浅谈药用气雾剂 摘要 介绍近年来气雾剂的研究现状，主要从特点，组成，配方研究、工艺流程、质量控制、药效考察、用途等方面进行了综述。并展望其发展前景。
关键词 配方研究 制备工艺 质量控制 发展
前言
药用气雾剂系指药材提取物或药物细粉与适宜的抛射剂装载于具有特制阀门系统的耐压严封容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈细雾状或其他形态喷出的剂型。可应用在呼吸道、皮肤、或其它腔道起局部作用或全身治疗作用，现已成为药物制剂中不可缺少的一种剂型。《美国药典》22版收载的药物气雾剂已达30多种，我国2010版《中国药典》收载的也有两种［1］，近几十年来，气雾剂以速效、高效为特色，在治疗呼吸系统、心血管系统、外科出血、烧伤等方面均收到了显著的效果。特别是在定量吸入、全身治疗等方面的深入研究充分显示其优越性，使它在我国临床上得到日益广泛的应用，现将近年来气雾剂的研究与应用综述如下：
药用气雾剂的特点： 优点：（１）药物可以直接到作用部位或吸收部位，具有十分明显的速效作用与定位作用，尤其在呼吸道给药方面具有其他剂型不能替代的优势。
（２）药物封装于密闭的容器中，可保持清洁和无菌状态，减少了药物受污染的机会， 而且停后残余的药物也不易造成环境污染。此外，由于容器不透明，避光，不与空气中的氧和水分直接接触，故有利于提高药物的稳定性。
（３）使用方便，一揿（吸）即可，老少皆宜，有助于提高病人的用药顺应性，尤其适用于ＯＴＣ药物。
（４）全身用药可减少药物对胃肠道的刺激性，并可避免肝脏的首过效应。 （５）药用气雾剂等装有定量阀门，故给药剂量准确。
缺点：这类制剂的包装需要耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备，故产品成本较高。此外，作为气雾剂重要组成部分的抛射剂（主要是氟氯烷烃类）可破坏臭氧层，具有严重的环境保护问题，而且在动物或人体内达到一定的浓度都可以致敏心脏，造成心律失常。由140多个国家签定的要求在2005年全面禁止使用氟氯烷烃类抛射剂，因此，开发性能优良的非氟氯烷烃类抛射剂面临着严峻的挑战。
气雾剂的组成
一、药物和附加剂
液体、半固体及固体药物均可以开发成气雾剂。除抛射剂外，气雾剂往往需要添加能与抛射剂混溶的潜溶剂、增加药物稳定性的抗氧剂以及乳化所需的表面活性剂等附加剂。附加剂应视具体情况而定。
溶液型气雾剂，将抛射剂作溶剂，必要时可加入适量乙醇。有时为使药物与抛射剂混溶，亦可加丙二醇、聚乙二醇等有机溶媒，但应注意所加入乙醇、丙二醇等的量对肺部的刺激性及气雾剂稳定性的影响。必要时需加入抗氧剂、防腐剂。
混悬型气雾剂适用于药物在抛射剂中不溶或溶解度差且无合适的潜溶剂使之溶解的情况。混悬型气雾剂相对于溶液气雾剂而言，药物稳定性好，但制备要求高。混悬型气雾剂常用的辅料有：①固体润湿剂，如滑石粉、胶体二氧化硅等；②表面活性剂，低HLB 值的表
面活性剂及高级脂肪醇类可使药物易分散于抛射剂中，常用的有油酸、司盘85、油醇、月桂醇等，它们同时可润滑阀门系统；③水分调节剂，如无水硫酸钙、无水氯化钙、无水硫酸钠的加入使水分控制在300×10－6以下，使用浓度为0.1％～0.5％；④比重矫正剂，如超细粉末的氯化钠、硫酸. 钠、磷酸氢钠、亚硫酸氢钠、乳糖和硫酸等可调节药物的比重，使之与抛射剂的比重接近。
乳剂型气雾剂中的乳化剂的选用是比较关键的。乳化剂的选用应达到以下性能：振摇时即可充分乳化并形成很细的乳滴；喷射时能与药液同时喷出，喷出泡沫的外观呈白色、均匀、细腻、柔软，并具有需要的稳定性。乳化剂可选用单一的或混合的表面活性剂。目前乳剂型气雾剂多采用水性基质为外相，抛射剂为内相，近年来这种O ／W 型气雾剂的非离子型表面活性剂使用较多。
用于此类气雾剂的典型非离子型表面活性剂包括：聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类、脂肪酸酯类和烷基苯氧基乙醇等。除乳化剂外，常常还需要加入防腐剂、香料、柔软剂、润滑剂等。
注意所选的添加剂应对用药部位无刺激性。
二、抛射剂
抛射剂（propellents ）是直接提供气雾剂动力的物质，有时可兼作药物的溶剂或稀释剂。 由于抛射剂的蒸气压高，液化气体在常压下沸点低于大气压。因此，一旦阀门系统开放，压力突然降低，抛射剂急剧汽化，可将容器内的药液分散成极细的微粒，通过阀门系统喷射出来，达到作用或吸收部位。理想的抛射剂应具有以下特点：要有适当的沸点，在常温下其蒸气压应适当大于大气压；无毒、无致敏性和刺激性；不易燃易爆；不与药物或容器反应；无色、无臭、无味；价廉易得。
三、耐压容器
气雾剂的容器应对内容物稳定，能耐受工作压力，并且有一定的耐压安全系数和冲击耐力。用于制备耐压容器的材料包括玻璃和金属两大类。玻璃容器的化学性质比较稳定，但耐压性和抗撞击性较差，故需在玻璃瓶的外面搪以塑料层；金属材料如铝、马口铁和不锈钢等耐压性强，但对药物溶液的稳定性不利，故容器内常用环氧树脂、聚氯乙烯或聚乙烯等进行表面处理。在选择耐压容器时，不仅要注意其耐压性能、轻便、价格和化学惰性等，还应注意其美学效果。现在比较常用的耐压容器包括外包塑料的玻璃瓶、铝制容器、马口铁容器等。
四、阀门系统
阀门系统的基本功能是在密闭条件下控制药物喷射的剂量。阀门系统使用的塑料、橡胶、铝或不锈钢等材料必须对内容物为惰性，所有部件需要精密加工，具有并保持适当的强度，其溶胀性在贮存期内必须保持在一定的限度内，以保证喷药剂量的准确性。阀门系统一般由阀门杆、橡胶封圈、弹簧、浸入管、定量室和推动钮组成，并通过铝制封帽将阀门系统固定在耐压容器上。
（1）封帽：其作用是把阀门固定在容器上，通常是铝制品，必要时涂以环氧树脂薄膜。
（2）阀门杆：是阀门的轴芯部分，通常用尼龙或不锈钢制成，包括内孔和膨胀室。若为定量阀门，其下端应有一细槽（引液槽）供药液进入定量室。
内孔是阀门沟通容器内外的极细小孔，位于阀门杆之旁，平常被弹性橡胶封圈封住，使容器内外不通。当揿下推动钮时，内孔与药液相同，内容物立即通过阀门喷射出来。膨胀室位于内孔之上阀门杆之内。容器内容物由内孔进入此室时，骤然膨胀，使抛射剂沸腾汽化，将药物分散，喷出时可增加粒子的细度。
（3）橡胶封圈：是封闭或打开阀门内孔的控制圈，通常用丁腈橡胶制成，有出液与进液两个封圈，分别套在阀门杆上，并定位于定量室的上下两端，分别控制内容物由定量室进入内孔和从容器进入定量室。
（4）弹簧：供给推动钮上升的弹力，套在阀门杆（或定量室）的下部，需要质量稳定的不锈钢
制成，如静电真空小炉钢（Cr17Ni12Ｍo2T ），否则药液易变质。
（5）浸入管：连接在阀门杆的下部，其作用是将内容物输送至阀门系统中，如不用浸入管而仅靠引液槽则使用时需将容器倒置。通常用聚乙烯或聚丙烯制成。
（6）定量室：亦称定量小杯，起定量喷雾作用。它的容量决定气雾剂一次给出一个准确的剂量（一般为0.05～0.2ｍL ）。定量室下端伸入容器内的部分有两个小孔，用橡胶垫圈封住。罐装抛射剂时，因罐装机系统的压力大，抛射剂可以经过小孔注入容器内，罐装后小孔仍被垫圈封住，使内容物不能外漏。
（7）推动钮：是用来打开或关闭阀门系统的装置，具有各种形状并有适当的小孔与喷嘴相连，限制内容物喷出的方向。一般用塑料制成。
配方研究
气雾剂在配方设计中可根据临床治疗的需要、给药部位的要求和药物的性质来进行组方。如：选择β 肾上腺素能受体兴奋药盐酸异丙肾上腺素［2］为有效成分，其对支气管平滑肌有较强的舒张作用，解除支气管痉挛，适于制备主治支气管哮喘的气雾剂，选择口腔喷雾给药方式。
而中药的配方主要考虑功能主治。如：喘咳平气雾剂［3］，由麻黄、白果、苦参、黄芩等成分组成。其药性温之麻黄为君药宣肺平喘；性平之白果为臣药化痰降浊，敛肺定喘；佐以性寒之苦参除热而降肺气，使以苦寒之黄芩泻火解毒而增加君臣之功，诸药配合共奏清热化痰、平喘止哮之功。
气雾剂的工艺流程
制备气雾剂的一般工艺流程为：
容器阀门系统的处理与装配—→药物的配制与分装—→填充抛射剂—→质量检查—→包装—→成品
（一）容器与阀门系统的处理与装配
1．玻瓶搪塑
先将玻瓶洗净烘干，预热至120～130℃，趁热浸入塑料粘液中，使瓶颈以下均匀地粘上一层塑料液，倒置后于150～170℃干燥15分钟，备用。对塑料涂层的要求是紧密包裹玻瓶，万一爆瓶不致玻片飞溅，外表平整、美观。
2．阀门系统的处理与装配
将阀门的各种零件分别处理：①橡胶制品可在75％乙醇中浸泡24小时，以除去色泽并消毒，干燥备用；②塑料、尼龙零件洗净再浸在95％乙醇中备用；③不锈钢弹簧在1％～3％碱液中煮沸10～30分钟，用水洗涤数次，然后用蒸馏水洗两三次，直至无油腻为止，浸泡在95％乙醇中备用。最后将上述已处理好的零件，按照阀门的装配。
（二）药物的配制与分装
按处方组成及所要求的气雾剂类型进行配制。溶液型气雾剂应制成澄清药液；混悬型气雾剂应将药物微粉化并保持干燥状态；乳剂型气雾剂应制成稳定的乳剂。将上述配制好的合格药物分散系统，定量分装在已准备好的容器内，安装阀门，扎紧封帽。
（三）抛射剂的填充
抛射剂的填充有压灌法和冷灌法两种：
1．压灌法
先将配好的药液（一般为药物的乙醇溶液或水溶液）在室温下灌入容器内，再将阀门装上并轧紧，然后通过压装机压入定量的抛射剂（最好先将容器内空气抽去）。液化抛射剂经砂棒过滤后进入压装机。操作压力以68.65～105.975ｋPa 为宜。压力低于41.19ｋＰａ时，充填无法进行。压力偏低时，抛射剂钢瓶可用热水或红外线等加热，使达到工作压力。当容器上顶时，灌装针头伸入阀杆内，压装机与容器的阀门同时打开，液化的抛射剂即以自身膨胀压入容器内。
压灌法的设备简单，不需要低温操作，抛射剂损耗较少，目前我国多用此法生产。但生产速度较慢，且在使用过程中压力的变化幅度较大。国外气雾剂的生产主要采用高速旋转压装抛射剂的工艺，产品质量稳定，生产效率大为提高。
2．冷灌法
药液借助冷却装置冷却至－20℃左右，抛射剂冷却至沸点以下至少5℃。先将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂（也可两者同时进入）。立即将阀门装上并扎紧，操作必须迅速完成，以减少抛射剂损失。
冷灌法速度快，对阀门无影响，成品压力较稳定。但需致冷设备和低温操作，抛射剂损失较多。含水品不宜用此法。在完成抛射剂的罐装后（对冷灌法而言，还要安装阀门并用封帽扎紧），最后还要在阀门上安装推动钮，而且一般还加保护盖。这样整个气雾剂的制备才算完成。
药用气雾剂的质量评价质量
气雾剂的质量评价，首先对气雾剂的内在质量进行检测评定以确定其是否符合规定要求，然后，对气雾剂的包装和喷射情况，在半成品时进行逐项检查，主要检查有如下项目，具体检查方法参见《中国药典》2010年版附录。
（一）泄露率
检查法：取供试品l2瓶，用乙醇将表面清洗干净，室温垂直放置24h ，分别精密称定重量（W1），再在室温放置72h （精确至30分钟），分别精密称重（W2），置-4～20℃冷却后，迅速在铝盖上钻一小孔，放置至室温，待抛射剂完全气化挥尽后，将瓶与阀分离，用乙醇洗净，干燥，分别精密称定重量（W3），按下式计算每瓶年泄露率。平均年泄露率应小于3.5%，并不得有一瓶大于5%。
（二）每瓶总揿次
检查法：取供试品4瓶，分别除去帽盖，充分振摇，在通风橱内，分别揿压阀门连续喷射于已加入适量吸收液的容器内（注意每次喷射间隔5秒并缓缓振摇），直至喷尽为止，分别计算喷射次数，每瓶，总揿次均不得少于其标示总揿次。
（三）每揿主药含量
检查法：取供试品l 瓶，充分振摇，除去盖帽，试喷5次，用溶剂洗净套口，充分干燥后，倒置于已加入一定量吸收液的适宜烧杯中，将套口浸入吸收液液面下（至少25mm ），喷射10次或20次（注意每次喷射间隔5秒并缓缓振摇），取出药瓶，用吸收液洗净套口内外，合并吸收液，转移至适宜量瓶中并稀释至刻度后，按各品种的含量测定方法项下的方法测定，所得结果除以取样喷射次数，即为平均每揿主药含量，每揿主药含量应为其标示量的80%～l20%。
（四）雾滴（粒）分布
雾滴（粒）大小在生产过程中可以采用合适的显微镜或光阻、光散射及光衍射法进行测定，但产品的雾滴（粒）分布，则应采用空气动力学的雾滴（粒）直径大小分布来表示。中国药典2010年版规定，以雾滴（粒）测定装置检查，雾滴（粒）药物量应不少于每揿主药含量标示量的15%。
（五）喷射速率
检查法：取供试品4瓶，除去帽盖，分别喷射数秒后，擦净，精密称定，将其浸人恒温水浴（25qC ±l ℃）中30min ，取出，擦干，除另有规定外，连续喷射5秒钟，擦净，分别精密称重，然后放入恒温水浴（25℃±1 ℃）中，按上法重复操作3次，计算每瓶的平均喷
射速率（g/s），均应符合各品种项下的规定。
（六）喷出总量
检查法：取供试品4瓶，除去帽盖，精密称定，在通风橱内，分别连续喷射于已加入适量吸收液的容器中，直至喷尽为止，擦净，分别精密称定，每瓶喷出量均不得小于标示装量的85%。
（七）无菌和微生物限度
用于烧伤、创伤或溃疡的气雾剂应进行无菌检查并符合规定。除另有规定外，应进行微生物限度检查并符合规定。
药效学考察
药效学评价主要从评价药物的主要药效作用开始，从药物预期用于临床防、诊、治目的以外的广泛的药理作用开始。只有对药物的全面药理作用有了基本了解才能对主要药效作用做出正确的评价。
区洁雯等［16］研究证实二甲醚型利多卡因碱气雾剂具有表面麻醉作用。姚振均等［17］通过冷镇痛气雾剂研究中药效及毒理学试验证明AFS 具有止血、消肿及镇痛作用。同时证明本品对动物全身或局部无明显不良反应。SGPT 检测说明AFS 对动物肝脏无毒性作用。沈赞聪等［18］研究发现，胰岛素气雾剂在同一种剂量下，经口吸入和气管内给药两种途径在正常及糖尿病大鼠体内均呈现显著的降血糖作用，经气管内给药的生物利用度高于经口吸入给药。胰岛素气雾剂能有效地降低正常及糖尿病大鼠血糖，为进一步开发临床治疗糖尿病的新剂型打下基础。
中药气雾剂的药效考察试验研究报告主要有体外实验法和动物实验法。体外实验：刘华钢等［19］考察复方双花气雾剂的抑菌作用的研究表明：本品对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、乙型和甲型溶血性链球菌等上呼吸道感染常见的致病菌具有不同程度的抑制作用。胡克杰等［20］发现双黄连气雾剂对合胞病毒，腺病毒7型、流感、副流感病毒的抑制作用优于粉针剂；双黄连粉针剂对柯萨奇B 组3型、5型病毒的抑制作用优于气雾剂；两药的抑制病毒作用明显优于对照药病毒灵。动物实验：宋丽晶等［21］对麻醉犬心脏功能和血流动力学研究表明：速效活心气雾剂有起效快，使用便利等特点，给药5～15 min就可明显降低血压、减慢心率，增加冠脉流量，减少总外周阻力等作用。证实本品药理作用，为临床应用预防冠心病、心绞痛提供理论依据。肖明耿等［22］观察力克喘气雾剂对实验动物的平喘效果，结果表明力克喘气雾剂具有解痉、抗炎和抗变态反应等作用，其作用类似于西药胆碱能阻滞剂、激素等，有望成为一种治疗哮喘急性发作的高效、安全的中药复方气雾剂。
用途
气雾剂可用于局部或全身治疗作用。局部治疗作用诸如：治疗咽喉炎的咽速康气雾剂、治疗鼻炎的复方萘甲唑啉喷雾剂、治疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂、局麻止痛利多卡因气雾剂、治疗早泄的延时气雾剂有人初油气雾剂等；全身治疗作用诸如：β受体激动剂布地奈德气雾剂、抗心绞痛的硝酸甘油气雾剂、解热镇痛的吲哚美辛气雾剂等。
气雾剂用于多肽与蛋白质类药物的给药比较引人注目。多肽与蛋白质类药物由于分子量大难以从胃肠道吸收，而且不耐受胃肠道酶的破坏，只能注射给药，这对长期用药的患者是十分痛苦的。近年来，多肽与蛋白质类药物的非注射途径给药进展迅速，其中比较成功的就是将其制成气雾剂、粉雾剂或喷雾剂，通过肺部、口腔或鼻腔给药。如降钙素等药物的鼻腔给药系统已经上市；胰岛素的几种肺部、口腔或鼻腔给药系统均进入了临床研究阶段
发展前景
综上所述，药物气雾剂具有剂量小，分布均匀，奏效快，作用好，使用方便等优点，吸入时可减少胃肠道副作用，外用则避免对创面的刺激性，并可用定量阀门控制剂量，具有速效和定位作用。适用于治疗上呼吸道疾病、各种腔道疾病及全身疾病，有较好的临床疗效，取得了较好的经济效益和社会效益。
在诸多类型的气雾剂中，定量气雾剂（MDI ）是最方便使用的吸入装置之一，并且限于国内经济发展水平，医疗消费能力较低，估计在很长一段时期内MDI 仍将是被使用的主要吸入装置。使用抛射剂的吸入气雾剂尚存在着某些问题：首先是抛射剂氟利昂（CFC ）对某些高敏感病人产生冷效应，还可破坏大气臭氧层，不利于环境保护。可尝试使用新型抛射剂氢氟代烷烃（HFA ），不破坏大气臭氧层，在人体内残留少，毒性小，对许多化合物具有良好的相容性，是一种溶解性新型抛射剂，也是目前公认的最有前景的替代物。其次是耐压容器和阀门系统还不完善，可进一步改进阀门和增加呼吸促动装置、增加贮雾器装置。再次，吸入型气雾剂使用方法不当影响治疗效果。患者操作方法若不够协调，会影响药物在肺部的沉积和治疗效果。因而病人需学会掌握按压气雾剂阀门和吸气动作协调一致，即先缓慢呼气，然后将嘴唇紧接喷口，在吸气的同时按压阀门，移走吸入器后屏气5～10 s，再快速呼气。针对其存在的问题也有待于进一步研究改善。
此外，目前国外上市的药物气雾剂已不下200种，我国生产的药物气雾剂（不包括中药）也有二十多种。虽然临床使用的中药气雾剂并不多，但较西药气雾剂具有较可靠的临床基础及低毒性等优势。中药气雾剂的优势要能在临床上充分发挥出来，须把重点放在中药配方和工艺优选上，中药配方不仅要考虑功能主治，还应考虑药味、药效、药量、所含成分的活性，选择少而精的药物，制备方法考虑去粗存精的传统工艺，还应考虑提取有效部位或有效成分的特殊工艺，选择先进合理的工艺流程，才可能制备出剂量小、药性强、色泽浅、味道好的中药气雾剂，以保证中药气雾剂的临床疗效。中医药历史悠久，几千年来积累了大量宝贵的经验，为研制高效、速效、长效、低毒、优质的新剂型提供了极为有利的条件。我们相信在继承基础上发展创新，采用先进科学技术，中药气雾剂的新品种将会不断涌现，以不
断满足临床需要。中药气雾剂的研究对于中药制剂的现代化和中药走向世界都具有重大意义，也必将给药物气雾剂的发展带来更广阔的空间。
【参考文献】
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［19］ 刘华钢, 何 飞, 赖茂祥, 等. 复方双花气雾剂的药效作用研究［J ］. 广西医科大学学报, 2002, 19 (2):164.
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［22］ 肖明耿, 孙庆生, 严桂珍, 等. 力克喘气雾剂的平喘实验研究［J ］. 甘肃中医学院学报,2006,23(1)：2.
浅谈药用气雾剂 摘要 介绍近年来气雾剂的研究现状，主要从特点，组成，配方研究、工艺流程、质量控制、药效考察、用途等方面进行了综述。并展望其发展前景。
关键词 配方研究 制备工艺 质量控制 发展
前言
药用气雾剂系指药材提取物或药物细粉与适宜的抛射剂装载于具有特制阀门系统的耐压严封容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈细雾状或其他形态喷出的剂型。可应用在呼吸道、皮肤、或其它腔道起局部作用或全身治疗作用，现已成为药物制剂中不可缺少的一种剂型。《美国药典》22版收载的药物气雾剂已达30多种，我国2010版《中国药典》收载的也有两种［1］，近几十年来，气雾剂以速效、高效为特色，在治疗呼吸系统、心血管系统、外科出血、烧伤等方面均收到了显著的效果。特别是在定量吸入、全身治疗等方面的深入研究充分显示其优越性，使它在我国临床上得到日益广泛的应用，现将近年来气雾剂的研究与应用综述如下：
药用气雾剂的特点： 优点：（１）药物可以直接到作用部位或吸收部位，具有十分明显的速效作用与定位作用，尤其在呼吸道给药方面具有其他剂型不能替代的优势。
（２）药物封装于密闭的容器中，可保持清洁和无菌状态，减少了药物受污染的机会， 而且停后残余的药物也不易造成环境污染。此外，由于容器不透明，避光，不与空气中的氧和水分直接接触，故有利于提高药物的稳定性。
（３）使用方便，一揿（吸）即可，老少皆宜，有助于提高病人的用药顺应性，尤其适用于ＯＴＣ药物。
（４）全身用药可减少药物对胃肠道的刺激性，并可避免肝脏的首过效应。 （５）药用气雾剂等装有定量阀门，故给药剂量准确。
缺点：这类制剂的包装需要耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备，故产品成本较高。此外，作为气雾剂重要组成部分的抛射剂（主要是氟氯烷烃类）可破坏臭氧层，具有严重的环境保护问题，而且在动物或人体内达到一定的浓度都可以致敏心脏，造成心律失常。由140多个国家签定的要求在2005年全面禁止使用氟氯烷烃类抛射剂，因此，开发性能优良的非氟氯烷烃类抛射剂面临着严峻的挑战。
气雾剂的组成
一、药物和附加剂
液体、半固体及固体药物均可以开发成气雾剂。除抛射剂外，气雾剂往往需要添加能与抛射剂混溶的潜溶剂、增加药物稳定性的抗氧剂以及乳化所需的表面活性剂等附加剂。附加剂应视具体情况而定。
溶液型气雾剂，将抛射剂作溶剂，必要时可加入适量乙醇。有时为使药物与抛射剂混溶，亦可加丙二醇、聚乙二醇等有机溶媒，但应注意所加入乙醇、丙二醇等的量对肺部的刺激性及气雾剂稳定性的影响。必要时需加入抗氧剂、防腐剂。
混悬型气雾剂适用于药物在抛射剂中不溶或溶解度差且无合适的潜溶剂使之溶解的情况。混悬型气雾剂相对于溶液气雾剂而言，药物稳定性好，但制备要求高。混悬型气雾剂常用的辅料有：①固体润湿剂，如滑石粉、胶体二氧化硅等；②表面活性剂，低HLB 值的表
面活性剂及高级脂肪醇类可使药物易分散于抛射剂中，常用的有油酸、司盘85、油醇、月桂醇等，它们同时可润滑阀门系统；③水分调节剂，如无水硫酸钙、无水氯化钙、无水硫酸钠的加入使水分控制在300×10－6以下，使用浓度为0.1％～0.5％；④比重矫正剂，如超细粉末的氯化钠、硫酸. 钠、磷酸氢钠、亚硫酸氢钠、乳糖和硫酸等可调节药物的比重，使之与抛射剂的比重接近。
乳剂型气雾剂中的乳化剂的选用是比较关键的。乳化剂的选用应达到以下性能：振摇时即可充分乳化并形成很细的乳滴；喷射时能与药液同时喷出，喷出泡沫的外观呈白色、均匀、细腻、柔软，并具有需要的稳定性。乳化剂可选用单一的或混合的表面活性剂。目前乳剂型气雾剂多采用水性基质为外相，抛射剂为内相，近年来这种O ／W 型气雾剂的非离子型表面活性剂使用较多。
用于此类气雾剂的典型非离子型表面活性剂包括：聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类、脂肪酸酯类和烷基苯氧基乙醇等。除乳化剂外，常常还需要加入防腐剂、香料、柔软剂、润滑剂等。
注意所选的添加剂应对用药部位无刺激性。
二、抛射剂
抛射剂（propellents ）是直接提供气雾剂动力的物质，有时可兼作药物的溶剂或稀释剂。 由于抛射剂的蒸气压高，液化气体在常压下沸点低于大气压。因此，一旦阀门系统开放，压力突然降低，抛射剂急剧汽化，可将容器内的药液分散成极细的微粒，通过阀门系统喷射出来，达到作用或吸收部位。理想的抛射剂应具有以下特点：要有适当的沸点，在常温下其蒸气压应适当大于大气压；无毒、无致敏性和刺激性；不易燃易爆；不与药物或容器反应；无色、无臭、无味；价廉易得。
三、耐压容器
气雾剂的容器应对内容物稳定，能耐受工作压力，并且有一定的耐压安全系数和冲击耐力。用于制备耐压容器的材料包括玻璃和金属两大类。玻璃容器的化学性质比较稳定，但耐压性和抗撞击性较差，故需在玻璃瓶的外面搪以塑料层；金属材料如铝、马口铁和不锈钢等耐压性强，但对药物溶液的稳定性不利，故容器内常用环氧树脂、聚氯乙烯或聚乙烯等进行表面处理。在选择耐压容器时，不仅要注意其耐压性能、轻便、价格和化学惰性等，还应注意其美学效果。现在比较常用的耐压容器包括外包塑料的玻璃瓶、铝制容器、马口铁容器等。
四、阀门系统
阀门系统的基本功能是在密闭条件下控制药物喷射的剂量。阀门系统使用的塑料、橡胶、铝或不锈钢等材料必须对内容物为惰性，所有部件需要精密加工，具有并保持适当的强度，其溶胀性在贮存期内必须保持在一定的限度内，以保证喷药剂量的准确性。阀门系统一般由阀门杆、橡胶封圈、弹簧、浸入管、定量室和推动钮组成，并通过铝制封帽将阀门系统固定在耐压容器上。
（1）封帽：其作用是把阀门固定在容器上，通常是铝制品，必要时涂以环氧树脂薄膜。
（2）阀门杆：是阀门的轴芯部分，通常用尼龙或不锈钢制成，包括内孔和膨胀室。若为定量阀门，其下端应有一细槽（引液槽）供药液进入定量室。
内孔是阀门沟通容器内外的极细小孔，位于阀门杆之旁，平常被弹性橡胶封圈封住，使容器内外不通。当揿下推动钮时，内孔与药液相同，内容物立即通过阀门喷射出来。膨胀室位于内孔之上阀门杆之内。容器内容物由内孔进入此室时，骤然膨胀，使抛射剂沸腾汽化，将药物分散，喷出时可增加粒子的细度。
（3）橡胶封圈：是封闭或打开阀门内孔的控制圈，通常用丁腈橡胶制成，有出液与进液两个封圈，分别套在阀门杆上，并定位于定量室的上下两端，分别控制内容物由定量室进入内孔和从容器进入定量室。
（4）弹簧：供给推动钮上升的弹力，套在阀门杆（或定量室）的下部，需要质量稳定的不锈钢
制成，如静电真空小炉钢（Cr17Ni12Ｍo2T ），否则药液易变质。
（5）浸入管：连接在阀门杆的下部，其作用是将内容物输送至阀门系统中，如不用浸入管而仅靠引液槽则使用时需将容器倒置。通常用聚乙烯或聚丙烯制成。
（6）定量室：亦称定量小杯，起定量喷雾作用。它的容量决定气雾剂一次给出一个准确的剂量（一般为0.05～0.2ｍL ）。定量室下端伸入容器内的部分有两个小孔，用橡胶垫圈封住。罐装抛射剂时，因罐装机系统的压力大，抛射剂可以经过小孔注入容器内，罐装后小孔仍被垫圈封住，使内容物不能外漏。
（7）推动钮：是用来打开或关闭阀门系统的装置，具有各种形状并有适当的小孔与喷嘴相连，限制内容物喷出的方向。一般用塑料制成。
配方研究
气雾剂在配方设计中可根据临床治疗的需要、给药部位的要求和药物的性质来进行组方。如：选择β 肾上腺素能受体兴奋药盐酸异丙肾上腺素［2］为有效成分，其对支气管平滑肌有较强的舒张作用，解除支气管痉挛，适于制备主治支气管哮喘的气雾剂，选择口腔喷雾给药方式。
而中药的配方主要考虑功能主治。如：喘咳平气雾剂［3］，由麻黄、白果、苦参、黄芩等成分组成。其药性温之麻黄为君药宣肺平喘；性平之白果为臣药化痰降浊，敛肺定喘；佐以性寒之苦参除热而降肺气，使以苦寒之黄芩泻火解毒而增加君臣之功，诸药配合共奏清热化痰、平喘止哮之功。
气雾剂的工艺流程
制备气雾剂的一般工艺流程为：
容器阀门系统的处理与装配—→药物的配制与分装—→填充抛射剂—→质量检查—→包装—→成品
（一）容器与阀门系统的处理与装配
1．玻瓶搪塑
先将玻瓶洗净烘干，预热至120～130℃，趁热浸入塑料粘液中，使瓶颈以下均匀地粘上一层塑料液，倒置后于150～170℃干燥15分钟，备用。对塑料涂层的要求是紧密包裹玻瓶，万一爆瓶不致玻片飞溅，外表平整、美观。
2．阀门系统的处理与装配
将阀门的各种零件分别处理：①橡胶制品可在75％乙醇中浸泡24小时，以除去色泽并消毒，干燥备用；②塑料、尼龙零件洗净再浸在95％乙醇中备用；③不锈钢弹簧在1％～3％碱液中煮沸10～30分钟，用水洗涤数次，然后用蒸馏水洗两三次，直至无油腻为止，浸泡在95％乙醇中备用。最后将上述已处理好的零件，按照阀门的装配。
（二）药物的配制与分装
按处方组成及所要求的气雾剂类型进行配制。溶液型气雾剂应制成澄清药液；混悬型气雾剂应将药物微粉化并保持干燥状态；乳剂型气雾剂应制成稳定的乳剂。将上述配制好的合格药物分散系统，定量分装在已准备好的容器内，安装阀门，扎紧封帽。
（三）抛射剂的填充
抛射剂的填充有压灌法和冷灌法两种：
1．压灌法
先将配好的药液（一般为药物的乙醇溶液或水溶液）在室温下灌入容器内，再将阀门装上并轧紧，然后通过压装机压入定量的抛射剂（最好先将容器内空气抽去）。液化抛射剂经砂棒过滤后进入压装机。操作压力以68.65～105.975ｋPa 为宜。压力低于41.19ｋＰａ时，充填无法进行。压力偏低时，抛射剂钢瓶可用热水或红外线等加热，使达到工作压力。当容器上顶时，灌装针头伸入阀杆内，压装机与容器的阀门同时打开，液化的抛射剂即以自身膨胀压入容器内。
压灌法的设备简单，不需要低温操作，抛射剂损耗较少，目前我国多用此法生产。但生产速度较慢，且在使用过程中压力的变化幅度较大。国外气雾剂的生产主要采用高速旋转压装抛射剂的工艺，产品质量稳定，生产效率大为提高。
2．冷灌法
药液借助冷却装置冷却至－20℃左右，抛射剂冷却至沸点以下至少5℃。先将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂（也可两者同时进入）。立即将阀门装上并扎紧，操作必须迅速完成，以减少抛射剂损失。
冷灌法速度快，对阀门无影响，成品压力较稳定。但需致冷设备和低温操作，抛射剂损失较多。含水品不宜用此法。在完成抛射剂的罐装后（对冷灌法而言，还要安装阀门并用封帽扎紧），最后还要在阀门上安装推动钮，而且一般还加保护盖。这样整个气雾剂的制备才算完成。
药用气雾剂的质量评价质量
气雾剂的质量评价，首先对气雾剂的内在质量进行检测评定以确定其是否符合规定要求，然后，对气雾剂的包装和喷射情况，在半成品时进行逐项检查，主要检查有如下项目，具体检查方法参见《中国药典》2010年版附录。
（一）泄露率
检查法：取供试品l2瓶，用乙醇将表面清洗干净，室温垂直放置24h ，分别精密称定重量（W1），再在室温放置72h （精确至30分钟），分别精密称重（W2），置-4～20℃冷却后，迅速在铝盖上钻一小孔，放置至室温，待抛射剂完全气化挥尽后，将瓶与阀分离，用乙醇洗净，干燥，分别精密称定重量（W3），按下式计算每瓶年泄露率。平均年泄露率应小于3.5%，并不得有一瓶大于5%。
（二）每瓶总揿次
检查法：取供试品4瓶，分别除去帽盖，充分振摇，在通风橱内，分别揿压阀门连续喷射于已加入适量吸收液的容器内（注意每次喷射间隔5秒并缓缓振摇），直至喷尽为止，分别计算喷射次数，每瓶，总揿次均不得少于其标示总揿次。
（三）每揿主药含量
检查法：取供试品l 瓶，充分振摇，除去盖帽，试喷5次，用溶剂洗净套口，充分干燥后，倒置于已加入一定量吸收液的适宜烧杯中，将套口浸入吸收液液面下（至少25mm ），喷射10次或20次（注意每次喷射间隔5秒并缓缓振摇），取出药瓶，用吸收液洗净套口内外，合并吸收液，转移至适宜量瓶中并稀释至刻度后，按各品种的含量测定方法项下的方法测定，所得结果除以取样喷射次数，即为平均每揿主药含量，每揿主药含量应为其标示量的80%～l20%。
（四）雾滴（粒）分布
雾滴（粒）大小在生产过程中可以采用合适的显微镜或光阻、光散射及光衍射法进行测定，但产品的雾滴（粒）分布，则应采用空气动力学的雾滴（粒）直径大小分布来表示。中国药典2010年版规定，以雾滴（粒）测定装置检查，雾滴（粒）药物量应不少于每揿主药含量标示量的15%。
（五）喷射速率
检查法：取供试品4瓶，除去帽盖，分别喷射数秒后，擦净，精密称定，将其浸人恒温水浴（25qC ±l ℃）中30min ，取出，擦干，除另有规定外，连续喷射5秒钟，擦净，分别精密称重，然后放入恒温水浴（25℃±1 ℃）中，按上法重复操作3次，计算每瓶的平均喷
射速率（g/s），均应符合各品种项下的规定。
（六）喷出总量
检查法：取供试品4瓶，除去帽盖，精密称定，在通风橱内，分别连续喷射于已加入适量吸收液的容器中，直至喷尽为止，擦净，分别精密称定，每瓶喷出量均不得小于标示装量的85%。
（七）无菌和微生物限度
用于烧伤、创伤或溃疡的气雾剂应进行无菌检查并符合规定。除另有规定外，应进行微生物限度检查并符合规定。
药效学考察
药效学评价主要从评价药物的主要药效作用开始，从药物预期用于临床防、诊、治目的以外的广泛的药理作用开始。只有对药物的全面药理作用有了基本了解才能对主要药效作用做出正确的评价。
区洁雯等［16］研究证实二甲醚型利多卡因碱气雾剂具有表面麻醉作用。姚振均等［17］通过冷镇痛气雾剂研究中药效及毒理学试验证明AFS 具有止血、消肿及镇痛作用。同时证明本品对动物全身或局部无明显不良反应。SGPT 检测说明AFS 对动物肝脏无毒性作用。沈赞聪等［18］研究发现，胰岛素气雾剂在同一种剂量下，经口吸入和气管内给药两种途径在正常及糖尿病大鼠体内均呈现显著的降血糖作用，经气管内给药的生物利用度高于经口吸入给药。胰岛素气雾剂能有效地降低正常及糖尿病大鼠血糖，为进一步开发临床治疗糖尿病的新剂型打下基础。
中药气雾剂的药效考察试验研究报告主要有体外实验法和动物实验法。体外实验：刘华钢等［19］考察复方双花气雾剂的抑菌作用的研究表明：本品对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、乙型和甲型溶血性链球菌等上呼吸道感染常见的致病菌具有不同程度的抑制作用。胡克杰等［20］发现双黄连气雾剂对合胞病毒，腺病毒7型、流感、副流感病毒的抑制作用优于粉针剂；双黄连粉针剂对柯萨奇B 组3型、5型病毒的抑制作用优于气雾剂；两药的抑制病毒作用明显优于对照药病毒灵。动物实验：宋丽晶等［21］对麻醉犬心脏功能和血流动力学研究表明：速效活心气雾剂有起效快，使用便利等特点，给药5～15 min就可明显降低血压、减慢心率，增加冠脉流量，减少总外周阻力等作用。证实本品药理作用，为临床应用预防冠心病、心绞痛提供理论依据。肖明耿等［22］观察力克喘气雾剂对实验动物的平喘效果，结果表明力克喘气雾剂具有解痉、抗炎和抗变态反应等作用，其作用类似于西药胆碱能阻滞剂、激素等，有望成为一种治疗哮喘急性发作的高效、安全的中药复方气雾剂。
用途
气雾剂可用于局部或全身治疗作用。局部治疗作用诸如：治疗咽喉炎的咽速康气雾剂、治疗鼻炎的复方萘甲唑啉喷雾剂、治疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂、局麻止痛利多卡因气雾剂、治疗早泄的延时气雾剂有人初油气雾剂等；全身治疗作用诸如：β受体激动剂布地奈德气雾剂、抗心绞痛的硝酸甘油气雾剂、解热镇痛的吲哚美辛气雾剂等。
气雾剂用于多肽与蛋白质类药物的给药比较引人注目。多肽与蛋白质类药物由于分子量大难以从胃肠道吸收，而且不耐受胃肠道酶的破坏，只能注射给药，这对长期用药的患者是十分痛苦的。近年来，多肽与蛋白质类药物的非注射途径给药进展迅速，其中比较成功的就是将其制成气雾剂、粉雾剂或喷雾剂，通过肺部、口腔或鼻腔给药。如降钙素等药物的鼻腔给药系统已经上市；胰岛素的几种肺部、口腔或鼻腔给药系统均进入了临床研究阶段
发展前景
综上所述，药物气雾剂具有剂量小，分布均匀，奏效快，作用好，使用方便等优点，吸入时可减少胃肠道副作用，外用则避免对创面的刺激性，并可用定量阀门控制剂量，具有速效和定位作用。适用于治疗上呼吸道疾病、各种腔道疾病及全身疾病，有较好的临床疗效，取得了较好的经济效益和社会效益。
在诸多类型的气雾剂中，定量气雾剂（MDI ）是最方便使用的吸入装置之一，并且限于国内经济发展水平，医疗消费能力较低，估计在很长一段时期内MDI 仍将是被使用的主要吸入装置。使用抛射剂的吸入气雾剂尚存在着某些问题：首先是抛射剂氟利昂（CFC ）对某些高敏感病人产生冷效应，还可破坏大气臭氧层，不利于环境保护。可尝试使用新型抛射剂氢氟代烷烃（HFA ），不破坏大气臭氧层，在人体内残留少，毒性小，对许多化合物具有良好的相容性，是一种溶解性新型抛射剂，也是目前公认的最有前景的替代物。其次是耐压容器和阀门系统还不完善，可进一步改进阀门和增加呼吸促动装置、增加贮雾器装置。再次，吸入型气雾剂使用方法不当影响治疗效果。患者操作方法若不够协调，会影响药物在肺部的沉积和治疗效果。因而病人需学会掌握按压气雾剂阀门和吸气动作协调一致，即先缓慢呼气，然后将嘴唇紧接喷口，在吸气的同时按压阀门，移走吸入器后屏气5～10 s，再快速呼气。针对其存在的问题也有待于进一步研究改善。
此外，目前国外上市的药物气雾剂已不下200种，我国生产的药物气雾剂（不包括中药）也有二十多种。虽然临床使用的中药气雾剂并不多，但较西药气雾剂具有较可靠的临床基础及低毒性等优势。中药气雾剂的优势要能在临床上充分发挥出来，须把重点放在中药配方和工艺优选上，中药配方不仅要考虑功能主治，还应考虑药味、药效、药量、所含成分的活性，选择少而精的药物，制备方法考虑去粗存精的传统工艺，还应考虑提取有效部位或有效成分的特殊工艺，选择先进合理的工艺流程，才可能制备出剂量小、药性强、色泽浅、味道好的中药气雾剂，以保证中药气雾剂的临床疗效。中医药历史悠久，几千年来积累了大量宝贵的经验，为研制高效、速效、长效、低毒、优质的新剂型提供了极为有利的条件。我们相信在继承基础上发展创新，采用先进科学技术，中药气雾剂的新品种将会不断涌现，以不
断满足临床需要。中药气雾剂的研究对于中药制剂的现代化和中药走向世界都具有重大意义，也必将给药物气雾剂的发展带来更广阔的空间。
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