衣或薄膜衣。
（５）除另有规定外，滴丸剂宜密封贮存，防止受潮、发霉变质。
３．４．２重量差异：滴丸剂重量差异限度应符合表１规定。
表１
平均重量０．０３ｇ以下或０．０３ｇ０．０３ｇ以上至０．３ｇ０．３ｇ以上
有的药物与基质滴入冷凝液时，由于骤冷形成玻璃体，呈透明粘块的软丸或透明质硬的滴丸，但在空气中放置则会逐渐发软、吸潮、粘结。这种玻璃体结构，其结合的化学键的长短、强度不一致、加热逐软化，无明显的熔点。玻璃体具不稳定性、放置会析出结晶，变成不透明。
克服玻璃体形成的方法：（１）加入其它物质；（２）改变冷凝液的种类或使用混合冷凝液，有时也可使玻璃体破坏，有的药物与基质不能凝成滴丸是由于低共熔物的温度过低所致，可用处方调整组成的方法，加以解决。３．３
生产工艺的控制与验证简述
滴丸剂重量差异限度
重量差异限度±１５％±１０％±７．５％
精密称定总重量，求得平检查法：取供试品２０丸，均丸重后，再分别精密称定每丸的重量。每丸重量与平均丸重相比较，超出限度的不得多于２丸，并不得有１丸超出限度１倍。
３．４．３熔散时限：照崩解时限检查法，《中国药典２０００版》（附录#Ａ）检查，应在２０ｍｉｎ内崩解，并通过筛网。除另有规定外，应符合规定。
３．４．４微生物限度：照微生物限度检查法《中国药典２０００版》（附录ＸＩＩＩＣ）检查，应符合规定。３．５
滴丸设备的选择
３．３．１化料：根据投料量（确认投料量对化料时间、料液均一性的影响）及至规定温度所需时间以确认化料时间和温度，观察保温对料液外观质量的影响，规定料化后取样的时间间隔及次数。确认搅拌速度对料液均ｎ在不同部位一性的作用，在化料时间的前后各１０ｍｉ取样，含量符合质量ＲＳＤ!２％，色泽均匀。
３．３．２滴制：按计算机指令上料滴制并控制上料，当滴制温度、冷凝液温度都稳定时，波动在允许范围（单机或多机滴丸情况），确认产量及质量、重量差异±１０％，含量符合质量标准ＲＳＤ"２％，色泽均一，圆整。３．３．３滴丸后处理：除冷凝液外，按ＰＬＣ进行自控分离滴丸与冷凝液以确认转数与时间，做到不碎丸不挂液，整丸达到色泽一致，重量差异±１０％，含量符合标准。不合格丸剔除等功能，控制分装速度，记录运行时间及包装数量。３．４
质量控制要点
目前滴丸设备面市较少，类型不多，设备生产厂家有限，故选择时应比较其实用性和先进性。现在市场上有自动化水平较高的由ＰＬＣ控制的联动线，也有非计算机控制的滴丸设备，前者便于控制操作，后者单独设备单元占地面积大，质量难以稳定。总之，选择时应本３．５．１
主要性能指标应由计算机自动控制，如：温度、
３．３．３内包：采用计算机控制数丸、滴丸完整性检查，着下列原则：
制冷、冷凝液循环、上料，滴制过程控制、滴丸后处理等，应根据产量，规格以确定滴头的数量及滴管口直径。３．５．２设备的材质、结构、精度及表面光洁度等应符合耐腐蚀、易装卸、易清洗消毒密闭好，不污染等ＧＭＰ要求。
３．５．３主要性能指标稳定，易于控制，产量可满足生产要求，产品质量稳定可靠，仪表采用通用计量仪表。３．５．４组成联动线的单元设备，能力平衡运作，有效降低操作人员的劳动强度，故障率低，不会对产品质量产生不良影响。
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３．４．１滴丸剂在生产和贮藏期间应符合：
（１）基质包括水溶性基质和非水溶性基质，常用的有聚乙二醇、明胶、硬脂酸、单磁硬脂酸甘油酯、氢化植物油等。
（２）冷凝液必须安全无害，常用的有液状石蜡、植物油、甲基硅油和水等。
（３）滴丸应大小均匀，色泽一致，表面冷凝液应除去。
机电信息
３．５．５控制系统（包括化料温度、搅拌转速、滴丸的料槽及滴头保温系统、温控传感器、料液存放槽、滴头、冷凝剂制冷循环系统，电控系统灵敏、防爆系统安全有效）应易于操作。３．６
设备验证要点
料自动开、闭操作，使料液处于临界高度，观察启动的灵活性。然后输入“滴制”指令，启动气阀、推出接药盆，开始滴制操作，计算机输入“停止滴制”指令、闭气阀、药盆复元、终止滴制。
３．６．３．６滴丸后处理系统：进入控制界面后，点上料器丸上料数次后，除冷凝剂设备自动开始处理；若点上料器的“暂停”复选框，则停止上料。不选“带离心”复选框，则上料器与滴丸除冷凝剂设备成为相互独立的单元，点“离心”，除冷凝剂设备开始除冷凝剂自动操作。点击除冷凝剂设备单元的“装料”、“卸料”、“关门”、“开门”，除冷凝剂设备单元自动调整到装料和卸料位置或对除冷凝剂装置开、关门操作。
数（滴丸真空上料器和除冷凝剂设备各单元协调动作，点“连动”复选框，滴丸后处理设备各单元协调动作。３．６．３．８滴丸整丸操作：将初步处理过的滴丸置于流笼中，设置工艺参数后，进一步进行除冷凝液数分钟后，视其外观质量，然后转入整丸床中进行整丸，结束
３．６．１预确认：确认所购设备的性能指标与选型是否“装料”，则上料器上料，若点“带离心”复选框，则待滴相符，设备的材质、结构、加工精度，配套仪表是否符合ＧＭＰ要求。所携带的技术资料（图纸、操作使用说明书、合格证、验证文件）、备件等是否与装箱单相符，设备的外观、尺寸、结构组件等相符。
３．６．２设备安装与公用介质安装：（１）安装位置空间是否便于操作、安装、维修，主机与辅助设备组合位置是否合理，设备安装平台承重是否符合设计要求。设备连真空管以及相关设备管线）保温材料不得外露，表面光供水（热水、冷水温度及压力），压缩空气（压力洁净度），真空系统（真空度）。（３）设备基础、部件、管线的连接处是否牢固，电源接线是否正确。３．６．３滴丸自动生产线运行确认３．６．３．１
化料罐介质至所需温度的时间。
３．６．３．２冷凝液制冷循环系统：制冷介质达到所需温度的时间，循环的滴丸冷凝液达到所需温度的时间，冷媒循环速度及温度滴丸冷凝液在滴丸成型桶中高度允许范围。
３．６．３．３洁净压缩空气系统：压力符合３０万级尘埃粒子数量及微物最大允许数。
３．６．３．４化料及上料系统：罐内加２／３自来水加热、搅拌，在规定时间达到规定温度，按规定时间间隔测化料罐上部和底部液温数次，上下温差应小于规定温度，输入“上料自动操作计算机指令即启动真空上料，输入“停止上料自动操作”计算机指令上料中止，检测其稳定性。
３．６．３．５滴丸滴制系统：启动滴罐加热系统，待料液注入滴罐后，测温、保温，自动上料滴制时间隔１ｈ，测料液温度应在允许范围。同时开搅拌，保持匀速，启动滴罐保温加热，输入“上料自动操作”指令并处于真空上
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接管道（化料供热管、冷凝液循环管、上料管、供气管、３．６．３．７滴丸后处理连动性：计算机设定滴丸后处理参滑易清洁。（２）公用介质，电源（电压、频率、接地保护），自动复位并上料、关门、离心、复位、开门、卸料操作），并
滴丸化料供热系统：热介质循环速度，温度，后进行质量检查。
４
４．１
国产新机型及设备布置简述
国内改进型设备的特点
国内ＳＤＷ－３２Ａ、５２Ａ、７２Ａ型是近年改进机型，它具有ＰＬＣ全过程监控及自控、人机界面智能化操作功能以外，还为生产过程中的便于操作、清洗消毒、定量ｎ、５２粒分析等方面创造了条件，该系列有３２粒／ｍｉ／ｍｉｎ、７２粒／ｍｉｎ３种机型。该机在质量控制上采用冷却液的分层温度控制，稳定液位，滴制药液压力与液面调节等技术。在辅机的配套方面，保留传统的转笼脱油、筛选并新增恒温离心脱油和旋振筛等新工艺，以满足生产需要，它具有以下特点：
４．１．１采用ＰＬＣ人机界面控制与监控，从配料、上料、滴丸、排液及故障监控完全实现智能化。
４．１．２该机滴头加热均匀，不会造成滴头堵塞，滴头配有自动升降系统，既避免手工外降和校平滴盘的繁锁，
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又防止因滴盘倾斜而出现的滴丸失衡的缺点。
综
４．２
述
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工艺设备平面布局
４．１．３液位控制及滴头与液面高度差控制是产品质量的关键技术，采用一套控制与指示装置，为工艺参数分析及生产操作创造了方便。同时，液位高度调节采用电磁阀调节与机外手动微调相结合的方式，方便操作又稳定液位可靠。
４．１．４滴桶上部冷却液的流层采用层流控制方式，既提高滴丸质量，又大大降低废品率。对各种冷却液均适用也可自如控制。
４．１．５与药品、基质、循环液接触的设备，管道选用３１６Ｌ材质、管道连接采用快开连接件，便于清洗消毒。４．１．６采取新的脱油与分选工艺，ＨＴＬ系列恒温离心脱油用智能化操作，可在任意设定温度、时间、离心力的条件下５ｍｉｎ内将油、丸分离，不损失滴丸。同时选筛处理，可针对不同的丸径选用不同的筛网，分选筛有３个口，分别为大丸、成品、碎丸、操作方便。
图２
下面分别提供工艺设备的平面布局图以供业内参考，其中间歇机组如图２所示，生产线包括：ＧＬＧ－Ｉ化料供料系统、ＳＤＷ－３２!７０全自动实心滴丸机、ＺＤ－Ｉ振动上料机、两节ＬＧＬ－Ｉ流化干燥转笼、两节ＦＸＬ－Ｉ分选转ＣＢＱ－Ｉ成品收集器、制冷机组（３匹）。笼、
联动机组如图３所示，生产线包括：ＧＬＧ－Ｉ化料供料系统、ＳＤＷ－３２"７０全自动实心滴丸机、ＺＤ－Ｉ振动上料机、两节ＬＧＬ－Ｉ流化干燥转笼、两节ＦＸＬ－Ｉ分选转笼、ＣＢＱ－Ｉ成品收集器、制冷机组（３匹）。
间歇机组平面布置图
图３
联动机组平面布置图
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