重庆医科大学学报2015年第40卷第7期（Journal of Chongqing Medical University 2015.Vol. 40No.7）
—1029—
谈糖话药
DOI ：10.13406/j.cnki.cyxb.000707
水杨酸类药物的新用途———改善2型糖尿病患者糖代谢状态
江
昕，刘
芳，邓华聪
400016）
（重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆
【摘
要】慢性低度炎症参与胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生发展。临床资料显示经典的水杨酸类抗炎药能有效改善2型糖尿病
患者糖代谢状态，但其具体作用机制尚不明确。研究表明，除了抑制炎症反应外，水杨酸类药物还能通过减轻氧化应激、激活腺苷酸活化蛋白激酶、降低游离脂肪酸水平等多种途径发挥降糖效应。本文就近年来水杨酸类药物对糖代谢作用的研究成果进行综述，从而为该类药物在2型糖尿病应用中的深入研究提供新的思路。【关键词】水杨酸；2型糖尿病；炎症【中图分类号】R587.1
【文献标志码】A
【收稿日期】2014-12-24
New application of salicylates in improving glucose metabolism in patients
with type 2diabetes mellitus
Jiang Xin ，Liu Fang ，Deng Huacong
（Department of Endocrinology ，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University ）
【Abstract 】Chronic low-grade inflammation participates in the pathogenesis of insulin resistance and type 2diabetes mellitus. Clinical
data show that salicylates can improve glucose metabolism in patients with type 2diabetes. However ，its hypoglycemic mechanism is unclear. Some studies have indicated that in addition to inhibiting inflammation ，salicylates can reduce glycemia through other ways such as alleviating oxidative stress ，activating AMP-activated protein kinase and decreasing free fatty acid level. This article reviewed the literature in recent years about the effect of salicylates on glucose metabolism ，which will provide new ideas for the further studies of the application of salicylates in type 2diabetes mellitus.
【Key words 】salicylate ；type 2diabetes mellitus ；inflammation
近年来，炎症学说在胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病（type 2diabetes mellitus ，T2DM ）发病机制中的作用越来越受重视。慢性低度炎症、脂肪内分泌及免疫系统的相互作用使
酰化（如水杨酸钠、双水杨酸酯）2种。越来越多的研究显示，除传统解热、镇痛、抗风湿作用外，水杨酸类药物还能延缓
T2DM 的疾病进程[2]，改善T2DM 患者糖代谢状态[3-7]，然而其
确切机制尚未完全探明，现就相关研究进展进行总结。
T2DM 患者体内C 反应蛋白（c-reactive protein ，CRP ）、白细胞
介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necro －
sis factor ，TNF-α）等许多炎症因子水平升高，促进胰岛素抵
抗的发生，提示抗炎治疗可能成为T2DM 病因治疗的一种
[1]
1水杨酸类药物改善T2DM 患者糖代谢的临床研究
Hundal 等[3]用大剂量阿司匹林（7g/d）干预T2DM 患者2
新策略。基于此理论，人们开始探索经典的水杨酸类抗炎药应用于T2DM 的治疗价值。水杨酸类药物以水杨酸为结构基础，分为乙酰化（如阿司匹林、赖氨酸乙酰水杨酸）与非乙
作者介绍：江
昕，Email ：[email protected]，
周后，检测发现患者的空腹及餐后血糖水平均降低，行高胰岛素-正常葡萄糖钳夹试验，发现肝脏葡萄糖输出受抑制，而胰岛素刺激的外周组织葡萄糖利用率增加。但阿司匹林需大剂量服用才能达到降糖效果，因此能引起较高的消化道出血风险，临床应用受限制。而水杨酸的前体药双水杨酸酯抑制环氧合酶（cyclooxygenase ，COX ）活性弱，对胃肠黏膜刺激作用小，安全性较好，短期内应用也能有效控制血糖，增加外周组织的葡萄糖摄取[4]。有试验对30例新诊断的T2DM 患者给予3.0g/d双水杨酸酯治疗12周，发现患者糖化血红蛋白
研究方向：胰岛素抵抗与2型糖尿病。
通信作者：邓华聪，女，教授，Email ：[email protected]。
基金项目：国家自然科学基金面上资助项目（编号：81270911）；国家
临床重点专科建设资助项目（编号：财社[2011]170号）。
优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/50.1046.r.20150709.2045.016.html
（2015-07-09）
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重庆医科大学学报2015年第40卷第7期（Journal of Chongqing Medical University 2015.Vol. 40No.7）
（glycosylated hemoglobin ，HbA1c ）、空腹血糖、甘油三酯均显著降低（P
葡萄糖耐量明显改善，胰岛素敏感性明显提高，但大鼠的摄食及体质量无明显改变。而敲除了NF-κB 上游的I κB 激酶
β（inhibitor of κB kinase beta ，IKK β）基因，或使用水杨酸预处
理的野生型小鼠，其肝脏胰岛素抵抗均明显改善。该研究推测水杨酸可能通过竞争IKK β亚基上的结合位点，从而抑制
NF-κB 的激活，减轻由其介导的胰岛素抵抗。Cai 等[10]也发现，
水杨酸能有效抑制IKK β特异性持续激活的小鼠模型中
NF-κB 及TNF-α、IL-6、IL-β等相关炎症介质的表达，进一
步证实了上述机制。另外，Sinha 等[11]还发现大剂量水杨酸能直接抑制NF-κB 的核转位，促进胰岛素抵抗模型下的肌小管细胞对葡萄糖的利用。在3T3-L1脂肪细胞和巨噬细胞的混合培养基中加入水杨酸钠，观察到脂肪细胞的葡萄糖摄取能力增强，应用蛋白印迹技术检测发现NF-κB p65亚基的磷酸化水平减弱，同时水杨酸钠还能上调脂肪细胞具有增强胰岛素增敏作用的过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达[12]。
综上，在肝脏、肌肉、脂肪等胰岛素敏感组织中，水杨酸可以通过作用于NF-κB 上游的IKK β，或者直接抑制NF-κB 的核转位及其亚基的磷酸化，由此减弱由NF-κB 介导的炎症反应，从而改善机体胰岛素抵抗。此外，胰岛炎症在β细胞功能衰竭中起重要作用，而关于水杨酸制剂能否通过抑制炎症应激减少β细胞凋亡的研究尚缺乏。
3.0g/d、3.5g/d及4.0g/d剂量双水杨酸酯，经过14周的疗程，
双水杨酸酯组大部分患者HbA1c 水平较基线状态至少降低
0.5%（P =0.009），3.0g/d、3.5g/d及4.0g/d剂量组HbA1c 水
平较安慰剂组分别下降0.36%（P =0.02）、0.34%（P =0.02）及
0.49%（P =0.001）。3种剂量组分别有6、8、6例患者出现进食
后能缓解的轻度低血糖事件，不过这些患者多正接受磺脲类药物治疗。除1例患者因未进餐发生严重低血糖外，研究人群无其他明显严重不良事件发生。此外尚有其他不良反应如耳鸣以及恶心、烧心等轻微消化道症状，但患者均能耐受而未影响治疗。（2）评估双水杨酸酯降糖效果的强度和安全性：将纳入的286例受试者分为：双水杨酸酯组（3.5g/d；146例）和安慰剂组（140例），联合现有降糖方案治疗48周后，结果显示，尽管研究组合并应用的降糖药物较安慰剂组少，但平均HbA1c 水平比安慰剂组降低0.37%（P
2.2靶向破坏IKK β
IKK β除了可以激活NF-κB 引起的炎性介质释放外，还
可直接磷酸化胰岛素受体底物（IRS ）的丝氨酸（Ser ），导致其酪氨酸正常的磷酸化受限，进而导致IRS 与胰岛素受体的结合力降低，使得受体下游的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K ）/丝氨酸苏氨酸激酶（AKT ）通路激活受抑制，胰岛素敏感性降低。
HbA1c 每增加1%，HbA1c 平均下降0.43%。此外，在双水杨
酸酯组中，心脏保护蛋白脂联素水平升高，与心血管发病相关的生化指标尿酸及甘油三酯水平降低。不过该药能小幅增加体质量，同时对低密度脂蛋白胆固醇水平以及尿蛋白/肌酐比值也有轻度影响，因此有必要加强评估其对心肾安全性指标的影响。近期一项文献回顾显示每日3~4.5g 剂量双水杨酸酯还能降低糖尿病前期患者的血糖水平，减轻胰岛素抵抗。以上证据表明水杨酸类药对T2DM 的防治具有明显的
[8]
Park 等[13]发现，短期脂质灌注可以激活大鼠体内的IKK β，使
其肝脏组织IRS-1307位、IRS-2233位的丝氨酸磷酸化水平增加，而IRS-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化水平降低，同时
AKT Ser473磷酸化水平减少。而水杨酸则能抑制IKK β的活
化，逆转脂质对肝脏胰岛素信号传递的负性影响。Kim 等[14]研究也表明，水杨酸能改善大鼠骨骼肌摄取葡萄糖能力，提高
临床效果，但不足的是这些研究的周期不够长，样本量不够大。因此，明确水杨酸类药物治疗T2DM 的远期效益和风险还需进一步深入研究。
IRS-1酪氨酸的磷酸化水平，增强PI3K 活性，其机制可能是
通过阻断IKK β的激活而实现。
2水杨酸类药物改善糖代谢的相关机制
临床资料表明，尽管非乙酰化水杨酸与阿司匹林的COX
2.3激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase ，
AMPK ）
AMPK 属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，由α、β、γ3
个亚单位组成，其活性受AMP 和ATP 浓度影响。AMPK 在机体糖代谢的调节过程中发挥重要作用。研究发现水杨酸能直接激活AMPK ，并且这种效应不依赖于ATP/AMP比值的调控。进一步探讨水杨酸作用于AMPK 的靶点，发现其阻止
抑制活性相差大，二者的降糖效应却无明显差异[3-4]，故其降糖机制不能完全用经典的COX 抑制途径来解释。综合近年研究，水杨酸类药物可以通过以下几种途径发挥降糖作用。
2.1抑制核转录因子κB （nuclear factor-κB ，NF-κB ）活化
NF-κB 属于Rel 蛋白家族成员，是由p50亚基和p65亚
基组成的异源二聚体。其因为广泛参与了诸如组织炎症和胰岛素抵抗等机体炎症反应而被认为是一种经典的炎性调节因子。研究发现，使用双水杨酸酯治疗可明显降低患者外周血单核细胞的NF-κB 活性[4]。Yuan 等[9]对Zucker fa/fa大鼠给予120mg/（kg ·d ）的阿司匹林持续皮下注射3周，发现大鼠
AMPK α亚基活性中心的172位苏氨酸（Thr172）的去磷酸化
作用，从而维持AMPK 激活状态[15]，进而增加大鼠骨骼肌的葡萄糖转运能力，并降低肌肉组织的糖原含量[16]。Jung 等[17]还报道水杨酸可通过活化AMPK 使其下游的叉头状转录因子
O1α（FOXO1α）磷酸化，缓解棕榈酸盐所致的肝细胞胰岛素
抵抗，改善啮齿动物的葡萄糖耐量，而AMPK siRNA 或AMPK
重庆医科大学学报2015年第40卷第7期（Journal of Chongqing Medical University 2015.Vol. 40No.7）
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抑制剂均可阻断这种效应。其中AMPK 所涉及的后续通路众多，如脂联素途径、沉默信息调节子1途径等。水杨酸是否影响AMPK 其他下游信号分子的表达，以及能否通过激活脂肪组织AMPK 改善糖代谢异常，都可能成为后续的研究方向。
及早期糖代谢异常患者的内皮舒张功能[24-25]。基于这种效应，双水杨酸酯是否能延缓糖尿病血管并发症的进展？能否寄希望于双水杨酸酯的抗炎特性降低糖尿病患者心血管疾病发生风险？回答这些问题还需后续的研究数据。同时，水杨酸类药物改善糖代谢的具体机制尚不完全明了，除上述机制外还有其他机制的提出，如抗内质网应激[26]、抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1的活性[27]，但目前研究较为深入的还是IKK β/NF-
2.4缓解氧化应激
He 等[18]对Wistar 大鼠进行单纯静脉脂质输注，同时检
测大鼠肝脏的胰岛素敏感性和氧化应激的状态，发现胰岛素抑制的肝脏内源性葡萄糖生成能力减弱，氧化应激标志物诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase ，iNOS ）的表达增加，此外氧化应激因子丙二醛与抗氧化剂超氧化物歧化酶的比值升高，而联合水杨酸钠输注则能够显著减弱这种效应。表明水杨酸改善胰岛素抵抗的作用可能部分由其抗氧化能力介导。其中iNOS 的产物一氧化氮（nitric oxide ，NO ）具有修饰蛋白质的半胱氨酸巯基的作用，从而使得胰岛素信号通路下传受影响。研究发现NO 能使胰岛素受体β亚基、IRS 及下游AkT 的蛋白质巯基亚硝基化水平提高[19]，而高剂量阿司匹林抑制iNOS 的表达，使得这些蛋白的亚硝基化受抑制，从而增加肌肉组织对胰岛素的有效利用率[20]。此外，NO 与超氧阴离子（O 2-）反应形成的产物，过氧化亚硝酸盐能造成细胞膜损伤、线粒体功能障碍及DNA 断裂，诱发胰岛β细胞凋亡，而阿司匹林可减轻这种效应对β细胞的毒性作用[21]。而iNOS 的表达是受NF-κB 活化调控的，这表明炎症与氧化应激之间存在一定联系[20-21]。提示水杨酸缓解氧化应激的机制可能与抑制NF-κB/iNOS/NO信号通路活化有关。
κB 途径。随着研究的进展，水杨酸类药物降糖作用的药理机
制将不断有新的发现，有望通过对其具有活性的化学结构进行改造而开发出新型降糖药物。
参
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2.5抑制游离脂肪酸（free fatty acid ，FFA ）生成
FFA 来源于脂肪组织甘油三酯水解，高浓度葡萄糖及TNF-α均是刺激脂肪分解的病理因素。临床资料显示应用了
水杨酸类药物的T2DM 患者血浆FFA 水平明显降低[3，7]，Zu 等[22]则通过在大鼠脂肪细胞的研究阐明其可能机制，结果显示，水杨酸除了可以抑制高糖刺激的基础脂解作用，还能够通过阻碍细胞外信号调节激酶的磷酸化，以及下调细胞内环腺苷酸的活性，呈剂量和时间依赖性的抑制TNF-α介导的甘油三酯水解，从而降FFA 由脂肪细胞向血循环的释放，促进葡萄糖的氧化和转运活动，改善胰岛素抵抗。
3总结与展望
综上所述，在细胞水平、动物实验以及前瞻性的临床观
察中均能发现水杨酸类药物对糖代谢异常的改善作用。从目前报道来看，临床研究中更倾向应用双水杨酸酯来治疗
T2DM ，但由于其也能带来低血糖、耳鸣、消化道不适等副作
用，因此需要更大样本量的队列研究来证明其安全有效性。而双水杨酸酯与哪种口服降糖药物联用能获得最大效益，是否能作为胰岛素治疗的辅助药物，及能否改善胰岛β细胞功能都是值得探索的问题。此外，炎症反应能导致血管内皮损伤及功能障碍，已有动物研究表明双水杨酸酯能修复炎症所致肥胖大鼠的血管损害[23]，也有临床证据显示双水杨酸酯能降低内皮细胞NF-κB 及相关炎性因子的表达，改善肥胖
—1032—
重庆医科大学学报2015年第40卷第7期（Journal of Chongqing Medical University 2015.Vol. 40No.7）
谈糖话药
DOI ：10.13406/j.cnki.cyxb.000637
塞来昔布对糖尿病胃轻瘫大鼠胃排空的影响
廖庆娟，刘纯伦
（重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆
【摘
400016）
要】目的：探讨塞来昔布（celecoxib ）对糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis ，DGP ）大鼠胃排空的影响。方法：雄性SD 大鼠随
机分为实验组和正常对照组。采用一次性腹腔注射链脲佐菌素（streptozocin ，STZ ）并喂食高糖高脂饲料建立糖尿病胃轻瘫模型；正常对照组（normal control ，NC ，n =7）腹腔注射等量磷酸盐缓冲液并标准饲料喂养。8周后将实验组大鼠随机分为糖尿病胃轻瘫组（DGP 组，n =7）、塞来昔布处理组（CE 组，n =7）；CE 组灌胃塞来昔布40mg/（kg ·d ）共3周。半固体糊残留率法检测大鼠胃排空；荧光定量PCR 检测胃窦平滑肌中环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）mRNA 表达；Western blot 检测胃窦平滑肌中COX-
2蛋白表达；ELISA 法检测前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）表达；电镜观察胃窦平滑肌细胞超微结构。结果：塞来昔布显著
改善DGP 大鼠胃排空率（F =64.123，P =0.000）；可使大鼠胃窦平滑肌细胞COX-2mRNA 表达（F =9.928，P =0.005）、COX-2蛋白表达（F =28.543，P =0.001）及PGE2表达（F =55.378，P =0.000）下调；DGP 大鼠胃窦平滑肌细胞线粒体肿胀、空泡化，CE 组仅见少量
作者介绍：廖庆娟，Email ：[email protected]，
研究方向：糖尿病胃轻瘫。
通信作者：刘纯伦，Email ：[email protected]。基金项目：重庆市教育委员会资助项目（编号：KJ130333）。优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/50.1046.r.20150519.1801.006.html
（2015-05-19）
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（责任编辑：唐秋姗）
重庆医科大学学报2015年第40卷第7期（Journal of Chongqing Medical University 2015.Vol. 40No.7）
—1029—
谈糖话药
DOI ：10.13406/j.cnki.cyxb.000707
水杨酸类药物的新用途———改善2型糖尿病患者糖代谢状态
江
昕，刘
芳，邓华聪
400016）
（重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆
【摘
要】慢性低度炎症参与胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生发展。临床资料显示经典的水杨酸类抗炎药能有效改善2型糖尿病
患者糖代谢状态，但其具体作用机制尚不明确。研究表明，除了抑制炎症反应外，水杨酸类药物还能通过减轻氧化应激、激活腺苷酸活化蛋白激酶、降低游离脂肪酸水平等多种途径发挥降糖效应。本文就近年来水杨酸类药物对糖代谢作用的研究成果进行综述，从而为该类药物在2型糖尿病应用中的深入研究提供新的思路。【关键词】水杨酸；2型糖尿病；炎症【中图分类号】R587.1
【文献标志码】A
【收稿日期】2014-12-24
New application of salicylates in improving glucose metabolism in patients
with type 2diabetes mellitus
Jiang Xin ，Liu Fang ，Deng Huacong
（Department of Endocrinology ，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University ）
【Abstract 】Chronic low-grade inflammation participates in the pathogenesis of insulin resistance and type 2diabetes mellitus. Clinical
data show that salicylates can improve glucose metabolism in patients with type 2diabetes. However ，its hypoglycemic mechanism is unclear. Some studies have indicated that in addition to inhibiting inflammation ，salicylates can reduce glycemia through other ways such as alleviating oxidative stress ，activating AMP-activated protein kinase and decreasing free fatty acid level. This article reviewed the literature in recent years about the effect of salicylates on glucose metabolism ，which will provide new ideas for the further studies of the application of salicylates in type 2diabetes mellitus.
【Key words 】salicylate ；type 2diabetes mellitus ；inflammation
近年来，炎症学说在胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病（type 2diabetes mellitus ，T2DM ）发病机制中的作用越来越受重视。慢性低度炎症、脂肪内分泌及免疫系统的相互作用使
酰化（如水杨酸钠、双水杨酸酯）2种。越来越多的研究显示，除传统解热、镇痛、抗风湿作用外，水杨酸类药物还能延缓
T2DM 的疾病进程[2]，改善T2DM 患者糖代谢状态[3-7]，然而其
确切机制尚未完全探明，现就相关研究进展进行总结。
T2DM 患者体内C 反应蛋白（c-reactive protein ，CRP ）、白细胞
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抗的发生，提示抗炎治疗可能成为T2DM 病因治疗的一种
[1]
1水杨酸类药物改善T2DM 患者糖代谢的临床研究
Hundal 等[3]用大剂量阿司匹林（7g/d）干预T2DM 患者2
新策略。基于此理论，人们开始探索经典的水杨酸类抗炎药应用于T2DM 的治疗价值。水杨酸类药物以水杨酸为结构基础，分为乙酰化（如阿司匹林、赖氨酸乙酰水杨酸）与非乙
作者介绍：江
昕，Email ：[email protected]，
周后，检测发现患者的空腹及餐后血糖水平均降低，行高胰岛素-正常葡萄糖钳夹试验，发现肝脏葡萄糖输出受抑制，而胰岛素刺激的外周组织葡萄糖利用率增加。但阿司匹林需大剂量服用才能达到降糖效果，因此能引起较高的消化道出血风险，临床应用受限制。而水杨酸的前体药双水杨酸酯抑制环氧合酶（cyclooxygenase ，COX ）活性弱，对胃肠黏膜刺激作用小，安全性较好，短期内应用也能有效控制血糖，增加外周组织的葡萄糖摄取[4]。有试验对30例新诊断的T2DM 患者给予3.0g/d双水杨酸酯治疗12周，发现患者糖化血红蛋白
研究方向：胰岛素抵抗与2型糖尿病。
通信作者：邓华聪，女，教授，Email ：[email protected]。
基金项目：国家自然科学基金面上资助项目（编号：81270911）；国家
临床重点专科建设资助项目（编号：财社[2011]170号）。
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（glycosylated hemoglobin ，HbA1c ）、空腹血糖、甘油三酯均显著降低（P
葡萄糖耐量明显改善，胰岛素敏感性明显提高，但大鼠的摄食及体质量无明显改变。而敲除了NF-κB 上游的I κB 激酶
β（inhibitor of κB kinase beta ，IKK β）基因，或使用水杨酸预处
理的野生型小鼠，其肝脏胰岛素抵抗均明显改善。该研究推测水杨酸可能通过竞争IKK β亚基上的结合位点，从而抑制
NF-κB 的激活，减轻由其介导的胰岛素抵抗。Cai 等[10]也发现，
水杨酸能有效抑制IKK β特异性持续激活的小鼠模型中
NF-κB 及TNF-α、IL-6、IL-β等相关炎症介质的表达，进一
步证实了上述机制。另外，Sinha 等[11]还发现大剂量水杨酸能直接抑制NF-κB 的核转位，促进胰岛素抵抗模型下的肌小管细胞对葡萄糖的利用。在3T3-L1脂肪细胞和巨噬细胞的混合培养基中加入水杨酸钠，观察到脂肪细胞的葡萄糖摄取能力增强，应用蛋白印迹技术检测发现NF-κB p65亚基的磷酸化水平减弱，同时水杨酸钠还能上调脂肪细胞具有增强胰岛素增敏作用的过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达[12]。
综上，在肝脏、肌肉、脂肪等胰岛素敏感组织中，水杨酸可以通过作用于NF-κB 上游的IKK β，或者直接抑制NF-κB 的核转位及其亚基的磷酸化，由此减弱由NF-κB 介导的炎症反应，从而改善机体胰岛素抵抗。此外，胰岛炎症在β细胞功能衰竭中起重要作用，而关于水杨酸制剂能否通过抑制炎症应激减少β细胞凋亡的研究尚缺乏。
3.0g/d、3.5g/d及4.0g/d剂量双水杨酸酯，经过14周的疗程，
双水杨酸酯组大部分患者HbA1c 水平较基线状态至少降低
0.5%（P =0.009），3.0g/d、3.5g/d及4.0g/d剂量组HbA1c 水
平较安慰剂组分别下降0.36%（P =0.02）、0.34%（P =0.02）及
0.49%（P =0.001）。3种剂量组分别有6、8、6例患者出现进食
后能缓解的轻度低血糖事件，不过这些患者多正接受磺脲类药物治疗。除1例患者因未进餐发生严重低血糖外，研究人群无其他明显严重不良事件发生。此外尚有其他不良反应如耳鸣以及恶心、烧心等轻微消化道症状，但患者均能耐受而未影响治疗。（2）评估双水杨酸酯降糖效果的强度和安全性：将纳入的286例受试者分为：双水杨酸酯组（3.5g/d；146例）和安慰剂组（140例），联合现有降糖方案治疗48周后，结果显示，尽管研究组合并应用的降糖药物较安慰剂组少，但平均HbA1c 水平比安慰剂组降低0.37%（P
2.2靶向破坏IKK β
IKK β除了可以激活NF-κB 引起的炎性介质释放外，还
可直接磷酸化胰岛素受体底物（IRS ）的丝氨酸（Ser ），导致其酪氨酸正常的磷酸化受限，进而导致IRS 与胰岛素受体的结合力降低，使得受体下游的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K ）/丝氨酸苏氨酸激酶（AKT ）通路激活受抑制，胰岛素敏感性降低。
HbA1c 每增加1%，HbA1c 平均下降0.43%。此外，在双水杨
酸酯组中，心脏保护蛋白脂联素水平升高，与心血管发病相关的生化指标尿酸及甘油三酯水平降低。不过该药能小幅增加体质量，同时对低密度脂蛋白胆固醇水平以及尿蛋白/肌酐比值也有轻度影响，因此有必要加强评估其对心肾安全性指标的影响。近期一项文献回顾显示每日3~4.5g 剂量双水杨酸酯还能降低糖尿病前期患者的血糖水平，减轻胰岛素抵抗。以上证据表明水杨酸类药对T2DM 的防治具有明显的
[8]
Park 等[13]发现，短期脂质灌注可以激活大鼠体内的IKK β，使
其肝脏组织IRS-1307位、IRS-2233位的丝氨酸磷酸化水平增加，而IRS-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化水平降低，同时
AKT Ser473磷酸化水平减少。而水杨酸则能抑制IKK β的活
化，逆转脂质对肝脏胰岛素信号传递的负性影响。Kim 等[14]研究也表明，水杨酸能改善大鼠骨骼肌摄取葡萄糖能力，提高
临床效果，但不足的是这些研究的周期不够长，样本量不够大。因此，明确水杨酸类药物治疗T2DM 的远期效益和风险还需进一步深入研究。
IRS-1酪氨酸的磷酸化水平，增强PI3K 活性，其机制可能是
通过阻断IKK β的激活而实现。
2水杨酸类药物改善糖代谢的相关机制
临床资料表明，尽管非乙酰化水杨酸与阿司匹林的COX
2.3激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase ，
AMPK ）
AMPK 属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，由α、β、γ3
个亚单位组成，其活性受AMP 和ATP 浓度影响。AMPK 在机体糖代谢的调节过程中发挥重要作用。研究发现水杨酸能直接激活AMPK ，并且这种效应不依赖于ATP/AMP比值的调控。进一步探讨水杨酸作用于AMPK 的靶点，发现其阻止
抑制活性相差大，二者的降糖效应却无明显差异[3-4]，故其降糖机制不能完全用经典的COX 抑制途径来解释。综合近年研究，水杨酸类药物可以通过以下几种途径发挥降糖作用。
2.1抑制核转录因子κB （nuclear factor-κB ，NF-κB ）活化
NF-κB 属于Rel 蛋白家族成员，是由p50亚基和p65亚
基组成的异源二聚体。其因为广泛参与了诸如组织炎症和胰岛素抵抗等机体炎症反应而被认为是一种经典的炎性调节因子。研究发现，使用双水杨酸酯治疗可明显降低患者外周血单核细胞的NF-κB 活性[4]。Yuan 等[9]对Zucker fa/fa大鼠给予120mg/（kg ·d ）的阿司匹林持续皮下注射3周，发现大鼠
AMPK α亚基活性中心的172位苏氨酸（Thr172）的去磷酸化
作用，从而维持AMPK 激活状态[15]，进而增加大鼠骨骼肌的葡萄糖转运能力，并降低肌肉组织的糖原含量[16]。Jung 等[17]还报道水杨酸可通过活化AMPK 使其下游的叉头状转录因子
O1α（FOXO1α）磷酸化，缓解棕榈酸盐所致的肝细胞胰岛素
抵抗，改善啮齿动物的葡萄糖耐量，而AMPK siRNA 或AMPK
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抑制剂均可阻断这种效应。其中AMPK 所涉及的后续通路众多，如脂联素途径、沉默信息调节子1途径等。水杨酸是否影响AMPK 其他下游信号分子的表达，以及能否通过激活脂肪组织AMPK 改善糖代谢异常，都可能成为后续的研究方向。
及早期糖代谢异常患者的内皮舒张功能[24-25]。基于这种效应，双水杨酸酯是否能延缓糖尿病血管并发症的进展？能否寄希望于双水杨酸酯的抗炎特性降低糖尿病患者心血管疾病发生风险？回答这些问题还需后续的研究数据。同时，水杨酸类药物改善糖代谢的具体机制尚不完全明了，除上述机制外还有其他机制的提出，如抗内质网应激[26]、抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1的活性[27]，但目前研究较为深入的还是IKK β/NF-
2.4缓解氧化应激
He 等[18]对Wistar 大鼠进行单纯静脉脂质输注，同时检
测大鼠肝脏的胰岛素敏感性和氧化应激的状态，发现胰岛素抑制的肝脏内源性葡萄糖生成能力减弱，氧化应激标志物诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase ，iNOS ）的表达增加，此外氧化应激因子丙二醛与抗氧化剂超氧化物歧化酶的比值升高，而联合水杨酸钠输注则能够显著减弱这种效应。表明水杨酸改善胰岛素抵抗的作用可能部分由其抗氧化能力介导。其中iNOS 的产物一氧化氮（nitric oxide ，NO ）具有修饰蛋白质的半胱氨酸巯基的作用，从而使得胰岛素信号通路下传受影响。研究发现NO 能使胰岛素受体β亚基、IRS 及下游AkT 的蛋白质巯基亚硝基化水平提高[19]，而高剂量阿司匹林抑制iNOS 的表达，使得这些蛋白的亚硝基化受抑制，从而增加肌肉组织对胰岛素的有效利用率[20]。此外，NO 与超氧阴离子（O 2-）反应形成的产物，过氧化亚硝酸盐能造成细胞膜损伤、线粒体功能障碍及DNA 断裂，诱发胰岛β细胞凋亡，而阿司匹林可减轻这种效应对β细胞的毒性作用[21]。而iNOS 的表达是受NF-κB 活化调控的，这表明炎症与氧化应激之间存在一定联系[20-21]。提示水杨酸缓解氧化应激的机制可能与抑制NF-κB/iNOS/NO信号通路活化有关。
κB 途径。随着研究的进展，水杨酸类药物降糖作用的药理机
制将不断有新的发现，有望通过对其具有活性的化学结构进行改造而开发出新型降糖药物。
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2.5抑制游离脂肪酸（free fatty acid ，FFA ）生成
FFA 来源于脂肪组织甘油三酯水解，高浓度葡萄糖及TNF-α均是刺激脂肪分解的病理因素。临床资料显示应用了
水杨酸类药物的T2DM 患者血浆FFA 水平明显降低[3，7]，Zu 等[22]则通过在大鼠脂肪细胞的研究阐明其可能机制，结果显示，水杨酸除了可以抑制高糖刺激的基础脂解作用，还能够通过阻碍细胞外信号调节激酶的磷酸化，以及下调细胞内环腺苷酸的活性，呈剂量和时间依赖性的抑制TNF-α介导的甘油三酯水解，从而降FFA 由脂肪细胞向血循环的释放，促进葡萄糖的氧化和转运活动，改善胰岛素抵抗。
3总结与展望
综上所述，在细胞水平、动物实验以及前瞻性的临床观
察中均能发现水杨酸类药物对糖代谢异常的改善作用。从目前报道来看，临床研究中更倾向应用双水杨酸酯来治疗
T2DM ，但由于其也能带来低血糖、耳鸣、消化道不适等副作
用，因此需要更大样本量的队列研究来证明其安全有效性。而双水杨酸酯与哪种口服降糖药物联用能获得最大效益，是否能作为胰岛素治疗的辅助药物，及能否改善胰岛β细胞功能都是值得探索的问题。此外，炎症反应能导致血管内皮损伤及功能障碍，已有动物研究表明双水杨酸酯能修复炎症所致肥胖大鼠的血管损害[23]，也有临床证据显示双水杨酸酯能降低内皮细胞NF-κB 及相关炎性因子的表达，改善肥胖
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谈糖话药
DOI ：10.13406/j.cnki.cyxb.000637
塞来昔布对糖尿病胃轻瘫大鼠胃排空的影响
廖庆娟，刘纯伦
（重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆
【摘
400016）
要】目的：探讨塞来昔布（celecoxib ）对糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis ，DGP ）大鼠胃排空的影响。方法：雄性SD 大鼠随
机分为实验组和正常对照组。采用一次性腹腔注射链脲佐菌素（streptozocin ，STZ ）并喂食高糖高脂饲料建立糖尿病胃轻瘫模型；正常对照组（normal control ，NC ，n =7）腹腔注射等量磷酸盐缓冲液并标准饲料喂养。8周后将实验组大鼠随机分为糖尿病胃轻瘫组（DGP 组，n =7）、塞来昔布处理组（CE 组，n =7）；CE 组灌胃塞来昔布40mg/（kg ·d ）共3周。半固体糊残留率法检测大鼠胃排空；荧光定量PCR 检测胃窦平滑肌中环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）mRNA 表达；Western blot 检测胃窦平滑肌中COX-
2蛋白表达；ELISA 法检测前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）表达；电镜观察胃窦平滑肌细胞超微结构。结果：塞来昔布显著
改善DGP 大鼠胃排空率（F =64.123，P =0.000）；可使大鼠胃窦平滑肌细胞COX-2mRNA 表达（F =9.928，P =0.005）、COX-2蛋白表达（F =28.543，P =0.001）及PGE2表达（F =55.378，P =0.000）下调；DGP 大鼠胃窦平滑肌细胞线粒体肿胀、空泡化，CE 组仅见少量
作者介绍：廖庆娟，Email ：[email protected]，
研究方向：糖尿病胃轻瘫。
通信作者：刘纯伦，Email ：[email protected]。基金项目：重庆市教育委员会资助项目（编号：KJ130333）。优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/50.1046.r.20150519.1801.006.html
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（责任编辑：唐秋姗）