毒物兴奋效应与抗衰老研究

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＠２０１１国际老年医学杂志编辑部

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综述

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毒物兴奋效应与抗衰老研究术

王俊印大中一

蛋白质化学与发育生物学教育部重点实验室，湖南师范大学生命科学学院，长沙４ｌ００８ｌ

中国

摘要某些毒物在低剂量时对生物体的刺激导致反馈改善的现象，简称“毒物兴奋效应”。是一个近年发展兴起的生物细胞及生物体抗应激、抗衰老研究的新领域，其分子机制正在被逐步阐明。某些轻微的生物应激如：热应激、重力应激、运动应激、损伤应激及限食应激等，也能在生物体内产生一连串的级联放大效应，进而诱发多种协同的和多效的分子作用，从而对机体健康产生反馈保护的效果。由于导致机体防御能力的增加和大分子损伤的减少，毒物兴奋效应在生命平衡系统中起到了重要的“疫苗样”作用。同时，毒物兴奋效应理论也为生物体代谢及平衡的波动范围，机体的抗应激能力，细胞的适应性和存活率提供了更为广泛合理的科学解释。换言之，毒物兴奋效应减少了某些环境伤害对“人体平衡态区域”的压缩，而这种平衡态区域的压缩就是引起衰老、疾病甚至死亡的最基本原因。因此，健康老龄化也许可以通过这种温和的周期性毒物兴奋效应刺激来实现。

关键词毒物兴奋效应；抗衰老；稳态；长寿；应激

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｉ．ｉｓｓｌｌ．１６７４—７５９３．２０ｌＩ．０５００３

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１前言

许多毒性物质对人体的急性毒害作用主要是剂量过高引起的中毒反应。一直以来，这种中毒反应

让人们觉得毒性物质只有害处，而使得低剂量的毒

物所隐含的毒效兴奋效应（ｈｏｍｅｔｉｃ

ｅｆｆｅｃｔｓ，ＨＥ）

的益处往往被掩盖和忽视。直到最近，ＨＥ及相关

十国家高技术研究发展计划（２００８ＡＡ０２２４１１）

｝｝通讯作者：印大中，电子邮箱ｄａｚｈｏ“ｇｙｉｎ００２＠１２６

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王俊，等．毒物兴奋效应与抗衰老研究

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的理论才开始被应用于疾病防治及衰老研究等领少，主要是一些以温度应激和超重应激作为ＨＥ因域，本研究室关于“中医治本”的科学解读恰与子的研究。许多其它关于ＨＥ应激研究的描述，主ＨＥ理论不谋而合¨。２。其实，在现实生活中早就要是以往文献的继承和推衍。这些应激研究还包括有过许多与ＨＥ相关的报道，比如说适量运动，虽了辐射应激、运动应激、促氧化剂、营养元素及限然在生化水平会导致某些有害物质的产生。如氧自食应激及相关影响等。为了让ＨＥ可以作为一种调由基、生物酸和一些毒性醛类物质，但众所周知，节衰老和寿命的基本方法被使用，我们先简要回顾适当运动是有好处的，适当运动刺激的反馈改善作一下相关的衰老生物学理论，这些理论指出衰老在用是元可非议的生物学事实。

生物学领域已不再是不解之谜旧“Ｊ。面对生物世界的诸多发人深省的ＨＥ现象，有２衰老的生物学基础概述

些学者甚至提出，面对系统老化退化的威胁，机体以生物老化现象为研究目标的生物基础研故意要暴露在温和的应激状态之中，并以此来产生究。７“ｏ已经通过对生物整体、器官组织、细胞水平

有益的包括健康和长寿的ＨＥ。因此ＨＥ可被定义和生物大分子中解析衰老相关的改变，解开了衰老

为维护生命的有益效应，它源自细胞对温和应激的的神秘面纱。这些研究数据表述的主要部分是由两一次或者多次的应激反馈口・。

位先驱Ｈａｙｆｌｉｃｋ和Ｈｏｌｌｉｄａｙ提出的现代衰老生物在此，我们首先重温一下已经发表的种种相关学。他们在一些中国学者提出“衰老是生化副反的文献。在生物环境条件下，诸多应激因子使机体应损变的失修性累积”的基础上明确指出，在生表现出在高剂量的时候被毒害，但是在低剂量的时

物学领域衰老已经不再是不解之谜１９』。当然这并不

候却能产生减缓衰老和延长细胞或机体寿命的作

是说衰老领域已经没有研究的必要了，更不是说在

用。表１列出了几种主要的应激方式。

每一个生物系统中关于衰老的所有信息都已经被了表ｌ一些具有抗衰老效果的应激类型

解了。而是，他们的大胆断言指明衰老生物学基础的很多内容已经研究清楚，基础的框架也已经被确定了，至少这个框架的大方向不会因为新的实验数据而有太大的改变。基于大量研究数据，某些老化

和寿命的一般原则可以得到清楚的表述，而这些将

会成为健康老龄化及相关研究和发明的重要基础，

然而，至今衰老领域相关的ＨＥ实验还是很

见表２。

表２

以现代衰老生物学研究为基础的，衰老和寿命的一般原则

尽管与生物衰老相关的因素多如牛毛，但几乎态模型，自２０世纪３０年代以来机体稳态模型就主所有的实验数据都显示衰老是自然发生的和与表观导了生物学、生理学和医学的诸多领域。然而用机遗传相关的过程，并非只是被某个简单机制所控制体稳态模型来更进一步解释生物学生长、发展、变的过程。即使在很老的个体上也没有组织器官或者异、复制和衰老，甚至死亡的过程从严格意义上来生理系统因为老化而独自实现完全死亡，整体的联

说是不全面的。因为机体稳态模型是以不变作为最系和系统间的相互依赖决定了整个机体的生命长

核心的原则，并没有考虑到能更好地描述生物体复短。基因、环境和机遇的综合作用影响并决定了衰杂性的一些新理念，如系统论、控制论、灾难理

老的进程以及个体生存的长短ｕ…。

论、混沌理论、信息理论和现代生物学的复杂的互

许多证据表明，物种的生存和寿命是靠其维持

动网络等。１９９０年以来，术语“平衡态”一词被和修复机制的相互作用来防止其损伤和死亡的。所越来越多地用来解释复杂的生物学系统的内部环有的生物系统都有一定的内在的抵抗能力来抵消和境。平衡态理论认为机体环境并非是一成不变的或适应内部和外部的应激干扰。传统的模型是机体稳

是静止的，而是各级组织问动态平衡和相互作用的

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王俊．等毒物兴奋效应与抗衰老研究

结果“１。衰老、老化和死亡只不过是机体内平衡不能维持时的最终表现形式…。”。大量的分子、细胞和维护、修复的生理机制已经被研究得很清楚了。这些平衡包括对细胞核以及线粒体ＤＮＡ修复的通路、自由基的应对机制、蛋白质的修复更新、

热休克作为ＨＥ应激的主要原因是因为热休克通过进化上高度保守的应激反馈通路来起作用，其分子

机制已基本被研究清楚…Ｊ。在酵母、线虫、果蝇、

啮齿动物和人体细胞中，温和的以及严重的热休克

效应已经有了大量的实验研究。举例来说，ａｇｅ一１

突变的雌雄同体的长寿型杆状线虫暴露在３０℃中３～２４ｈ，比空白对照组的平均寿命增加了很多。同样，野生型的线虫暴露在３０℃中６ｈ，也可以增加他们的寿命，但是如果只暴露２～４ｈ就没有明显的效果。实验表明，线虫处于３５℃热休克应激中低

代谢产物的排毒机制、免疫响应和应激反馈等。

这些机制包含了大量的维持或提升平衡态区域缓冲能力的基因，它们将最终决定个体存活和保持健康状况的机会和能力。所以，平衡态区域的逐渐缩小是衰老的标志和引起衰老相关疾病的原因。图ｌ是一张平衡态区域示意图，描述了在衰老过程中

于２ｈ不会使寿命延长。一项复合的应激研究”“显

示线虫在ｌｈ和２ｈ３５℃热休克处理之后寿命得到了延长。另一个研究显示幼龄线虫在反复地温和热休克刺激下比单次的温和热休克刺激更明显地延长了

平衡态区域的缩小。在正常、健康、年轻的个体

中．维持和修复系统的复杂网络组成了功能性的平衡态区域。因为即使在年轻的个体中．维持和修复

系统也不能永远都１００％有效，从而逐步导致了生

物分子及其相互作用的分子网络的损伤积累．而产生了机体的“脆弱区域”，“脆弱区域”不断积累，直到一定时候开始产生与年龄相关的疾病，如阿尔

寿命，这种效果与热休克蛋白（ＨｓＰ）的表达相

关。此外．在对果蝇的研究”…中，雄性自交系黑腹果蝇在几周的７０ｍｉｎ３６。ｃ热刺激后表现出平均寿命的增加和死亡率的降低。也有研究…表明野生

茨海默病、癌症、白内障、２型糖尿病、骨质疏松、帕金森病、肌肉萎缩症等，甚至导致死亡的发

生。

型黑腹果蝇每天暴露在３７℃热刺激中５ｍｉｎ（以每

周暴露５ｄ为１个循环）只１周就比对照组的平均

寿命长了２ｄ。但是，更长的暴露则对其寿命既没

有有益的也没有有害的影响。另一个黑腹果蝇的研究把幼年蝇暴露在３４℃中４个周期，发现可以极

大的增加雌蝇平均寿命和最大寿命，还可以增加他

们潜在的致死热休克抗性。有趣的是，对于果蝇热休克的有益效应没有完全与ＨｓＰ的浓度呈线性相

卅年时蚋

老年玎寸嘲

图ｌ平衡态区域示意图

注：图中白色部分逐渐缩小源于分子性损伤的累积，而年老后脆弱区域（阴影部分）的增加导致了衰老相关疾病的出现。

关关系，这表明在新合成的ＨｓＰ消失以后，有一系列ＨＥ的后续应激效应在起着作用。此外，热休

克ＨＥ在果蝇的性别差异上表现得相差很大，这可能是因为雌性不得不在应激抗陛与繁殖之间作出牺

牲的缘故”“。

３．２体外培养人体细胞热应激及其抗衰老效应

有实验室采用正常人体细胞作了一系列温和热

评判平衡态生命系统的关键指标就是这个系统

对应激的反馈能力。在本文中，术语“应激”可

被理解为生物体接收到的某种刺激信号，这个信号可以是由某物理、化学、生物因素（应激因子）

休克引起有益作用的实验，以验证ＨＥ假说，这些

细胞衰老实验采用了Ｈａｙｎｉｃｋ细胞培养体系及相关的细胞衰老理论体系。通过对人皮肤成纤维细胞进行有规律的温和热应激（４ｌ℃中１ｈ，每周２次）

所产生。信号刺激以后，生命系统开始产生一系列

的级联反馈效应．使机体抵消并适应应激环境从而生存下来。

虽然对于低剂量的应激，成功地或过度补偿地

以观察其复制寿命，研究发现了许多抗衰老效果，

见表３。基于预实验，研究者。选择了３０％响应值为最大的热休克应激条件，在此条件下，反复温和的热休克时．细胞生长和生存基本不受影响。但这并非意味着对于这些细胞这是最理想的ＨＥ条件，关于剂量和时间长度的最佳条件．仍然还在研究之中。研究者”３证明在反复温和的４１℃热休克而非相对严重的４２℃热休克时，人皮肤成纤维细胞增加了复制寿命，并且保持或上调了ＭＡＰ激酶、ＪＮＫｌ、ＪＮＫ２和ｐ３８的水平。

温和热休克诱导的ＨＥ在不同的人体细胞中具

反馈会促进整体细胞和机体平衡态区域的增加．但

是不完全地或者错误地应激反馈却会导致机体损伤

和一些有害的应激效应，例如炎症和发烧等，以至

最终可能导致机体死亡。平衡态区域因此可作为生命体平衡能力的重要指标。这就是为什么我们要研究ＨＥ的原因。

３衰老中的热应激与ＨＥ３．１生物体的热应激

温度应激，特别是高温诱导的热休克效应在衰老研究中被广泛应用于ＨＥ相关的实验研究。选择

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王俊，等．毒物兴奋效应与抗衰老研究

有广泛的作用，有研究表明，正常人体的表皮角质化细胞（ＮＨＥＫｓ）也有类似皮肤成纤维细胞的结果。ＮＨＥＫ在反复暴露于温和热休克（４ｌ℃）时表现出各种细胞和生化毒物兴奋导致的抗衰老效果。这些效果包括年轻细胞的正常形态维持、复制寿命延长、蛋白酶活性增强和ＨｓＰ水平增高等。

表３人皮肤成纤维细胞体外培养反复温和热休克的抗衰老ＨＥ的研究。”ｏ

８。

类型

特性ＨＥ相关现象细胞尺寸

缩小明显细胞表型

细胞形态

不规则减少

复制寿命

增加２０％伤口愈合

同比增长３０％过氧化氢分解能力

增加５０％一１４０％细胞生理表型

兰姜纂曩；笨箬差增加１０％一１８％

乙肾冶似ｒ土什率

增加１０％一４０％紫外线暴露生存率增加５％一１７％

氧化糖基化水平减少１０％一３０％羧甲基赖氨酸蛋白水平减少２０％一８５％

脂褐素老年色素水平减少６％一２９％分子伤害

蛋白质羰基水平减少５％一４０％还原型谷胱甘肽水平增加３倍氧化型谷胱甘肽水平减少２倍糖诱导蛋白质伤害

减少１０倍ＨｓＰ２７水平增加２０％一４０％

嬲

Ｈｓｃ７０水平增加２０％

ＨｓＰ７０水平

增加７—２０倍分子机制

减少５０％一８０％增加４０％一９０％

１１ｓ调节颗粒的含量增加２倍１１ｓ调节颗粒的结合增加２倍ＪＮＫｌＪＮＩ＜２和ｐ３８水平

增加４５％一７０％

此外也有学者捌１研究了热休克对钠、钾一ＡＴＰ酶和钠泵的作用效果，在温和热休克刺激后其含量和活性均有显著的增加。除了温和热休克在钠、钾一ＡＴＰ酶分子机制和相互作用及其在衰老生化过程中的作用十分明显外，研究还发现，当ＮＨＥＫ反复暴露在４３℃时，产生了严重刺激下的有害效应，这与前述在温和刺激下的有益效应形成了鲜明的对

照。

有研究发现，温和热休克在钙离子存在下加快了连续角质化细胞进入分化期的速度，这是用分化标志物（被膜素、ｐ３８和ＨｓＰ２７）检测出的结果。永生型的ｈＴＥＲＴ。Ｍｓｃ骨髓间充质干细胞，能被

反复温和热休克（ＲＭＨｓ）刺激促进分化。这种细

胞暴露在单一或者多种温和热休克中，通过检测骨

细胞标志物——碱性磷酸化矿物化基质的水平，发

现能明显加强维生素Ｄ诱导的ｈＴＥＲＴ—Ｍｓｃ的分化。因此，热休克的ＨＥ机制在人体细胞分化上的

一

作用为研究各种细胞的分化能力的加强铺平了道路。

另外防止衰老相关的改变可以引导修复如皮肤变薄、起皱和因为骨质的损伤而导致的骨质疏松症。另一些研究’２４１表明，温和热休克对人体细胞中的ＨＥ在促进伤口的愈合和加强体外血管生成上十分有用。举例来说，取自一组４１℃、６ｈ热休克条件培养的细胞，可以加快伤口治愈率约１７％～３８％。在加快伤口的愈合的同时还增加了６８％的流动性和细胞的移动性，并使单个细胞个体伸长了

５４％。这些研究表明温和热休克诱导了细胞中的一

个或者多个基因产物的高表达。此外这些分子还可以通过直接或者间接的方式刺激伤口的治愈，如抑制纤溶酶原激活物ＰＡＩ一１等【”１。研究者们目前正在分析各种细胞迁移的分子标记，如桩蛋白、踝蛋

白、粘着斑来解析温和热休克诱导的促进伤口愈合

的机制。

改善体外的血管再生是另一种温和热休克导致的ＨＥ。将正常人脐静脉内皮细胞（ＨｕＶＥｃｓ）在４１℃或者４２．５℃中预处理ｌｈ，然后根据在３７℃时恢复的快慢不同，可以得出其与血管生成有关的ＨＥ。有意思的是，被预暴露在４ｌ℃中的血管比对照组的血管生成速度更快。然而预暴露在４２．５ｃＣ中的细胞却导致了血管结构的相对恶化，这表明了只有温和应激才有有益的ＨＥ效应四。。除了与ＨｓＰｓ的合成水平相关，还有证据”１。表明ＨｓＰ９０依靠ＨｕＶＥｃ加强一氧化氮合酶（Ｎ０ｓ）的基因表达和产生一氧化氮来刺激血管的形成。通过温和热休克ＨＥ来实现的分子机制的研究仍在继续。尽管一般的严重热休克造成损伤的机制已被熟知，但是还是不清楚机体在温和的ＨＥ和严重热休克反应中的差异。３…。有可能是生理学的应激、能量利用状态、

分子的损坏程度以及新陈代谢的转换等决定了温和

和严重热应激的不同。另外，我们尚不知道不同浓度ＨｓＰｓ的短暂出现是怎样导致了生物学上的ＨＥ以及细胞功能的改变，比如对蛋白酶活性的改善、对其它应激抵抗的加强以及对细胞骨架完整的维护等。

４重力ＨＥ和衰老

超重导致的抗衰老和延长寿命的ＨＥ已经在果

蝇身上做过实验。虽然终身暴露在超重环境中的啮齿类动物和果蝇的寿命都会减短，在年轻的时期连续２周暴露在３９到５９的环境中导致了雄性果蝇寿命增长了１５％。３３｜，但是雌性果蝇却没有因此延长

寿命。另外还分析了寿命和别的生理、行为参数之

间的关系，如生育能力、繁殖力、移动能力、抗氧化酶活性、ＨｓＰ水平和热抗性。除了热抗性下的果蝇在超重暴露中存活率增加，尚没有发现其它明确

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的性状与短时超重应激导致的抗衰老相关效应”。为什么超重ＨＥ延长寿命的效果仅局限于雄性果蝇这个问题还不清楚。衰老的分子生物标记上的超重抗衰老效应的研究仍然在继续，如大分子损伤水平和其它维护与修复的通路等。５辐射的ＨＥ与衰老

５．１

昆虫的辐射ＨＥ

一项辐射对面粉虫寿命延长的研究表明，反复

暴露在低剂量ｘ射线里的杂拟谷盗虫比那些未暴露在射线里的杂拟谷盗虫死亡率有所降低。之后又有别的关于１射线和ｘ射线对杂拟谷盗虫寿命延长的类似的观察报道。３“。还有一些别的昆虫如家蝇，黑腹果蝇被用来做相似的研究。一般来说，高剂量的辐射减少寿命，而低剂量的辐射延长果蝇和家蝇的寿命。３“。由于辐射导致雌性不育，所以寿命增加是以减少生育能力为代价的。同时，有研究。”ｏ表明，没有卵巢变异的雌性在辐射过后不会

增加寿命。低剂量辐射对昆虫寿命的延长的原因可

能是：辐射诱导了表观ＤＮＡ修饰的稳定以及加强了ＤＮＡ的修复能力。

５．２

啮齿类和其它类型动物的辐射ＨＥ

很多研究报道了在大鼠、小鼠和天竺鼠上做１

一射线的ＨＥ实验。据报道＿“，在ｃ５７ＢＩ／６小鼠中，胸腺淋巴瘤的诱导抑制和寿命的延长与慢性低剂量辐射（ＬＤＲ）造成的免疫修饰有关。相反，一些早期的研究并没有显示在低剂量处理以后会有

寿命的延长。比如说，氘核辐射的小鼠不论性别怎

样都表现出高死亡率和更短的寿命。还有一些关于

线虫生存和寿命的低剂量辐射的试验数据。比如说

观察到周期性辐射可以增加线虫的生存率之类。然而，用紫外线或离子辐射预处理后，不会提升其抗性或者增加暴露在别的类型的ＨＥ应激（如热应激、高压氧和氧化剂前体）中的线虫的寿命”。５．３人体的辐射ＨＥ

人体胚胎细胞在低剂量１一射线中的适应性应激明显增加了其复制寿命。与之相似，人体胚胎的肺二倍体纤维母细胞也在接受了１Ｇｙ叫一射线的辐射后一定程度地增加了复制寿命。据报道。”低剂量ｘ一射线的ＨＥ（如繁殖能力、基因组稳定性和分裂素活性蛋白激酶通路的激活）在别的人体二倍体细胞上也存在。在人体，也有一些数据表明，暴露在低剂量的辐射中有抗衰老和别的健康益处如预防癌症等效果，但是因为数据不足，还无法下定论。比如，广岛和长崎的原子弹辐射间接的产生了ＨＥ，虽然其中一些幸存者声明这些辐射有益健康，但是最新的研究分析驳斥了这个观点”…。另一方面，在英国原子能管理局的工作人员的各种疾病死亡率比国家平均死亡率要低。而比之普通人，核工

Ｆ俊，等．毒物兴仓效应与抗衰笔研究

作人员患癌症（白血病和前列腺癌）和各种疾病死亡率要更低一些。在一些早期研究中分析了各种环境辐射水平与在印度不同地方的癌症发生率之间的相关性，癌症的危险总是在喀拉拉邦这些地方要低一些，也许凶为沿海存在放射性的Ｔｈ沉淀。最近对１５个国家的原子能机构工人和生活在核反应堆周围的人群研究也同样表明辐射效应并不与幸存、癌症、以及其它疾病的发生率呈线性关系。但是，这些影响可能与年龄、健康状况、以及生活方式相关。就像对非一霍金氏淋巴瘤的辐射治疗中，低剂量辐射产生有益的ＨＥ４”。。治疗中少量ＴＢＩ试剂没有直接地杀死癌细胞，但是却通过含有细胞毒的Ｔ淋巴球来辅助诱导Ｔ淋巴球起作用，并且抑制癌细胞的增长率。虽然低剂量辐射带来很多益处，但是关于低剂量辐射到底如何引起有益效应尚未研究清楚。已经有一些项目”在研究采用低剂量刺激来检验辐射之类的应激效应，这些研究项目包括：ＤＮＡ修复的改善，ＤＮＡ甲基化的诱导，抗氧化酶水平的增长和加快移除被损害的大分子。通过这些项目，我们可以有效地设计和开展特殊的实验来进行抗衰老、抗癌和辐射应激促进长寿的ＨＥ研究。

６限食应激和ＨＥ

限食，又称热量摄入限制（ｃＲ），相关的调控及研究是最常用的延年益寿和延缓衰老的有效方法。限食应激也能导致很多生物体（酵母菌、昆虫、大鼠、小鼠和猴子）的ＨＥ相关效应。对动物的限食ＨＥ研究４…表明，２５％和８．５％的慢性限食和间断性限食（１周１～２次）能益寿延年。对于人体，一些有益的和促进健康的限食效应也常有报道。例如，长期限食在人体减少动脉粥样硬化和降低心脏舒张功能中有明显效果４２。并非有意设计的１９９１年的“２号生物圈”人类限食实验４“，通过测量各种生理、血液、内分泌的生化指标，也发现了显著的限食导致的健康改善。无意识慢性限食人群及体重指数较低的人群也显示出改善了的末梢血管淋巴细胞ＤＮＡ的修复功能。

在啮齿类动物中，周期性的间断限食有着很多好处。这些结果使得周期性的限食容易被人们应用和接受。，相对短期的６个月的人群限食实验Ⅲ１结果表明，限食减少了空腹胰岛素水平，降低了身体温度和减轻了ＤＮＡ的损伤，特别是在防治增龄性神经退行性疾病上甚至会有奇效。实验。”。证明，周期性的部分限食（８０％）可以导致血清中代谢毒素的减少，从而加强了具有毒素垃圾自吞噬作用的人体皮肤纤维母细胞的抗衰老和延寿命的效应。

用ＨＥ来解释限食抗衰老效应，是因为考虑到限食是一种低敏感性的应激因子。相关证据就是限

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俊，等．毒物兴奋效应与抗衰老研究

食与增加糖皮质激素，类固醇荷尔蒙的量有关。４…。限食效应的效果若从ＨＥ理论的角度来看，应该是通过一个或者多个机制在起作用，包括应激反馈、预防分子损伤、影响和调控新陈代谢等。有明显的证据…７显示，通过限食可以促进机体的维持和修复系统，如增加核苷酸的剪切修复，增加分子伴侣水平，增加蛋白酶的活性水平，加强溶酶体吞噬作用，减少线粒体自由基的产生，增加线粒体解偶联，调节新陈代谢，包括抗衰老酶和胰岛素依赖性通道的调控等。７运动的ＨＥ

激活核酸因子ＮＦ—ＫＢ及相关的级联信号是生物体内的一类重要的分子机制，此机制包含在应激和运动的ＨＥ中，依靠各种应激酶和抗氧化基因来加强抗炎性反应，加强ＤＮＡ修复，增加损伤蛋白和损伤大分子的降解。４…。诸多已知的运动ＨＥ机制与ＨｓＰｓ的表达有关，在运动中和运动后有多种

ＨｓＰｓ诱导的有益的生物学机制。增加ＨｓＰｓ的水平

有很多好处，如防止分子被损伤和防止已经被损伤的分子累积，这些无疑都是抗衰老的重要方面Ｈ…。

８

营养ＨＥ和ＨＥ素

很多饮食元素如维生素、抗氧化剂、微量元

素、矿物质和乙醇被证明也拥有典型的ＨＥ。所有这些元素（天然的或者人工的）都能产生有益的生物学效应，通过一条或者多条应激反馈的维持和修复的机制来起作用，这些元素可被简称为ＨＥ素”Ｊ。各种维生素和矿物质（包括铁、碘、氟、硒和铜）的ＨＥ都有相关的例证。另外，锌离子也有典型的ＨＥ样剂量效应，它在基因表达的各种维

持和修复的通路中，通过应激反馈来产生良性效

应。５…。小鼠摄人中等量的乙醇被发现有加强记忆的效应。对于人体，摄人中等剂量的乙醇与其它积极的生活因素一样，可以减少死亡率４倍左右。保护心脏、抗氧化和酒的有益效应的产生是因为黄酮类和非黄酮类因子（如白藜芦醇）”Ｊ的ＨＥ剂量效应。很多研究显示白藜芦醇在线虫、黑腹果蝇和小鼠体内有抗衰老和延长寿命的作用。因为白藜芦醇的作用包括调节各种维持和修复通路，诱导ＨｓＰ合成，因此这是ＨＥ在生物体系中有益作用的又一个例证’５３。

别的有资格被称为ＨＥ素的物质还有各种抗氧化剂，包括一些香料和别的药用植物的成分。几乎所有的抗氧化剂都表现出ＨＥ样剂量效应，然而如果高于一定的剂量，抗氧化剂反而会成为促氧化剂。例如仅一硫辛酸和辅酶Ｑ１０，就会在过氧化剂

诱导的应激状态下反而表现出促氧化活性＿“。

某些超氧化物歧化酶的类似物表现出通过诱导氧化应激的ＨＥ机制产生抗衰老效应。有些能产生

ＤＮＡ损伤的物质，比如说胸腺二聚体，也有通过诱导皮肤ＤＮＡ的修复机制产生保护细胞的效应‘”。另外，刺激ＤＮＡ损伤产生的Ｎ６一呋喃甲基腺嘌呤被认为对人体细胞有抗衰老效应而广泛应用于很多皮肤类化妆品中，也作为一种ＨＥ素通过诱导应激ＨＥ而起作用。中国传统药物和印度阿育吠陀药物中频频使用的各种药用植物成分，往往是通过ＨＥ机制产生抗衰老效果的。例如中医认为雷公藤红素和芍药具有诱导ＨｓＰ的产生和保护人体细胞的效果”Ｊ。同样，姜黄素作为一种活性应激因子，从姜黄根中提取出来普遍用作食物的黄色香料成分，就是ＨｓＰ的协同诱导物，通过控制其剂量的多少可以产生广泛的生物学效应－“。例如，在实验研究１２９‘“。中，姜黄素剂量大于１０“ｍｏｌ时具有消肿和抗癌的效果，而低剂量（０．３～１．ｏ¨ｍ０１）的姜黄素可以刺激蛋白酶体和钠泵的活性，并加强在热休克应激后ＨｓＰ的诱导效应。很多药物也有典型的ＨＥ剂量效应。５９。ＨＥ也可能是很多食物为什么在食用后对人体有益的原因，如大蒜、银杏和水果蔬菜等旧…。

明白ＨＥ的剂量作用的原理有着重大的促进营养均衡的潜力和调节生活方式的意义，可以用来延缓衰老和治疗衰老相关的疾病。比如说，利用ＨＥ的机制及原理，有可能研发出混合的抗衰老激素药

物，指导改善日常生活方式，并温和诱导应激刺

激，稳定平衡态空间。

９

其它类型的应激与ＨＥ

还有一些其它的与衰老相关的应激研究，例如

饥饿应激、电磁应激和机械损伤应激，但是这些研究的结果都不太稳定，机制也不是非常清楚。比如说，对于海洋寡毛纲动物，沿岸拟仙女虫（Ｐａ—

ｒａｎａｉｓ

ｌｉｔｏｒａｌｉｓ）的反复物理伤害，能改善其尾部再

生能力和无性繁殖能力。６…。长期低频（１０Ｈｚ）电流刺激青龄的和老龄的雄性棕色挪威鼠，导致超过２倍的ＩＩａ型慢性肌纤维比例和卫星细胞的增加。与之相似，长波低能但非致热的高频（５０ＭＨｚ／０．５ｗ）电磁波刺激增强了人体Ｔ细胞的防御和人成纤维细胞的各种抗衰老特征。６…。研究发现，低水平机械损伤应激可产生有益的ＨＥ，比如突发性２０ｍｉｎ的低伏高频振动，使得绵羊后肢小梁骨密度１年内增加了３４％。还有研究。６刊发现在人体牙科造骨细胞中骨架蛋白的合成被低强度机械刺激后产生了有益的ＨＥ。

生命早期的群体密度增加可导致另一种ＨＥ。以黑腹果蝇为例，幼虫的大量聚集可以导致营养缺乏和高浓度废物的产生，因此这可以作为幼虫生长的干扰因子。很多研究显示在的同样的生长环境中

增加幼虫数量却可以增加成年果蝇的寿命。例如有

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研究。２¨报道当果蝇幼虫密度在每５ｃｍ３中为５到１００个幼虫的数量范围内，其寿命就会随密度增高而增长。同时，也报道¨’。了随着幼虫密度的增加、生长时间、饥饿抗性、相对脂肪含量和幼虫的寿命会相应增加，然而当密度达到了３５０个幼虫时，幼虫的活力则从９１％锐减到了５０％～５９％。在那些条件下寿命的增长也许是因为幼虫阶段的自然选择过程。然而研究懈。数据表明，高密度环境尽管没有影响幼虫的活力（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）却延长了果蝇的寿

命。

有一些研究【６Ｌ尝试去检验生理和心理应激下的ＨＥ，虽然已经证明一些长期严重的应激会影响生命功能以及生活质量，但是一些周期性的低水平精神应激却会产生有益影响。例如，通过把Ｃ５７ＢＬ６的雄性小鼠放在空间紧迫狭窄的容器里２．５ｈ，会发现这种小鼠在后来的外科手术、疫苗接种和抵抗感染的实验中其免疫能力有明显地提高，并且还发现应激使得某些激素，如儿茶酚胺、皮质脂酮和肾上腺类固酮的水平也有所增高”。从富含有糖皮质激素的库欣综合症患者血浆中提取出的皮肤成纤维细胞在体外有更长的复制寿命，同样也有更好的ＨｓＰ应激反应。６“。有一些初步的研究表明通过精神挑战训练和专心冥想训练能对ＨＥ相关的应激反馈有所帮助。

１０在抗衰老研究中，与ＨＥ相关的挑战性的和未解决的问题

因为诸多温和应激导致的ＨＥ的效果并不十分显著，所以在人体抗老化的研究中，它的重要性没能得到应有的重视。然而，当我们研究个体的生物化学衍变时，应当指出虽然最初的ＨＥ可能影响很弱，但最终结果，譬如机体抗应激能力的改善和生存率的提高却往往是无可否认的。这就暗示了ＨＥ涉及到的生物应激性反馈的后续效应导致了整体细胞功能和性能的改善和提高。体育锻炼就是温和应激的有益影响的生物学体现之一。这并非仅仅只对肌肉有益，也是对免疫系统、心血管系统、性激素分泌、生命力和心情的改善。最近的一项在小鼠身上的研究毗表明年轻时期的锻炼对小鼠的骨组织结构和机体力量等产生了终身性的改善。这表明在机体功能的修复或者是推迟老年病的发生等问题上，就算是温和的ＨＥ对机体的平衡态网络的强化也有莫大的裨益。ＨＥ作为抗衰老因子的主要潜力和价值在于它的作用模式。因为ＨＥ包括了一系列的分子的和生理的过程，而其最终的靶标是整个生命系统的平衡态机制。虽然与ＨＥ相关的某种应激通常以单一途径为机制，然而生物系统的级联效应和后续的放大效应往往导致了整个平衡态能力的调整和加强。

王俊，等．毒物兴奋效应与抗衰老研究

此外，ＨＥ增加了保护和清除分子损伤的效果，这些损伤将通过抑制平衡态区域的缩小和减小脆弱区域的增加速度来减缓衰老速率（见图１）。在前面的讨论中，衰老的过程主要是以平衡态区域的逐步减少为特征，与生物机体的生化熵增有关，而这将导致疾病的开始甚至机体的死亡。因为温和应激诱导的ＨＥ的实际应用是密切依赖于个体的应激刺激的，因此，建立应激基因变异与应激反应之间的联系的研究是十分重要和有价值的‘６…。另外，研究建立和具备对于所谓的个性化药物和个性化营养的科学认知和理念也十分必要∞…。最终，还有一些其它重要的问题仍需在将ＨＥ实际应用于临床之前加以解决，这样才能够将这个理念成功地应用

于有效抗衰老、促进健康和增长寿命的实施当中。

以下我们列出一些需要认真应对和解决的相关

问题：①研究建立拟用应激强度和应激频度的标准。②针对与年龄相关的敏感程度来调整温和应激的强度。③根据不同应激下的ＨＥ建立分子标准。

④在不同应激源刺激下确定毒物兴奋的性状和剂

量。⑤测定多重应激之间的相互作用和多效性之间

的相互影响。⑥测定重复应激下的生物的和进化的改变等等。

为了调控衰老的进程，重复的和温和的ＨＥ可稳定和增加机体的动态平衡区域，改善机体对于新

陈代谢的波动的适应性，这样才能给细胞和生物体

的健康发展带来更为广阔的天地。应用ＨＥ来减缓平衡态区域的缩小将会减少各种老年性疾病发生的

可能性，进而由此延长健康寿命的时间。

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（２０１１—０５一１７收稿）

同型半胱氨酸与心力衰竭

廖春耀李菊香４

南昌大学第二附属医院心内科，南昌３３０００６

中国

摘要研究表明，同型半胱氨酸水平升高是心血管疾病的独立危险因素，是心肌梗死进展到慢性心力衰竭的重要因素。血浆同型半胱氨酸的水平与Ｂ型脑钠肽呈正相关，血管周围和问质的胶原堆积引起心肌重塑，机制可能与同型半胱氨酸直接或间接作用于心肌有关。而小剂量服用维生素降低血浆中同型半胱氨酸水平可以提高治疗慢性心衰的疗效。因此，同型半胱氨酸可能是潜在的慢性心力衰竭的病因，需要进一步探索同型半胱氨酸在慢性心力衰竭的作用机制，以及进一步研究证实补充维生素Ｂ降低血浆同型半胱氨酸的含擐是否可以提高慢性心力衰竭患者ｌ临床预后。

关键词

同型半胱氨酸；心室重塑；心力衰竭

ｄｏｉ：１０．３９６９以ｉｓｓｎ．１６７４—７５９３．２０１１．０５．００４

ＨｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅａｎｄＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ

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慢性心力衰竭（ｃＨＦ）是发病率和死亡率高８４岁之间，其发生率高达１３．０％。《欧洲心脏学以及增加经济负坦的疾病，是严重威胁公共健康的会》显示，心衰的发生率在０．４％～２．０％。来自主要问题。大规模流行病学调查。。发现，年龄小于世界卫生组织的数据显示欧洲ｃＨＦ的患病率估计５５岁人群中，ｃＨＦ发生率为３．９％，年龄在７５～

在１．４％，大约有５３０万名患者。“。根据研究‘１３数

ｔ通讯作者：李菊香，电子邮箱ｌｊｘ９１２＠ｌ２６．“，ｍ

一２００一

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＠２０１１国际老年医学杂志编辑部

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综述

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毒物兴奋效应与抗衰老研究术

王俊印大中一

蛋白质化学与发育生物学教育部重点实验室，湖南师范大学生命科学学院，长沙４ｌ００８ｌ

中国

摘要某些毒物在低剂量时对生物体的刺激导致反馈改善的现象，简称“毒物兴奋效应”。是一个近年发展兴起的生物细胞及生物体抗应激、抗衰老研究的新领域，其分子机制正在被逐步阐明。某些轻微的生物应激如：热应激、重力应激、运动应激、损伤应激及限食应激等，也能在生物体内产生一连串的级联放大效应，进而诱发多种协同的和多效的分子作用，从而对机体健康产生反馈保护的效果。由于导致机体防御能力的增加和大分子损伤的减少，毒物兴奋效应在生命平衡系统中起到了重要的“疫苗样”作用。同时，毒物兴奋效应理论也为生物体代谢及平衡的波动范围，机体的抗应激能力，细胞的适应性和存活率提供了更为广泛合理的科学解释。换言之，毒物兴奋效应减少了某些环境伤害对“人体平衡态区域”的压缩，而这种平衡态区域的压缩就是引起衰老、疾病甚至死亡的最基本原因。因此，健康老龄化也许可以通过这种温和的周期性毒物兴奋效应刺激来实现。

关键词毒物兴奋效应；抗衰老；稳态；长寿；应激

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｉ．ｉｓｓｌｌ．１６７４—７５９３．２０ｌＩ．０５００３

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１前言

许多毒性物质对人体的急性毒害作用主要是剂量过高引起的中毒反应。一直以来，这种中毒反应

让人们觉得毒性物质只有害处，而使得低剂量的毒

物所隐含的毒效兴奋效应（ｈｏｍｅｔｉｃ

ｅｆｆｅｃｔｓ，ＨＥ）

的益处往往被掩盖和忽视。直到最近，ＨＥ及相关

十国家高技术研究发展计划（２００８ＡＡ０２２４１１）

｝｝通讯作者：印大中，电子邮箱ｄａｚｈｏ“ｇｙｉｎ００２＠１２６

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王俊，等．毒物兴奋效应与抗衰老研究

一２０１一

的理论才开始被应用于疾病防治及衰老研究等领少，主要是一些以温度应激和超重应激作为ＨＥ因域，本研究室关于“中医治本”的科学解读恰与子的研究。许多其它关于ＨＥ应激研究的描述，主ＨＥ理论不谋而合¨。２。其实，在现实生活中早就要是以往文献的继承和推衍。这些应激研究还包括有过许多与ＨＥ相关的报道，比如说适量运动，虽了辐射应激、运动应激、促氧化剂、营养元素及限然在生化水平会导致某些有害物质的产生。如氧自食应激及相关影响等。为了让ＨＥ可以作为一种调由基、生物酸和一些毒性醛类物质，但众所周知，节衰老和寿命的基本方法被使用，我们先简要回顾适当运动是有好处的，适当运动刺激的反馈改善作一下相关的衰老生物学理论，这些理论指出衰老在用是元可非议的生物学事实。

生物学领域已不再是不解之谜旧“Ｊ。面对生物世界的诸多发人深省的ＨＥ现象，有２衰老的生物学基础概述

些学者甚至提出，面对系统老化退化的威胁，机体以生物老化现象为研究目标的生物基础研故意要暴露在温和的应激状态之中，并以此来产生究。７“ｏ已经通过对生物整体、器官组织、细胞水平

有益的包括健康和长寿的ＨＥ。因此ＨＥ可被定义和生物大分子中解析衰老相关的改变，解开了衰老

为维护生命的有益效应，它源自细胞对温和应激的的神秘面纱。这些研究数据表述的主要部分是由两一次或者多次的应激反馈口・。

位先驱Ｈａｙｆｌｉｃｋ和Ｈｏｌｌｉｄａｙ提出的现代衰老生物在此，我们首先重温一下已经发表的种种相关学。他们在一些中国学者提出“衰老是生化副反的文献。在生物环境条件下，诸多应激因子使机体应损变的失修性累积”的基础上明确指出，在生表现出在高剂量的时候被毒害，但是在低剂量的时

物学领域衰老已经不再是不解之谜１９』。当然这并不

候却能产生减缓衰老和延长细胞或机体寿命的作

是说衰老领域已经没有研究的必要了，更不是说在

用。表１列出了几种主要的应激方式。

每一个生物系统中关于衰老的所有信息都已经被了表ｌ一些具有抗衰老效果的应激类型

解了。而是，他们的大胆断言指明衰老生物学基础的很多内容已经研究清楚，基础的框架也已经被确定了，至少这个框架的大方向不会因为新的实验数据而有太大的改变。基于大量研究数据，某些老化

和寿命的一般原则可以得到清楚的表述，而这些将

会成为健康老龄化及相关研究和发明的重要基础，

然而，至今衰老领域相关的ＨＥ实验还是很

见表２。

表２

以现代衰老生物学研究为基础的，衰老和寿命的一般原则

尽管与生物衰老相关的因素多如牛毛，但几乎态模型，自２０世纪３０年代以来机体稳态模型就主所有的实验数据都显示衰老是自然发生的和与表观导了生物学、生理学和医学的诸多领域。然而用机遗传相关的过程，并非只是被某个简单机制所控制体稳态模型来更进一步解释生物学生长、发展、变的过程。即使在很老的个体上也没有组织器官或者异、复制和衰老，甚至死亡的过程从严格意义上来生理系统因为老化而独自实现完全死亡，整体的联

说是不全面的。因为机体稳态模型是以不变作为最系和系统间的相互依赖决定了整个机体的生命长

核心的原则，并没有考虑到能更好地描述生物体复短。基因、环境和机遇的综合作用影响并决定了衰杂性的一些新理念，如系统论、控制论、灾难理

老的进程以及个体生存的长短ｕ…。

论、混沌理论、信息理论和现代生物学的复杂的互

许多证据表明，物种的生存和寿命是靠其维持

动网络等。１９９０年以来，术语“平衡态”一词被和修复机制的相互作用来防止其损伤和死亡的。所越来越多地用来解释复杂的生物学系统的内部环有的生物系统都有一定的内在的抵抗能力来抵消和境。平衡态理论认为机体环境并非是一成不变的或适应内部和外部的应激干扰。传统的模型是机体稳

是静止的，而是各级组织问动态平衡和相互作用的

２０２一

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王俊．等毒物兴奋效应与抗衰老研究

结果“１。衰老、老化和死亡只不过是机体内平衡不能维持时的最终表现形式…。”。大量的分子、细胞和维护、修复的生理机制已经被研究得很清楚了。这些平衡包括对细胞核以及线粒体ＤＮＡ修复的通路、自由基的应对机制、蛋白质的修复更新、

热休克作为ＨＥ应激的主要原因是因为热休克通过进化上高度保守的应激反馈通路来起作用，其分子

机制已基本被研究清楚…Ｊ。在酵母、线虫、果蝇、

啮齿动物和人体细胞中，温和的以及严重的热休克

效应已经有了大量的实验研究。举例来说，ａｇｅ一１

突变的雌雄同体的长寿型杆状线虫暴露在３０℃中３～２４ｈ，比空白对照组的平均寿命增加了很多。同样，野生型的线虫暴露在３０℃中６ｈ，也可以增加他们的寿命，但是如果只暴露２～４ｈ就没有明显的效果。实验表明，线虫处于３５℃热休克应激中低

代谢产物的排毒机制、免疫响应和应激反馈等。

这些机制包含了大量的维持或提升平衡态区域缓冲能力的基因，它们将最终决定个体存活和保持健康状况的机会和能力。所以，平衡态区域的逐渐缩小是衰老的标志和引起衰老相关疾病的原因。图ｌ是一张平衡态区域示意图，描述了在衰老过程中

于２ｈ不会使寿命延长。一项复合的应激研究”“显

示线虫在ｌｈ和２ｈ３５℃热休克处理之后寿命得到了延长。另一个研究显示幼龄线虫在反复地温和热休克刺激下比单次的温和热休克刺激更明显地延长了

平衡态区域的缩小。在正常、健康、年轻的个体

中．维持和修复系统的复杂网络组成了功能性的平衡态区域。因为即使在年轻的个体中．维持和修复

系统也不能永远都１００％有效，从而逐步导致了生

物分子及其相互作用的分子网络的损伤积累．而产生了机体的“脆弱区域”，“脆弱区域”不断积累，直到一定时候开始产生与年龄相关的疾病，如阿尔

寿命，这种效果与热休克蛋白（ＨｓＰ）的表达相

关。此外．在对果蝇的研究”…中，雄性自交系黑腹果蝇在几周的７０ｍｉｎ３６。ｃ热刺激后表现出平均寿命的增加和死亡率的降低。也有研究…表明野生

茨海默病、癌症、白内障、２型糖尿病、骨质疏松、帕金森病、肌肉萎缩症等，甚至导致死亡的发

生。

型黑腹果蝇每天暴露在３７℃热刺激中５ｍｉｎ（以每

周暴露５ｄ为１个循环）只１周就比对照组的平均

寿命长了２ｄ。但是，更长的暴露则对其寿命既没

有有益的也没有有害的影响。另一个黑腹果蝇的研究把幼年蝇暴露在３４℃中４个周期，发现可以极

大的增加雌蝇平均寿命和最大寿命，还可以增加他

们潜在的致死热休克抗性。有趣的是，对于果蝇热休克的有益效应没有完全与ＨｓＰ的浓度呈线性相

卅年时蚋

老年玎寸嘲

图ｌ平衡态区域示意图

注：图中白色部分逐渐缩小源于分子性损伤的累积，而年老后脆弱区域（阴影部分）的增加导致了衰老相关疾病的出现。

关关系，这表明在新合成的ＨｓＰ消失以后，有一系列ＨＥ的后续应激效应在起着作用。此外，热休

克ＨＥ在果蝇的性别差异上表现得相差很大，这可能是因为雌性不得不在应激抗陛与繁殖之间作出牺

牲的缘故”“。

３．２体外培养人体细胞热应激及其抗衰老效应

有实验室采用正常人体细胞作了一系列温和热

评判平衡态生命系统的关键指标就是这个系统

对应激的反馈能力。在本文中，术语“应激”可

被理解为生物体接收到的某种刺激信号，这个信号可以是由某物理、化学、生物因素（应激因子）

休克引起有益作用的实验，以验证ＨＥ假说，这些

细胞衰老实验采用了Ｈａｙｎｉｃｋ细胞培养体系及相关的细胞衰老理论体系。通过对人皮肤成纤维细胞进行有规律的温和热应激（４ｌ℃中１ｈ，每周２次）

所产生。信号刺激以后，生命系统开始产生一系列

的级联反馈效应．使机体抵消并适应应激环境从而生存下来。

虽然对于低剂量的应激，成功地或过度补偿地

以观察其复制寿命，研究发现了许多抗衰老效果，

见表３。基于预实验，研究者。选择了３０％响应值为最大的热休克应激条件，在此条件下，反复温和的热休克时．细胞生长和生存基本不受影响。但这并非意味着对于这些细胞这是最理想的ＨＥ条件，关于剂量和时间长度的最佳条件．仍然还在研究之中。研究者”３证明在反复温和的４１℃热休克而非相对严重的４２℃热休克时，人皮肤成纤维细胞增加了复制寿命，并且保持或上调了ＭＡＰ激酶、ＪＮＫｌ、ＪＮＫ２和ｐ３８的水平。

温和热休克诱导的ＨＥ在不同的人体细胞中具

反馈会促进整体细胞和机体平衡态区域的增加．但

是不完全地或者错误地应激反馈却会导致机体损伤

和一些有害的应激效应，例如炎症和发烧等，以至

最终可能导致机体死亡。平衡态区域因此可作为生命体平衡能力的重要指标。这就是为什么我们要研究ＨＥ的原因。

３衰老中的热应激与ＨＥ３．１生物体的热应激

温度应激，特别是高温诱导的热休克效应在衰老研究中被广泛应用于ＨＥ相关的实验研究。选择

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一２０３一

王俊，等．毒物兴奋效应与抗衰老研究

有广泛的作用，有研究表明，正常人体的表皮角质化细胞（ＮＨＥＫｓ）也有类似皮肤成纤维细胞的结果。ＮＨＥＫ在反复暴露于温和热休克（４ｌ℃）时表现出各种细胞和生化毒物兴奋导致的抗衰老效果。这些效果包括年轻细胞的正常形态维持、复制寿命延长、蛋白酶活性增强和ＨｓＰ水平增高等。

表３人皮肤成纤维细胞体外培养反复温和热休克的抗衰老ＨＥ的研究。”ｏ

８。

类型

特性ＨＥ相关现象细胞尺寸

缩小明显细胞表型

细胞形态

不规则减少

复制寿命

增加２０％伤口愈合

同比增长３０％过氧化氢分解能力

增加５０％一１４０％细胞生理表型

兰姜纂曩；笨箬差增加１０％一１８％

乙肾冶似ｒ土什率

增加１０％一４０％紫外线暴露生存率增加５％一１７％

氧化糖基化水平减少１０％一３０％羧甲基赖氨酸蛋白水平减少２０％一８５％

脂褐素老年色素水平减少６％一２９％分子伤害

蛋白质羰基水平减少５％一４０％还原型谷胱甘肽水平增加３倍氧化型谷胱甘肽水平减少２倍糖诱导蛋白质伤害

减少１０倍ＨｓＰ２７水平增加２０％一４０％

嬲

Ｈｓｃ７０水平增加２０％

ＨｓＰ７０水平

增加７—２０倍分子机制

减少５０％一８０％增加４０％一９０％

１１ｓ调节颗粒的含量增加２倍１１ｓ调节颗粒的结合增加２倍ＪＮＫｌＪＮＩ＜２和ｐ３８水平

增加４５％一７０％

此外也有学者捌１研究了热休克对钠、钾一ＡＴＰ酶和钠泵的作用效果，在温和热休克刺激后其含量和活性均有显著的增加。除了温和热休克在钠、钾一ＡＴＰ酶分子机制和相互作用及其在衰老生化过程中的作用十分明显外，研究还发现，当ＮＨＥＫ反复暴露在４３℃时，产生了严重刺激下的有害效应，这与前述在温和刺激下的有益效应形成了鲜明的对

照。

有研究发现，温和热休克在钙离子存在下加快了连续角质化细胞进入分化期的速度，这是用分化标志物（被膜素、ｐ３８和ＨｓＰ２７）检测出的结果。永生型的ｈＴＥＲＴ。Ｍｓｃ骨髓间充质干细胞，能被

反复温和热休克（ＲＭＨｓ）刺激促进分化。这种细

胞暴露在单一或者多种温和热休克中，通过检测骨

细胞标志物——碱性磷酸化矿物化基质的水平，发

现能明显加强维生素Ｄ诱导的ｈＴＥＲＴ—Ｍｓｃ的分化。因此，热休克的ＨＥ机制在人体细胞分化上的

一

作用为研究各种细胞的分化能力的加强铺平了道路。

另外防止衰老相关的改变可以引导修复如皮肤变薄、起皱和因为骨质的损伤而导致的骨质疏松症。另一些研究’２４１表明，温和热休克对人体细胞中的ＨＥ在促进伤口的愈合和加强体外血管生成上十分有用。举例来说，取自一组４１℃、６ｈ热休克条件培养的细胞，可以加快伤口治愈率约１７％～３８％。在加快伤口的愈合的同时还增加了６８％的流动性和细胞的移动性，并使单个细胞个体伸长了

５４％。这些研究表明温和热休克诱导了细胞中的一

个或者多个基因产物的高表达。此外这些分子还可以通过直接或者间接的方式刺激伤口的治愈，如抑制纤溶酶原激活物ＰＡＩ一１等【”１。研究者们目前正在分析各种细胞迁移的分子标记，如桩蛋白、踝蛋

白、粘着斑来解析温和热休克诱导的促进伤口愈合

的机制。

改善体外的血管再生是另一种温和热休克导致的ＨＥ。将正常人脐静脉内皮细胞（ＨｕＶＥｃｓ）在４１℃或者４２．５℃中预处理ｌｈ，然后根据在３７℃时恢复的快慢不同，可以得出其与血管生成有关的ＨＥ。有意思的是，被预暴露在４ｌ℃中的血管比对照组的血管生成速度更快。然而预暴露在４２．５ｃＣ中的细胞却导致了血管结构的相对恶化，这表明了只有温和应激才有有益的ＨＥ效应四。。除了与ＨｓＰｓ的合成水平相关，还有证据”１。表明ＨｓＰ９０依靠ＨｕＶＥｃ加强一氧化氮合酶（Ｎ０ｓ）的基因表达和产生一氧化氮来刺激血管的形成。通过温和热休克ＨＥ来实现的分子机制的研究仍在继续。尽管一般的严重热休克造成损伤的机制已被熟知，但是还是不清楚机体在温和的ＨＥ和严重热休克反应中的差异。３…。有可能是生理学的应激、能量利用状态、

分子的损坏程度以及新陈代谢的转换等决定了温和

和严重热应激的不同。另外，我们尚不知道不同浓度ＨｓＰｓ的短暂出现是怎样导致了生物学上的ＨＥ以及细胞功能的改变，比如对蛋白酶活性的改善、对其它应激抵抗的加强以及对细胞骨架完整的维护等。

４重力ＨＥ和衰老

超重导致的抗衰老和延长寿命的ＨＥ已经在果

蝇身上做过实验。虽然终身暴露在超重环境中的啮齿类动物和果蝇的寿命都会减短，在年轻的时期连续２周暴露在３９到５９的环境中导致了雄性果蝇寿命增长了１５％。３３｜，但是雌性果蝇却没有因此延长

寿命。另外还分析了寿命和别的生理、行为参数之

间的关系，如生育能力、繁殖力、移动能力、抗氧化酶活性、ＨｓＰ水平和热抗性。除了热抗性下的果蝇在超重暴露中存活率增加，尚没有发现其它明确

一２０４一

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的性状与短时超重应激导致的抗衰老相关效应”。为什么超重ＨＥ延长寿命的效果仅局限于雄性果蝇这个问题还不清楚。衰老的分子生物标记上的超重抗衰老效应的研究仍然在继续，如大分子损伤水平和其它维护与修复的通路等。５辐射的ＨＥ与衰老

５．１

昆虫的辐射ＨＥ

一项辐射对面粉虫寿命延长的研究表明，反复

暴露在低剂量ｘ射线里的杂拟谷盗虫比那些未暴露在射线里的杂拟谷盗虫死亡率有所降低。之后又有别的关于１射线和ｘ射线对杂拟谷盗虫寿命延长的类似的观察报道。３“。还有一些别的昆虫如家蝇，黑腹果蝇被用来做相似的研究。一般来说，高剂量的辐射减少寿命，而低剂量的辐射延长果蝇和家蝇的寿命。３“。由于辐射导致雌性不育，所以寿命增加是以减少生育能力为代价的。同时，有研究。”ｏ表明，没有卵巢变异的雌性在辐射过后不会

增加寿命。低剂量辐射对昆虫寿命的延长的原因可

能是：辐射诱导了表观ＤＮＡ修饰的稳定以及加强了ＤＮＡ的修复能力。

５．２

啮齿类和其它类型动物的辐射ＨＥ

很多研究报道了在大鼠、小鼠和天竺鼠上做１

一射线的ＨＥ实验。据报道＿“，在ｃ５７ＢＩ／６小鼠中，胸腺淋巴瘤的诱导抑制和寿命的延长与慢性低剂量辐射（ＬＤＲ）造成的免疫修饰有关。相反，一些早期的研究并没有显示在低剂量处理以后会有

寿命的延长。比如说，氘核辐射的小鼠不论性别怎

样都表现出高死亡率和更短的寿命。还有一些关于

线虫生存和寿命的低剂量辐射的试验数据。比如说

观察到周期性辐射可以增加线虫的生存率之类。然而，用紫外线或离子辐射预处理后，不会提升其抗性或者增加暴露在别的类型的ＨＥ应激（如热应激、高压氧和氧化剂前体）中的线虫的寿命”。５．３人体的辐射ＨＥ

人体胚胎细胞在低剂量１一射线中的适应性应激明显增加了其复制寿命。与之相似，人体胚胎的肺二倍体纤维母细胞也在接受了１Ｇｙ叫一射线的辐射后一定程度地增加了复制寿命。据报道。”低剂量ｘ一射线的ＨＥ（如繁殖能力、基因组稳定性和分裂素活性蛋白激酶通路的激活）在别的人体二倍体细胞上也存在。在人体，也有一些数据表明，暴露在低剂量的辐射中有抗衰老和别的健康益处如预防癌症等效果，但是因为数据不足，还无法下定论。比如，广岛和长崎的原子弹辐射间接的产生了ＨＥ，虽然其中一些幸存者声明这些辐射有益健康，但是最新的研究分析驳斥了这个观点”…。另一方面，在英国原子能管理局的工作人员的各种疾病死亡率比国家平均死亡率要低。而比之普通人，核工

Ｆ俊，等．毒物兴仓效应与抗衰笔研究

作人员患癌症（白血病和前列腺癌）和各种疾病死亡率要更低一些。在一些早期研究中分析了各种环境辐射水平与在印度不同地方的癌症发生率之间的相关性，癌症的危险总是在喀拉拉邦这些地方要低一些，也许凶为沿海存在放射性的Ｔｈ沉淀。最近对１５个国家的原子能机构工人和生活在核反应堆周围的人群研究也同样表明辐射效应并不与幸存、癌症、以及其它疾病的发生率呈线性关系。但是，这些影响可能与年龄、健康状况、以及生活方式相关。就像对非一霍金氏淋巴瘤的辐射治疗中，低剂量辐射产生有益的ＨＥ４”。。治疗中少量ＴＢＩ试剂没有直接地杀死癌细胞，但是却通过含有细胞毒的Ｔ淋巴球来辅助诱导Ｔ淋巴球起作用，并且抑制癌细胞的增长率。虽然低剂量辐射带来很多益处，但是关于低剂量辐射到底如何引起有益效应尚未研究清楚。已经有一些项目”在研究采用低剂量刺激来检验辐射之类的应激效应，这些研究项目包括：ＤＮＡ修复的改善，ＤＮＡ甲基化的诱导，抗氧化酶水平的增长和加快移除被损害的大分子。通过这些项目，我们可以有效地设计和开展特殊的实验来进行抗衰老、抗癌和辐射应激促进长寿的ＨＥ研究。

６限食应激和ＨＥ

限食，又称热量摄入限制（ｃＲ），相关的调控及研究是最常用的延年益寿和延缓衰老的有效方法。限食应激也能导致很多生物体（酵母菌、昆虫、大鼠、小鼠和猴子）的ＨＥ相关效应。对动物的限食ＨＥ研究４…表明，２５％和８．５％的慢性限食和间断性限食（１周１～２次）能益寿延年。对于人体，一些有益的和促进健康的限食效应也常有报道。例如，长期限食在人体减少动脉粥样硬化和降低心脏舒张功能中有明显效果４２。并非有意设计的１９９１年的“２号生物圈”人类限食实验４“，通过测量各种生理、血液、内分泌的生化指标，也发现了显著的限食导致的健康改善。无意识慢性限食人群及体重指数较低的人群也显示出改善了的末梢血管淋巴细胞ＤＮＡ的修复功能。

在啮齿类动物中，周期性的间断限食有着很多好处。这些结果使得周期性的限食容易被人们应用和接受。，相对短期的６个月的人群限食实验Ⅲ１结果表明，限食减少了空腹胰岛素水平，降低了身体温度和减轻了ＤＮＡ的损伤，特别是在防治增龄性神经退行性疾病上甚至会有奇效。实验。”。证明，周期性的部分限食（８０％）可以导致血清中代谢毒素的减少，从而加强了具有毒素垃圾自吞噬作用的人体皮肤纤维母细胞的抗衰老和延寿命的效应。

用ＨＥ来解释限食抗衰老效应，是因为考虑到限食是一种低敏感性的应激因子。相关证据就是限

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一２０５一

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俊，等．毒物兴奋效应与抗衰老研究

食与增加糖皮质激素，类固醇荷尔蒙的量有关。４…。限食效应的效果若从ＨＥ理论的角度来看，应该是通过一个或者多个机制在起作用，包括应激反馈、预防分子损伤、影响和调控新陈代谢等。有明显的证据…７显示，通过限食可以促进机体的维持和修复系统，如增加核苷酸的剪切修复，增加分子伴侣水平，增加蛋白酶的活性水平，加强溶酶体吞噬作用，减少线粒体自由基的产生，增加线粒体解偶联，调节新陈代谢，包括抗衰老酶和胰岛素依赖性通道的调控等。７运动的ＨＥ

激活核酸因子ＮＦ—ＫＢ及相关的级联信号是生物体内的一类重要的分子机制，此机制包含在应激和运动的ＨＥ中，依靠各种应激酶和抗氧化基因来加强抗炎性反应，加强ＤＮＡ修复，增加损伤蛋白和损伤大分子的降解。４…。诸多已知的运动ＨＥ机制与ＨｓＰｓ的表达有关，在运动中和运动后有多种

ＨｓＰｓ诱导的有益的生物学机制。增加ＨｓＰｓ的水平

有很多好处，如防止分子被损伤和防止已经被损伤的分子累积，这些无疑都是抗衰老的重要方面Ｈ…。

８

营养ＨＥ和ＨＥ素

很多饮食元素如维生素、抗氧化剂、微量元

素、矿物质和乙醇被证明也拥有典型的ＨＥ。所有这些元素（天然的或者人工的）都能产生有益的生物学效应，通过一条或者多条应激反馈的维持和修复的机制来起作用，这些元素可被简称为ＨＥ素”Ｊ。各种维生素和矿物质（包括铁、碘、氟、硒和铜）的ＨＥ都有相关的例证。另外，锌离子也有典型的ＨＥ样剂量效应，它在基因表达的各种维

持和修复的通路中，通过应激反馈来产生良性效

应。５…。小鼠摄人中等量的乙醇被发现有加强记忆的效应。对于人体，摄人中等剂量的乙醇与其它积极的生活因素一样，可以减少死亡率４倍左右。保护心脏、抗氧化和酒的有益效应的产生是因为黄酮类和非黄酮类因子（如白藜芦醇）”Ｊ的ＨＥ剂量效应。很多研究显示白藜芦醇在线虫、黑腹果蝇和小鼠体内有抗衰老和延长寿命的作用。因为白藜芦醇的作用包括调节各种维持和修复通路，诱导ＨｓＰ合成，因此这是ＨＥ在生物体系中有益作用的又一个例证’５３。

别的有资格被称为ＨＥ素的物质还有各种抗氧化剂，包括一些香料和别的药用植物的成分。几乎所有的抗氧化剂都表现出ＨＥ样剂量效应，然而如果高于一定的剂量，抗氧化剂反而会成为促氧化剂。例如仅一硫辛酸和辅酶Ｑ１０，就会在过氧化剂

诱导的应激状态下反而表现出促氧化活性＿“。

某些超氧化物歧化酶的类似物表现出通过诱导氧化应激的ＨＥ机制产生抗衰老效应。有些能产生

ＤＮＡ损伤的物质，比如说胸腺二聚体，也有通过诱导皮肤ＤＮＡ的修复机制产生保护细胞的效应‘”。另外，刺激ＤＮＡ损伤产生的Ｎ６一呋喃甲基腺嘌呤被认为对人体细胞有抗衰老效应而广泛应用于很多皮肤类化妆品中，也作为一种ＨＥ素通过诱导应激ＨＥ而起作用。中国传统药物和印度阿育吠陀药物中频频使用的各种药用植物成分，往往是通过ＨＥ机制产生抗衰老效果的。例如中医认为雷公藤红素和芍药具有诱导ＨｓＰ的产生和保护人体细胞的效果”Ｊ。同样，姜黄素作为一种活性应激因子，从姜黄根中提取出来普遍用作食物的黄色香料成分，就是ＨｓＰ的协同诱导物，通过控制其剂量的多少可以产生广泛的生物学效应－“。例如，在实验研究１２９‘“。中，姜黄素剂量大于１０“ｍｏｌ时具有消肿和抗癌的效果，而低剂量（０．３～１．ｏ¨ｍ０１）的姜黄素可以刺激蛋白酶体和钠泵的活性，并加强在热休克应激后ＨｓＰ的诱导效应。很多药物也有典型的ＨＥ剂量效应。５９。ＨＥ也可能是很多食物为什么在食用后对人体有益的原因，如大蒜、银杏和水果蔬菜等旧…。

明白ＨＥ的剂量作用的原理有着重大的促进营养均衡的潜力和调节生活方式的意义，可以用来延缓衰老和治疗衰老相关的疾病。比如说，利用ＨＥ的机制及原理，有可能研发出混合的抗衰老激素药

物，指导改善日常生活方式，并温和诱导应激刺

激，稳定平衡态空间。

９

其它类型的应激与ＨＥ

还有一些其它的与衰老相关的应激研究，例如

饥饿应激、电磁应激和机械损伤应激，但是这些研究的结果都不太稳定，机制也不是非常清楚。比如说，对于海洋寡毛纲动物，沿岸拟仙女虫（Ｐａ—

ｒａｎａｉｓ

ｌｉｔｏｒａｌｉｓ）的反复物理伤害，能改善其尾部再

生能力和无性繁殖能力。６…。长期低频（１０Ｈｚ）电流刺激青龄的和老龄的雄性棕色挪威鼠，导致超过２倍的ＩＩａ型慢性肌纤维比例和卫星细胞的增加。与之相似，长波低能但非致热的高频（５０ＭＨｚ／０．５ｗ）电磁波刺激增强了人体Ｔ细胞的防御和人成纤维细胞的各种抗衰老特征。６…。研究发现，低水平机械损伤应激可产生有益的ＨＥ，比如突发性２０ｍｉｎ的低伏高频振动，使得绵羊后肢小梁骨密度１年内增加了３４％。还有研究。６刊发现在人体牙科造骨细胞中骨架蛋白的合成被低强度机械刺激后产生了有益的ＨＥ。

生命早期的群体密度增加可导致另一种ＨＥ。以黑腹果蝇为例，幼虫的大量聚集可以导致营养缺乏和高浓度废物的产生，因此这可以作为幼虫生长的干扰因子。很多研究显示在的同样的生长环境中

增加幼虫数量却可以增加成年果蝇的寿命。例如有

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研究。２¨报道当果蝇幼虫密度在每５ｃｍ３中为５到１００个幼虫的数量范围内，其寿命就会随密度增高而增长。同时，也报道¨’。了随着幼虫密度的增加、生长时间、饥饿抗性、相对脂肪含量和幼虫的寿命会相应增加，然而当密度达到了３５０个幼虫时，幼虫的活力则从９１％锐减到了５０％～５９％。在那些条件下寿命的增长也许是因为幼虫阶段的自然选择过程。然而研究懈。数据表明，高密度环境尽管没有影响幼虫的活力（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）却延长了果蝇的寿

命。

有一些研究【６Ｌ尝试去检验生理和心理应激下的ＨＥ，虽然已经证明一些长期严重的应激会影响生命功能以及生活质量，但是一些周期性的低水平精神应激却会产生有益影响。例如，通过把Ｃ５７ＢＬ６的雄性小鼠放在空间紧迫狭窄的容器里２．５ｈ，会发现这种小鼠在后来的外科手术、疫苗接种和抵抗感染的实验中其免疫能力有明显地提高，并且还发现应激使得某些激素，如儿茶酚胺、皮质脂酮和肾上腺类固酮的水平也有所增高”。从富含有糖皮质激素的库欣综合症患者血浆中提取出的皮肤成纤维细胞在体外有更长的复制寿命，同样也有更好的ＨｓＰ应激反应。６“。有一些初步的研究表明通过精神挑战训练和专心冥想训练能对ＨＥ相关的应激反馈有所帮助。

１０在抗衰老研究中，与ＨＥ相关的挑战性的和未解决的问题

因为诸多温和应激导致的ＨＥ的效果并不十分显著，所以在人体抗老化的研究中，它的重要性没能得到应有的重视。然而，当我们研究个体的生物化学衍变时，应当指出虽然最初的ＨＥ可能影响很弱，但最终结果，譬如机体抗应激能力的改善和生存率的提高却往往是无可否认的。这就暗示了ＨＥ涉及到的生物应激性反馈的后续效应导致了整体细胞功能和性能的改善和提高。体育锻炼就是温和应激的有益影响的生物学体现之一。这并非仅仅只对肌肉有益，也是对免疫系统、心血管系统、性激素分泌、生命力和心情的改善。最近的一项在小鼠身上的研究毗表明年轻时期的锻炼对小鼠的骨组织结构和机体力量等产生了终身性的改善。这表明在机体功能的修复或者是推迟老年病的发生等问题上，就算是温和的ＨＥ对机体的平衡态网络的强化也有莫大的裨益。ＨＥ作为抗衰老因子的主要潜力和价值在于它的作用模式。因为ＨＥ包括了一系列的分子的和生理的过程，而其最终的靶标是整个生命系统的平衡态机制。虽然与ＨＥ相关的某种应激通常以单一途径为机制，然而生物系统的级联效应和后续的放大效应往往导致了整个平衡态能力的调整和加强。

王俊，等．毒物兴奋效应与抗衰老研究

此外，ＨＥ增加了保护和清除分子损伤的效果，这些损伤将通过抑制平衡态区域的缩小和减小脆弱区域的增加速度来减缓衰老速率（见图１）。在前面的讨论中，衰老的过程主要是以平衡态区域的逐步减少为特征，与生物机体的生化熵增有关，而这将导致疾病的开始甚至机体的死亡。因为温和应激诱导的ＨＥ的实际应用是密切依赖于个体的应激刺激的，因此，建立应激基因变异与应激反应之间的联系的研究是十分重要和有价值的‘６…。另外，研究建立和具备对于所谓的个性化药物和个性化营养的科学认知和理念也十分必要∞…。最终，还有一些其它重要的问题仍需在将ＨＥ实际应用于临床之前加以解决，这样才能够将这个理念成功地应用

于有效抗衰老、促进健康和增长寿命的实施当中。

以下我们列出一些需要认真应对和解决的相关

问题：①研究建立拟用应激强度和应激频度的标准。②针对与年龄相关的敏感程度来调整温和应激的强度。③根据不同应激下的ＨＥ建立分子标准。

④在不同应激源刺激下确定毒物兴奋的性状和剂

量。⑤测定多重应激之间的相互作用和多效性之间

的相互影响。⑥测定重复应激下的生物的和进化的改变等等。

为了调控衰老的进程，重复的和温和的ＨＥ可稳定和增加机体的动态平衡区域，改善机体对于新

陈代谢的波动的适应性，这样才能给细胞和生物体

的健康发展带来更为广阔的天地。应用ＨＥ来减缓平衡态区域的缩小将会减少各种老年性疾病发生的

可能性，进而由此延长健康寿命的时间。

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（２０１１—０５一１７收稿）

同型半胱氨酸与心力衰竭

廖春耀李菊香４

南昌大学第二附属医院心内科，南昌３３０００６

中国

摘要研究表明，同型半胱氨酸水平升高是心血管疾病的独立危险因素，是心肌梗死进展到慢性心力衰竭的重要因素。血浆同型半胱氨酸的水平与Ｂ型脑钠肽呈正相关，血管周围和问质的胶原堆积引起心肌重塑，机制可能与同型半胱氨酸直接或间接作用于心肌有关。而小剂量服用维生素降低血浆中同型半胱氨酸水平可以提高治疗慢性心衰的疗效。因此，同型半胱氨酸可能是潜在的慢性心力衰竭的病因，需要进一步探索同型半胱氨酸在慢性心力衰竭的作用机制，以及进一步研究证实补充维生素Ｂ降低血浆同型半胱氨酸的含擐是否可以提高慢性心力衰竭患者ｌ临床预后。

关键词

同型半胱氨酸；心室重塑；心力衰竭

ｄｏｉ：１０．３９６９以ｉｓｓｎ．１６７４—７５９３．２０１１．０５．００４

ＨｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅａｎｄＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ

４

Ｌｉａｏ

Ｃｈｕｎｙａｏ，

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ｐｅｐｔｉｄｅ

（ＮＢＰ）．Ｃａｒｄｉａｃｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｓｃａｕｓｅｄｂｙａｃｃｕｍｕｌａ“ｏｎｏｆｉ１１ｔｅｒｓｔｉｔｉａｌａｎｄｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒｃｏｌｌａｇｅｎ．

Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｓｔｈａｔ

ｔｈｅｈｏｍｏｃｖｓｔｅｉｎｈａｓｄｉｒｅｃｔ

ｏｒ

ｉｎｄｉｒｅｃｔｆｈｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｃａｒｄｉａｃｎｌｕｓｃｌｅ．

Ｔｈｅｓｍａｌｌｄｏｓａｇｅｏｆｔｈｅｎｕｔｒｉｅｎｔ

ｃａｎ

ｒｅｄｕｃｅｔｈｅｐｌａｓｍａｈｏｍｏｃｙｓ—

ｔｅｉｎｅ

ｌｅｖｅｌｉｎｏｒｄｅｒ

ｔｏｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｒａｐｅｕ“ｃｅｆｋｃｔｏｆＣＨＦ．Ｉｎ

ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ，

ＨＨＣＹｍａｖｂｅ

ａ

ｐｏｔｅｎｔｉａｌｅｔｉ０１０舀ｃａｌｆａｃｔｏｒｏｆＣＨＦ．

Ｆｕｔｕｒｅ

ｓｔｕｄｉｅｓａｒｅ

ｎｅｅｄｅｄ

ｔｏ

ｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＨＨＣＹｉｎ

ＣＨＦ．

ＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔＶｉｔａｍｉｎＢ

ｃａｎ

ｒｅｄｕｃｅｔｈｅｐｌａｓｍａｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｌｅｖｅｌｓ．

Ｗｈｅｔｈｅｒｉｔｃａｎ

ｅｎｈａｎｃｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｍｇｎｏｓｉｓｏｆＣＨＦｓ１１０Ｉｌｌｄｂｅｓｔｕｄｉｅｄｆ１Ｊｒｔｈｅｒｌｙ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ

Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ；Ｃ０１ｌａｇｅｎ；

Ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅｈｅａｎ｛ａｉｌｕｒｅ

慢性心力衰竭（ｃＨＦ）是发病率和死亡率高８４岁之间，其发生率高达１３．０％。《欧洲心脏学以及增加经济负坦的疾病，是严重威胁公共健康的会》显示，心衰的发生率在０．４％～２．０％。来自主要问题。大规模流行病学调查。。发现，年龄小于世界卫生组织的数据显示欧洲ｃＨＦ的患病率估计５５岁人群中，ｃＨＦ发生率为３．９％，年龄在７５～

在１．４％，大约有５３０万名患者。“。根据研究‘１３数

ｔ通讯作者：李菊香，电子邮箱ｌｊｘ９１２＠ｌ２６．“，ｍ