中国实用儿科杂志2015年12月第30卷第12期
［29］尉全平.维生素D的生物学作用［J］.河北医药，2013，35
（6）：912-914.
［30］LeisKS1，McNallyJD，MontgomeryMR，etal.VitaminDin⁃
takeinyoungchildrenwithacutelowerrespiratoryinfec⁃
［31］InamoY，HasegawaM，SaitoK，etal.SerumvitaminDconcen⁃
trationsandassociatedseverityofacutelowerrespiratorytract2011，53（2）：199-201.
infectionsinJapanesehospitalizedchildren［J］.PediatrInt，
［32］ReidR，BollandMJ.RoleofvitaminDdeficiencyincardiovas⁃［33］WangTJ，PencinaMJ，BoothSL，etal.VitaminDdeficiency
（4）：503-511.
andriskofcardiovasculardisease［J］.Circulation，2008，117culardisease［J］.Heart，2012，98（8）：609-614.
tion［J］.ZhongguoDangDaiErKeZaZhi，2012，14（1）：1-6.
Immunol，2013，9（8）：751-760.
·905·
［45］PeroniDG，PiacentiniGL，CamettiE，etal.Correlationbetween
serum25-hydroxyvitaminDlevelsandseverityofatopicder⁃
［46］HataTR，KotolP，JacksonM，etal.Administrationoforalvita⁃
JAllergyClinImmunol，2008，122（4）：829-831.
matitisinchildren［J］.BrJDermatol，2011，164（5）：1078-1082.minDinducescathelicidinproductioninatopicindividuals［J］.
［47］SamochockiZ，BogaczewiczJ，JeziorkowskaR，etal.Vitamin
Deffectsinatopicdermatitis［J］.JAmAcadDermatol，2013，
［48］ChiuCY，HuangSY，PengYC，etal.MaternalvitaminDlevels
areinverselyrelatedtoallergicsensitizationandatopicdiseas⁃（4）：337-343.
esinearlychildhood［J］.PediatrAllergyImmunol，2015，2669（2）：238-244.
［34］TomainoK，RomeroKM，RobinsonCL，etal.Associationbe⁃
tweenserum25-HydroxyvitaminDlevelsandbloodpressureru［1］.AmJHypertens，2015，28（8）：1017-1023.
amongadolescentsintworesource-limitedsettingsinPe⁃
［35］AtabekME，EkliogluBS，AkyürekN，etal.Associationbe⁃
tweenvitaminDlevelandcardiovascularriskinobesechil⁃（7-8）：661-666.
drenandadolescents［J］.JPediatrEndocrinolMetab，2014，27
［49］WeiSQ.VitaminDandpregnancyoutcomes［J］.CurrOpin［50］AnagnostisP，KarrasS，GoulisDG.VitaminDinhumanrepro⁃
duction：anarrativereview［J］.IntJClinPract，2013，67（3）：
［51］ShroffR，WanM，ReesL.CanvitaminDslowdownthepro⁃
gressionofchronickidneydisease?［J］.PediatrNephrol，
［52］衣明纪，毕晓娜，冉霓，等.维生素D补充剂在山东省婴幼儿
中的应用现状及影响因素［J］.实用儿科临床杂志，2011，26（23）：1806-1809.
（2015-08-23收稿）
2012，27（12）：2167-2173.225-235.
ObstetGynecol，2014，26（6）：438-447.
［36］StagiS，RiganteD，LepriG，etal.SeverevitaminDdeficiency
inpatientswithKawasakidisease：apotentialroleintheriskto2015May22.［Epubaheadofprint］
developheartvascularabnormalities?［J］.ClinRheumatol，
［37］PatangeAR，ValentiniRP，GotheMP，etal.VitaminDdefi⁃
ciencyisassociatedwithincreasedleftventricularmassanddi⁃PediatrCardiol，2013，34（3）：536-542.
astolicdysfunctioninchildrenwithchronickidneydisease［J］.
［38］Wolden-KirkH，OverberghL，ChristesenHT，etal.VitaminD
anddiabetes：itsimportanceforbetacellandimmunefunc⁃
［39］SørensenIM，JonerG，JenumPA，etal.Maternalserumlevels
of25-hydroxy-vitaminDduringpregnancyandriskoftype1
［40］HyppönenE，LääräE，ReunanenA，etal.IntakeofvitaminD
andriskoftype1diabetes：abirth-cohortstudy［J］.Lancet，
［41］ZipitisCS，AkobengAK.VitaminDsupplementationinearly
childhoodandriskoftype1diabetes：asystematicreviewand
［42］王红清，付映旭，徐佩茹，等.25羟维生素D水平与儿童肥胖
关系的Meta分析［J］.中华临床医师杂志（电子版），2015，9（10）：1092-1096.
［43］DiFilippoP，ScaparrottaA，RapinoD，etal.VitaminDsupple⁃
mentationmodulatestheimmunesystemandimprovesatopic（2）：91-96.
dermatitisinchildren［J］.IntArchAllergyImmunol，2015，166meta-analysis［J］.ArchDisChild，2008，93（6）：512-5172001，358（9292）：1500-1503.
diabetesintheoffspring［J］.Diabetes，2012，61（1）：175-178.tion［J］.MolCellEndocrinol，2011，347（1-2）：106-120.
文章编号：1005-2224（2015）12-0905-09DOI：10.7504/ek2015120607
药物和营养的相互作用
洪
莉
摘要：患者的营养状况及其营养饮食摄入可显著影响药物的药代动力学和药效动力学。药物在体内代谢和发挥作用的同时也会对营养素消化吸收及患者营养状况产生影响。当制定治疗计划时，应充分考虑年龄、营养状况、疾病状态以及营养素与药物间的相互作用。关键词：药物；营养；相互作用；治疗；儿科中图分类号：Ｒ72文献标志码：A
Interactionofdrugtherapywithnutrition
HONGLi.
DepartmentofClinicalNutrition，ShanghaiChildren’sMedi⁃calCenter，ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200127，China
作者单位：上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心临床营养科，上海200127
电子信箱：[email protected]
［44］BorzutzkyA，CamargoCAJr.RoleofvitaminDinthepatho⁃
genesisandtreatmentofatopicdermatitis［J］.ExpertRevClin
·906·ChineseJournalofPracticalPediatricsDecember.2015Vol.30No.12
entsoftheirdietcansignificantlyimpactthepharmacokinetic
Abstract：Thenutritionalstatusofpatientsandtheconstitu⁃
育方面的因素。在生后的第一个十年，生长发育是动态变化的，不遵循线性生长模式，因此，制定简化的药物剂量并不恰当。随着儿童的生长发育，药物受体相互作用，受体数量、受体亲和力、受体效应器耦合以及受体调制和监控均发生变化。此外，体重由脂肪、蛋白质、矿物质、细胞内水以及细胞外水构成。在婴儿和儿童期，体重成分的比例变化很大。足月新生儿体重的70%～80%都是水。生后5个月，这一比例下降至60%。从婴儿期到青少年，尽管全身水的比例没有显著变化，但细胞外水比例减少。此外，与成人相比，新生儿肌肉减少，白蛋白浓度降低，细胞内液减少。体内水含量的变化可能会显著影响药物的分布量，尤其是高亲水性药物。血清蛋白的变化（如白蛋白）可能会通过改变某些药物的浓度，从而改变患者的药效动力学反应［3-4］。
随着儿童的生长发育，肝脏和肾脏大小会发生相应的变化，1～2岁时，每个器官达到最大的相对体积大小别重量，此时药物代谢和消除能力最高。与较大儿童或青少年相比，在婴幼儿及儿童早期，体表面积别体重达到最大值。与成人标准相比，婴儿和儿童的相对肠道长度超过其他人体测量指标。此外，虽然胃肠道食物转运时间短，小肠吸收表面积的比例较大。在青春期，身高增加约25%，而体重几乎翻倍。青春期前的男性和女性的去脂体重、骨骼质量和每单位体重脂肪质量很相似，但成人期，成年女性脂肪质量别体重的值是男性的两倍［5］。
在确定儿科药物治疗时，上述人体成分的差异是一个重要的考虑因素。2
药物和营养素的交互作用
通过胃肠道摄入的营养素和药物在进入体循环及作用部位之前需要经历吸收的过程。食物从胃肠道腔吸收进入体循环肝门静脉，随后进入系统循环，这是一系列复杂的过程，其中包括固体剂型的溶解，食糜在胃肠道的运送（如胃排空和肠道运输），被动扩散、主动转运，以及化合物的循环前代谢。每一个过程均可能影响药物动力学。药物和营养素的交互作用是药物和营养素的化学、物理、生理或病理之间的关系［6］。药物和营养素的交互作用具有临床相关性，可改变药物的治疗效果，如减少药物的生物利用度、增加治疗失败的风险
andpharmacodynamicpropertiesofdrugs.Thedrugscanalsointerferethedigestionandabsorptionofvariousnutrientsandnutritionstatusofpatient’sthroughthedrug’smetabolism
andactions.Whendevelopingatherapeuticplanforthepedi⁃atricpatient，itisimportantthatpractitionersconsiderthein⁃teractionsthatoccuramongnutritionalstatus，age，diseasestate，anddrugaction.
Keywords：drug；nutrition；interaction；therapy；pediatrics
患者的营养状况和其饮食成分可显著影响药物代谢动力学（pharmacokinetics）和药效动力学（pharmacodynamic）。体重和（或）体表面积也是最佳剂量的重要决定因素，身体成分异常可能会影响合适的药物剂量。各种营养成分会影响胃肠道动力、血流速度、胃分泌物以及酶活性，最终影响药物的生物转化和处理。然而，这些影响的严重性是易变的，同时也根据患者具体情况而定，受很多其他因素影响，通常很难预测。在能量需求增加时（如生长发育、怀孕、哺乳），对药物引起的营养不足的易感性似乎更大。当医生为患儿制定治疗计划时，应该考虑其营养状况、年龄、疾病状态以及药物间的相互作用［1-2］。
图1显示了营养因素与药物治疗之间的关系。药物代谢动力学的定义是药物在人体内代谢的过程，包括吸收、组织分布、代谢以及清除的过程。药效动力学则是研究药物的生化和生理效应及其作用机制，包括药物作用和效应与其化学结构的相关性，
以及对其他药物和营养素的影响。
图1营养因素与药物治疗之间的关系
1人体成分随生长发育的变化
与成人不同，儿童处于生长发育期，其人体成分不断发生变化。医生给儿童治疗时，不应该认为儿童是“小成年人”，应该考虑儿童很多生长发
中国实用儿科杂志2015年12月第30卷第12期·907·
或增加生物利用度（增加毒性的风险）。
有4种药物和营养素交互作用的基本分类，基于药物和营养素性质和作用机制的不同［7］：Ⅰ型，体外生物活性。这些都是营养素和药物之学或物理反应。例如：结合、水解、中和、氧化和沉淀。Ⅱ型，通过营养素和药物间相互作用可通过改变药物的生物利用度进而影响其吸收。病原体可能改变负责药物生物转化酶的功能或运输系统。Ⅲ型，它们的交互作用参与药物的总清除，这发生在药物或营养已经被胃肠道吸收进入体循环之后。这可能会导致药物组织分布、转运、渗透到特定的器官或组织的改变。Ⅳ型，在这种类型中，它们的交互作用会影响药物或营养素的排泄和清除。这可能会改变肾或肝肠的药物排泄过程。3饮食摄入对药物动力学的影响
几种饮食因素可改变药物的代谢率［8］。食物和液体都可以改变药物吸收的速度和程度。这些交替的反应可能源于胃的pH值、胃排空时间、肠道蠕动、肠系膜和肝门静脉血流或胆汁流，或者肠道中酶和运输蛋白的活性变化。与饮食成分发生相互作用比如药物与金属离子结合、药物溶于膳食脂肪或药物吸附于不溶性膳食成分均可发生。
一般来说，进食时口服药物，药物吸收的速度而不是程度更容易受到影响。食物可通过提高胃血液供应以及延迟胃排空或改变其溶解度影响药物的吸收。对于药物的绝对利用率，食物可以增加、减少或没有影响。有些药物与食物同时摄入后，其吸收减少，如氨苄西林、青霉素、异烟肼。相反，食物可能会增强其他药物的吸收，包括安定、锂剂、卡马西平、齐拉西酮、灰黄霉素。在大多数情况下，仅改变药物的吸收速率而不改变吸收总量并不影响药物的疗效。
食物的组成会影响内脏的血液供应。高蛋白液态饮食可使血流翻倍，食用葡萄糖液体血流则略有减少。这种内脏血供的显著差异对那些经肝脏吸收的药物很重要。持续的膳食摄入量，尤其是高脂食物，也会减缓胃排空的速度，这随后可能会导致胃肠道对药物的延迟吸收。胃排空的变化不仅与药物的物理、化学性质有关，还与饮食类型有关。高热卡餐、高黏性溶液或高脂饮食可显著间相互作用的结果，通常是转运过程中的生物化
减慢肠道蠕动。Melander等［9］回顾性研究了饮食对药物循环前清除率的影响。他们发现，饮食通常可增强碱性亲脂性药物的循环前清除率（如心得安、阿咪替林），但很少改变酸性亲脂性药物的循环前清除率（如水杨酸、青霉素）。或者食物通过短暂影响内脏肝脏血流从而降低一些碱性亲脂性药物的循环前清除率。此外，特定营养素的摄入量（如蛋白质）和食品污染物（如芳烃）可通过诱导酶表达，增加循环前清除率。4
肠内喂养与药物相互作用
喂养和食物的摄取是药物与营养素间相互作用的最常见原因。肠内喂养是提供营养支持的首选方法，也更容易将药物给予无法吞咽的患儿。然而，肠内喂养涉及到许多药物和营养素间的交互作用。此外，对于慢性病患儿胃管喂养的不足也令人担忧，多种多样的药物和复杂的喂养方案可能会由于喂养中断或药物的相互作用从而导致营养摄入减少［10］。例如，肠内喂养会降低华法林、四环素、氟喹诺酮类抗生素、甲状腺素补充剂以及苯妥英的口服吸收［11］。原因可能包括肠内喂养时其中的蛋白质可与华法林结合，或者维生素K果。也有人提出，药物营养素通过螯合二价和三价阳离子相互作用（如肠内喂养配方奶或乳制品与氟喹诺酮类原料药）。有长期接受一种商业化肠内营养制剂管饲的儿童发生坏血病的报道，坏血病的发生是由于肠内营养制剂配制后长时间储存导致了抗坏血酸降解，若配方奶中添加了铁剂将进一步加速抗坏血酸的降解。与口服药物不同，通过管饲给药时，喂养管的位置和特性也必须加以考虑。药物可能会附着于管道，从而不能运送给患者，此外，口服固体制剂处理不当也可能会导致管道阻塞［12］。在某些情况下，药物需要在“禁食”状态才能最好地吸收，这需要暂停肠内喂养以优化药物的吸收。胃内给药可能会延缓胃排空率。经空肠管、鼻空肠管、或者鼻十二指肠管管饲的患者，使用固体剂型的药物（如碎药片）时存在挑战，因为这些管道绕过胃，胃内容物可溶解和稀释药物。由于管道口径较小，以及直接将药物送入小肠，所以必须给予液体剂型的药物（如口服液、混悬液、糖浆）。但是给予口服剂型时，应该考虑几个因素，包括药物的渗透压、黏度以及粒度［13］。
直接物理、化学反应还可改变敏感药物的吸收。（VK）的吸收增加，均会降低华法林的抗凝血效
·908·ChineseJournalofPracticalPediatricsDecember.2015Vol.30No.12
未经稀释的高渗药物直接进入小肠可能导致倾倒现象。胃分泌物的渗透压大约为708.9kPa，很多液体型药物显著超过这个值，如果药物未稀释直接给予，则可导致渗透性腹泻。适当的稀释高渗药物可防止倾倒的发生，并且有利于药物和营养素的吸收。此外，如果管道末端到达空肠，为确保合适的药物剂量，应该考虑空肠pH值。5肠外营养与药物相互作用
肠外营养支持期间，因为缺乏经口摄入营养素导致肠道黏膜萎缩，胃、胆、胰腺、肠道的分泌减少。肠动力、酶活性下降造成肠道功能明显低下，细菌过度繁殖。在这种状态下，不仅某些营养素，还包括各种药物的吸收速率和程度都会改变。吸（VA）、维生素B12（VB12），药物包括氯霉素、氯喹、四收减少的营养素包括：脂质、铁、多肽类、维生素A
险增加，进而增加发病率或病死率的风险。这表明营养不良患者的药物治疗剂量监测和调整是必要的。药物治疗指数或剂量反应曲线较小的药物（如苯妥英、茶碱）特别敏感，即使是吸收的微小变化也会变得异常重要［15］。7
肥胖对药物动力学的影响
肥胖会导致身体成分的改变，脂肪组织比例及绝对数量均增加，同时去脂体重、血容量、心输出量和器官大小均增加。肥胖与生理变化有关，可影响许多药物的药物代谢动力学参数。在儿童，肥胖会导致血容量的增加，导致心搏量以及心输出量增加。腹部脂肪增加也可导致腹内压力增加，影响胃排空。药物分布取决于人体成分，肥胖患者的药物分布可能会发生改变。
药物的亲脂性决定了肥胖影响药物的分布容量的程度，并最终决定了药物剂量应该基于实际体重还是调整体重。高度亲脂性的药物，如利多卡因、硫喷妥钠、苯妥英、维拉帕米、苯二氮卓类，严重肥胖者会增加药物的分布容量。分布容量增加的药物还有氨基糖苷类、肝素、布洛芬、甲基黄嘌呤、泼尼松、万古霉素，这表明药物剂量应该基于调整体重，而不是实际体重，以避免药物毒性［16］。然而，尚无调整超出体重最准确的方法，且人体成分各有特点，故调整方法也不同。肥胖也可能影响高度提取的药物如氨基糖苷类和菊糖普鲁卡因胺总清除率。同时肾小球滤过和肾小管分泌也增加了。肾脏药物清除率由肾小球滤过和分泌介导，如地高辛和西咪替丁，在肥胖时相对不变［17］。8
药物对于营养状态的影响
药物的直接副反应可以影响肠道黏膜，抑制酶的活动，与胆汁、脂肪酸结合，改变营养素的离子情况、胃的pH值，造成吸收不良综合征。还有一些非特异的间接途径，例如降低食欲，使得食物摄入减少。
商品化饮食成分里的非营养素成分，例如食物添加剂、防腐剂、着色剂、调味剂、甜味剂等，也可以和药物产生相互作用。天然食品例如植物里的生物碱、类黄酮和其他成分，对于机体也会产生药物的作用，所以如果机体蓄积或是摄入过多会造成各种成分与营养素相互作用，或是有潜在的毒副反应。营养素和药物的相互作用通常分为化
环素和利福平等。有研究发现，肠外营养会降低肝脏对药物和外源物质的代谢。药物代谢的改变可能是因为营养素不经过肠道，所以空肠和回肠黏膜发育不全、肠道血流呈低灌注状态［14］。6营养不良对药物代谢动力学的影响
营养不良和肥胖都可通过影响器官功能和结构变化显著改变药物的药物代谢动力学和药效动力学，从而直接影响药物的代谢。这些变化会影响药物的吸收、分布、代谢以及清除，并最终影响到药物的治疗作用或毒性反应。此外，反应个体间和个体内对药物的药物代谢动力学的差异，可进一步使营养状况对药物代谢的影响复杂化。基于基因（如遗传多态性）、环境因素、患者变异以及潜在的疾病，这种差异可达3～20倍。营养不良患者身体的病理改变会影响药物在体内各个阶段的药物代谢动力学，这表明营养不良的程度可以影响人体对特定药物的反应。肠黏膜的完整性依赖于持续摄入足够的营养，小肠的肠上皮细胞更新需要2～3d，结肠需要3～5d。短期营养不良也可能对药物吸收和代谢产生不良影响，当患者超过5d未进食，其肠黏膜完整性降低。蛋白质能量营力、体液状态、心输出量、肾小球滤过率（GFR）、血浆蛋白浓度以及激素和代谢的变化。营养不良相关的组织受体的改变可能会影响治疗药物浓度水平。营养不良患儿的药物或者其代谢物的毒性风
养不良（PEM）的生理变化可能导致胃肠道吸收能
中国实用儿科杂志2015年12月第30卷第12期·909·
学、物理、生理、病理生理作用。婴儿和青少年特别容易产生营养素和药物的相互作用。这是由于这个年龄段对于营养素的需求比较高，并且解毒系统还不完善。
药物可能会造成维生素不足，程度可以从亚临床缺乏到潜在致命的后遗症。
药物会通过几种途径影响营养素的代谢。他们可能抑制营养素重要的中间代谢，通常是维生素或促进营养物质的分解代谢。药物在治疗上可能使用这些属性，如香豆素抗凝血剂或甲氨蝶呤。但是在其他情况下，这可能是一种不必要的副反应，例如异烟肼和肼苯哒嗪会造成维生素B6
或肝胆汁分泌。例如，H2拮抗剂和质子泵抑制剂饮食中VB12的吸收利用。
药物可能改变胃肠道分泌、胰腺外分泌功能，（VB6）缺乏。因为异烟肼和肼苯哒嗪会通过抑制
吡哆醛激酶而造成VB6缺乏。这两种化合物会耗尽神经递质γ-氨基丁酸和吡哆醇存储，因此，可以导致癫痫发作。在异烟肼过量的情况下使用VB6治
会抑制胃酸的产生。长期使用这些药物可能减少
药物对于一种营养素的直接系统作用可能会
［19］
疗，可以减少常见的并发症：癫痫和代谢性酸中毒。
对于第二种营养素有继发影响作用。异烟肼和西咪替丁抑制肝脏、肾的维生素D（VD）羟基化，苯巴比妥和苯妥英会促进VD的分解代谢，这些均会造成VD不足，产生继发性钙的吸收不足。新霉素、秋水仙碱和对氨基水杨酸可能损伤肠黏膜和破坏肠道绒毛和微绒毛，抑制刷状缘的运动、酶和肠道运输系统。非甾体类抗炎药可以使肠黏膜出血，导致缺铁性贫血和肠道黏膜吸收的维生素C（VC）减少。叶酸缺乏性巨细胞贫血可以发生在慢性疾病患者，长期阿司匹林治疗的患者，若辅以低叶酸的食物则更容易产生。
药物的螯合或是沉淀也会影响维生素和矿物质的吸收。消胆胺、碱性阴离子交换树脂会和胆汁盐结合，从而影响脂溶性维生素VB12、叶酸和矿物质（如钙、铁和锌）的吸收。氢氧化镁、氢氧化铝这类抗酸药可能在肠腔内形成磷酸盐，导致低磷酸盐血症、厌食症、继发低镁血症及骨软化。
药物改变胃肠道的pH值也可能会引起药物导致的吸收不良。药物增加胃的pH值（如H2拮抗剂）可以减少脂肪的分解，其与钙形成配合物，从而减少肠道吸收。抗酸药也可以减少维生素B2、叶酸、铜和铁的生物利用度，这些物质的吸收全收不良的影响可能是间接的。质子泵抑制剂（如奥美拉唑、兰索拉唑）会抑制胃酸释放和诱导剂量依赖的盐酸缺乏状态。胃的pH值升高减少了从饮食释放出来的VB12，这导致空肠结合吸收VB12的量减少。长期使用这类药物可能会导致一些患者（VB12补充常用的一种形式）的生物利用度。因此，接受胃旁路术治疗的患者，口服维生素补充剂可能是一种必要和有效的方法［18］。
的VB12吸收不良。但是这些药物不影响结晶VB12依赖酸性环境。在某些情况下，药物对营养素吸
许多药物可以诱导药物代谢酶，而这些药物常常导致这些酶的活性增加，使得维生素辅助因子的需求量增加。慢性药物治疗和少量营养素摄入会造成几种维生素缺乏，尤其是叶酸。氨苯蝶啶可以抑制二氢叶酸还原酶，导致巨幼红细胞增多症。
使用头孢菌素抗生素治疗的患者，会因为药物导致的VK缺乏而易出血。普遍认为是这些抗生素阻止VK激活必需用到的还原酶。也有可能是阻止依赖VK的多肽羧化作用产生a-羧基谷氨酸，从而影响钙结合到依赖VK的转化酶，使酶原无法激活，凝血级联反应无法正常启动。9
药物对营养素转运的影响
药物可以通过几种机制影响营养素运输，造成
［20］营养素缺乏。药物会竞争营养素的血浆蛋白结合
位点，从而增加营养素的肾排泄，或是药物可能竞争营养素入胞作用。这可能发生在患者接受治疗剂量的阿司匹林治疗时，叶酸储存量慢慢被耗尽。
长期利尿剂治疗的患者易出现硫胺素缺乏。有研究报道，充血性心力衰竭患者长期使用速尿治疗，导致尿排泄的维生素B（）增加。随着时1VB1间的推移，硫胺素缺乏可能导致心脏功能下降。充血性心力衰竭患者接受长期利尿剂治疗易出现硫胺素缺乏。
10药物对水电解质平衡的影响
一些广泛使用的药物可以影响电解质平衡［21］。噻嗪类利尿剂和安定药（卡马西平）会影响钠平衡。接受卡马西平长期治疗的患者易患上抗利尿激素不适当分泌综合征。
噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、两性霉素B、抗假单胞菌青霉素、盘尼西林这些药物会造成肾排泄
·910·ChineseJournalofPracticalPediatricsDecember.2015Vol.30No.12
钾过多，导致低钾血症。胰岛素和吸入β2激动剂（如沙丁胺醇）会导致钾从细胞外转移至细胞内。
保钾利尿剂（如安体舒通）、血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）、肝素和甲氧苄氨嘧啶可引起高钾血症，多种机制参与这种相互作用。甲氧苄氨嘧啶和保钾利尿剂有较弱的利尿作用。肝素可以抑制醛固酮，导致钠丢失钾潴留。肾功能不全或糖尿病患者易产生肝素诱导的血钾过高。
接受营养支持的患者中，药物影响磷平衡会引起严重后果，因为磷和细胞合成密切相关。再喂养综合征的患者尤其容易受到药物的影响从而减少磷的储存。抗酸药和硫糖铝可以改变磷的吸收，这些药物和食物中的磷结合从而阻止肠道吸收。相反，肾功能障碍患者由于静脉注射脂肪乳剂或磷酸克林霉素，会因为磷酸盐类输入而容易造成高磷血症。
长期使用皮质类固醇会导致吸收的钙少于排泄的量，骨重吸收增加。这是由于抑制肠道吸收钙，肾脏排泄钙和磷增加，继而肾小管重吸收钙减少，导致骨质疏松。频繁使用吸入性激素也会造成此作用。
使用利尿剂（噻嗪类利尿剂）、两性霉素B、氨基糖苷类、顺铂或环孢霉素会造成患者肾脏镁排泄量增加，导致低镁血症。顺铂诱发的低镁血症与剂量和药物使用时间有关，有研究显示，游离的铂会有直接的损害作用，导致肾毒性。卡铂与顺铂化学结构类似，也是抗肿瘤药，但是文献报道其继发低镁血症较少。
长期大剂量的氨基糖苷类治疗的患者易出现肾脏丢失镁过多，氨基糖苷类可以抑制近端肾小管转运镁，容易诱发本来已经摄镁不足的患者发生低镁血症。
如果不及时治疗，低镁最终将会导致低钙。镁缺乏会造成甲状旁腺功能暂时性低下，PTH分泌减少，PTH作用低下。这将会抑制低钙反馈循环。其他一些药物例如铝盐，也会抑制甲状旁腺素分泌，产生低钙血症。治疗低镁血症引起的低钙血症应该首先纠正低镁血症，补充镁的损失。在某些情况下，钙补充可能是不必要的措施。
锌与其他营养物质存在相互作用。服用补充剂量的锌，可能削弱铜的吸收。锌缺乏也可以产生维生素代谢的负面影响，通过影响视黄醇在肝脏活化，改变视网膜视色素代谢，这可能导致夜盲
症。锌缺乏可能导致暗适应异常和（或）年龄相关性黄斑变性［22］。
接受肠外营养（PN）治疗的患者存在锌缺乏的风险。在PN支持期间，锌平衡取决于尿锌量、胃肠道损失（其值与锌的摄入量无关）。早产儿接受PN支持会经历血浆锌水平逐步下降，即使已经连续静脉补充治疗14d，这表明锌在代谢中的高需求。
11药物对葡萄糖和脂肪代谢的影响
糖尿病或其他胰岛素抵抗（如严重感染、分解应激）患者所服用的药物影响葡萄糖代谢。噻嗪类利尿剂、糖皮质激素和环孢霉素都与诱导易感患者高血糖有关。大约有20%的患者在使用潘他米丁时发生高血糖。此外，蛋白酶抑制剂被公认为可以引起高血糖［23］。长效生长激素抑制剂类似物奥曲肽可以抑制胰岛素分泌，并可能在开始治疗时出现短暂性的糖耐量减退。戊烷脒导致最常见的代谢异常就是低血糖，作用机制与药物对胰岛β细胞的直接溶细胞作用有关，这种作用导致胰岛素释放、血糖降低以及随之而来的β细胞功能丧失和胰岛素相对缺乏。因此，戊烷脒诱导的胰岛细胞损伤虽然少见，但其最终会导致胰岛素缺失以及血糖升高。
具有引发胰岛素迅速释放的药物或食物，尤其在与乙醇一起摄入时，会增加低血糖的风险。在剧烈运动时，β受体阻断剂如普萘洛尔会抑制糖原分解并诱发低血糖症。
随着人们对脂代谢异常和冠心病认识的加深，药物引起的脂蛋白代谢异常也应重视。继发性血脂异常的最常见原因就是药物。当短期使用某种影响血脂水平的药物时，医生应权衡其对脂蛋白的影响与潜在血脂异常风险的增加。长期使用此类药物会带来更大的麻烦，它会使患者更易罹患动脉粥样硬化。
蛋白酶抑制剂能够抑制与脂代谢相关的蛋白质（如：1型胞质视黄酸结合蛋白），它还能与LRP结合形成内皮LRP-脂蛋白脂肪酶复合物，以此减少肝组织对乳糜微粒的重吸收和对三酰甘油的清除；这种继发的高脂血症会导致向心性脂肪堆积以及胰岛素抵抗。蛋白酶抑制剂也被认为能干扰类固醇激素的合成，以导致脂肪萎缩。
L-天冬酰氨酶可能导致脂代谢异常［24］，例如
中国实用儿科杂志2015年12月第30卷第12期·911·
低（或高）胆固醇血症和低（或高）三酰甘油血症。研究认为，高密度脂蛋白（HDL）颗粒的结构从高密度转向低密度，是由于颗粒中所含脂肪和蛋白质比例改变的结果。研究发现，L-天冬酰氨酶的使用会导致天冬氨酸相关蛋白质的合成减少，HDL-胆固醇颗粒会由用药初期富含蛋白质的状态逐渐转变成富含脂肪的状态。虽然医生们推荐密切监测血清三酰甘油水平高于20000mg/L的患者（此时患者胰腺炎的风险会增加），但停用L-天冬酰氨酶并改用其他药物治疗的方案并非必要。
除了L-天冬酰氨酶以外，急性淋巴细胞性白血病患者的治疗药物糖皮质激素也能够通过增加肝脏胆固醇的合成来改变酯类和脂蛋白的代谢，糖皮质激素能增加高脂血症和高胆固醇血症伴低密度脂蛋白（LDL）/HDL升高的概率，且这种情况发生的概率与其使用剂量相关。女性患者较男性更易发生脂代谢异常。糖皮质激素隔日给药能够降低一部分患者的脂蛋白水平。
合成代谢类固醇也能对脂蛋白代谢造成严重且剂量相关的影响：使用这类药物的患者常会出现HDL的降低和LDL水平升高。其具体机制未明，但对于可能出现动脉粥样硬化或血脂异常的患者应慎用此类药物。12药物对消化道的副反应
许多药物会对消化道功能产生不利影响［25］。这些影响大多数不严重，并且无需进行干预，经过一段时间后会缓解。然而，一些药物却会对消化系统有严重的影响，并且导致相关疾病（如食管炎、结肠炎），这会影响消化道对于口服或鼻饲管的耐受。通常来说，药源性食管炎常由多西环素胶囊、硫酸亚铁片、氯化钾缓释片和四环素所致。若是药物通过食管的时间延长，例如在服用药物时未饮用适量水的青少年、左心房肥大或是肺心病患者（其心脏压迫食管），常会出现此类情况。改用液态药物或静脉注射常能缓解症状。13药物与食欲
药物带来的食欲减退或进食减少能够导致药源性营养不良，这会使患者处于营养缺乏的状态。通常来说，这种营养不良的症状和体征并不明显，且与其他疾病的症状相仿。
药物能够通过各种机制减少食物摄入量。药
物能通过中枢或周围神经系统影响人的食欲，包括食欲消退、镇静或进食时的不良反应。这些影响的重点在于抑制食欲，其机制包括中枢神经系统儿茶酚胺、多巴胺、五羟色胺和内啡肽对食欲的抑制［26］。在周围神经系统，抑制胃排空（例如左旋多巴）和导致胃胀（例如甲基纤维素）的药物能间接地抑制食欲。
使食欲减退的药物对于进食时的不良影响可能会引起继发反应：脑干的呕吐中枢易被多种药物激活，包括导致恶心呕吐的药物（如地高辛）、导致味觉减退的药物（如青霉胺）、导致口炎的药物（如氟尿嘧啶）和肝毒性药物（如乙醇）。
味觉改变也会导致营养素摄入减少。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、别嘌呤醇、胺碘酮、巴氯芬、锂剂、甲硝唑、特比奈芬等药物都与味觉错乱有关。化学性刺激直接结合相应受体、开放离子通道或通过核苷酸、磷酸肌醇等第二信使，兴奋化学感受神经末梢，从而调节味觉，能够破坏这种味觉通路兴奋过程的药物会导致味觉消失或错乱。同样，唾液分泌减少所致的口腔干燥会使唾液和血浆之间产生离子浓度差，因而改变味觉。例如抗胆碱能药物（如抗组胺药、三环抗抑郁药）的副反应之一——口腔干燥会导致神经性厌食症。
药源性营养素缺乏是导致神经性厌食症的另一个原因。大剂量的含铝或镁的抑酸剂会致使磷酸缺乏，从而产生肌肉无力和神经性厌食症。同样，袢利尿剂导致钠、钾、镁缺乏也会导致神经性厌食症。减少叶酸摄入的药物，例如苯妥英、磺胺类药物、苯氧苄啶等会引发体重减轻和神经性厌食症。导致锌缺乏的药物青霉胺会降低味觉灵敏度，并可能减少食物摄入量。即便是营养素本身也可能导致神经性厌食症，研究显示，摄入较大剂量烟酰胺的高脂血症患者会有食欲减退和轻度体重下降的症状。锌被用来治疗药源性味觉减退，虽然在透析患者中，锌对于味觉减退的疗效较为明显，但对于对乙酰氨基酚等导致的味觉错乱却没有类似的药效。
一些患者的药源性体重增加并非医生所希望。每一代止吐药都能够导致体重变化，其中导致体重显著增加的药物包括卡马西平、加巴喷丁、丙戊酸盐、氨己烯酸。拉莫三嗪和左已拉西坦被认为不会改变患者体重，而非尔氨酯、托比酯、唑尼沙胺则与体重显著减轻有关。
·912·ChineseJournalofPracticalPediatricsDecember.2015Vol.30No.12
14维生素和矿物质补充剂过多症
维生素和矿物质补充剂若使用不当可能发生或加重营养素之间的相互干扰。
药物代谢酶系统与VC的状态密切相关。研究表明：抗坏血酸的摄入能够增加安替比定的清除率；肝病患者VC缺乏是导致药物无法正常清除出体外的部分原因。当人体摄入过量VC时，其能够作为一种参与非酶性反应的化学成分。VC具有很强的影响其他食物成分的功能，也同样能够改变药物在体内的累积状态。VC被证实能够显著影响某些重要细胞色素（CYP）的调节过程，因而诸如并不常见的坏血病（主要由VC不当摄入引起）会CYP3等酶会在VC缺乏的状态下相应减少。如今发生在摄入大量VC的孕母及其胎儿身上。出生时婴儿摄入的VC会很快在体内被分解，导致其相对缺乏的状态。曾有报道摄入400mgVC的孕母以母乳喂养孩子导致后者急性坏血病的案例，同样，摄入大量VC的成年人也可能会出现急性坏血病。因此，医生们建议长期大量使用VC的患者尽量不要立刻停药，而应每日减量10％～20%。大剂量VC的摄入也会导致维生素B12的缺乏。研究
后症状则会消失。美国儿科学会推荐若每日摄入超过3000μgVA则需密切监测幼儿情况［29］。
1，25羟化维生素D3调节负责产生酶类的基
因，这些酶在小肠内负责清除毒物［30］。适量VD可
以防治骨质疏松，过量则会导致中毒。有报道称儿童每日仅摄入1800UVD就能够产生副反应。VD过量带来的是消化道更多钙的吸收以及骨质吸收增加，因而导致肾脏浓缩功能受损。血清钙水平升高会给儿童带来厌食症、呕吐、多尿或易激惹症状。然而，极高剂量的VD则能有效治疗HDVRR（VD抵抗性佝偻病，一种以VD受体抵抗且伴有脱发症状的疾病）。儿童HDVRR初期麦角钙化醇治疗包括每日1000～2000μgVD并补充磷酸，每过3～4个月每日则增加摄入250～500μgVD2。参考文献
［1］GuraKM.Drug-nutrientinteractions.In：HendricksKM，Duggan
C，eds［M］.Manualofpediatricnutrition.5thed.Hamilton，Ontar⁃［2］KearnsGL，Abdel-RahmanSM，AlanderSW，etal.Developmental
pharmacology--drugdisposition，action，andtherapyininfants［3］SoldinOP，SoldinSJ.Review：therapeuticdrugmonitoringinpe⁃［4］ChristianP，BlackRE.Food，micronutrients，andbirthout⁃［5］StrassburgCP，StrassburgA，KneipS，etal.Developmentalas⁃
pectsofhumanhepaticdrugglucuronidationinyoungchildren［6］SantosCA，BoullataJI.Anapproachtoevaluatingdrug-nutrient［7］TelangU，JiY，MorrisME.ABCtransportersandisothiocya⁃
nates：potentialforpharmacokineticdiet-druginteractions［J］.［8］EvansAM.Influenceofdietarycomponentsonthegastrointesti⁃
nalmetabolismandtransportofdrugs［J］.TherDrugMonit，［9］MelanderA，DanielsonK，ScherstenB，etal.Enhancementof
thebioavailabilityofpropranololandmetoprololbyfood［J］.Clin［10］SkeltonJA，HavensPL，WerlinSL.Nutrientdeficienciesintube-［11］PenrodLE，AllenJB，CabacunganLR.Warfarinresistanceand
enteralfeedings：2casereportsandasupportinginvitro
［12］AnYeungSC，EnsomMH.Phenytoinandenteralfeedings：
doesevidencesupportaninteraction?［J］.AnnPharmacother，2000，34（7-8）：896-905.
study［J］.ArchPhysMedRehabil，2001，82（9）：1270-1273.fedchildren［J］.ClinPediatr（Phila），2006，45（1）：37-41.PharmcolTher，1977，22（1）：108-112.2000，22（1）：131-136.
BiopharmDrugDispos，2009，30（7）：335-344.
interactions［J］.Pharmacotherapy，2005，25（12）：1789-1800.andadults［J］.Gut，2002，50（2）：259-265.comes［J］.JAMA，2012，307（19）：2094-2096.diatrics［J］.TherDrugMonit，2002，24（1）：1-8.
andchildren［J］.NEnglJMed，2003，349（12）：1157-1167.io，Canada：BCDecker：2012：605-608.
表明，即便是低剂量250mg的VC也能破坏高达每的相互作用，建议餐后至少2h后摄入VC。易患结石
［27］
餐81%的维生素B12。为了减少这种维生素之间人群每日摄入超过4gVC时则可能发生草酸结石。
患有癫痫或大脑电活动紊乱的患者在使用苯妥英的同时会服用大剂量叶酸。但有证据表明，叶酸能够增进肝脏对苯妥英的代谢，可能是由于苯妥英的对羟基化或是儿茶酚代谢物的氧－甲基化
［28］
。也有其他研究表明，叶酸并非刺激苯妥英维生素A（VA）和VD过多症会在儿童中出
的代谢过程，而是改变了其清除出体外的速率。现，但发病率很低，二者若急性发病均会危及生命。VA过多症会增加颅内压，而VD过多症则会导致致死性高钙血症。婴幼儿极易受到大剂量VA的影响：曾有报道摄入50000～100000μgVA的婴幼儿出现急性中毒的症状。即便如此，个体间对于维生素过多症的反应还是存在很大差异。有研究表明，儿童周期性大剂量摄入VA60000μg，上千例儿童中约1%出现不耐受，并且在摄入后数小时内症状消失；每日摄入10000～50000μgVA数月的婴幼儿常会出现慢性中毒的症状，而停药
中国实用儿科杂志2015年12月第30卷第12期
［13］FleisherD，ShethN，KouJH.Phenytoininteractionwithenter⁃
alfeedingsadministeredthroughnasogastrictubes［J］.JPar⁃
［14］BurgessP，HallRI，BatemanDN，etal.Theeffectoftotalpar⁃
enteralnutritiononhepaticdrugoxidation［J］.JParenterEn⁃
［15］LazzeriniM，TickellD.Antibioticsinseverelymalnourished
children：systematicreviewofefficacy，safetyandpharmaco⁃
［16］LangebrakeC，BernhardtF，BaehrM，etal.Drugdosingand
monitoringinobesepatientsundergoingallogenicstemcell
［17］HoltVL，ScholesD，WicklundKG，etal.Bodymassindex，
weight，andoralcontraceptivefailurerisk［J］.ObstetGynecol，
［18］RuscinJM，PageRL2nd，ValuckRJ.VitaminB（12）deficiency
associatedwithhistamine（2）-receptorantagonistsandaproton-［19］PettySJ，O'BrienTJ，WarkJD.Anti-epilepticmedicationand［20］HanHK.Roleoftransportersindruginteractions［J］.Arch［21］SonnenblickM，FriedlanderY，RosinAJ.Diuretic-induced
severehyponatremia：reviewandanalysisof129reportedpa⁃
［22］UgarteM，OsborneNN.Zincintheretina［J］.ProgNeurobiol，［23］KaufmanMB，SimionattoC.Areviewofproteaseinhibitor-induced［24］ParsonsSK，SkapekSX，NeufeldEJ，etal.Asparaginase-asso⁃
ciatedlipidabnormalitiesinchildrenwithacutelymphoblastic
［25］LeongRW，ChanFK.Drug-inducedsideeffectsaffectingthe［26］MartinCK，RedmanLM，ZhangJ，etal.Lorcaserin，a5-HT
ergyintakewithoutinfluencingenergyexpenditure［J］.JClin
［27］SlainD，AmsdenJR，KhakooRA，etal.Effectofhigh-dosevita⁃
minConthesteady-statepharmacokineticsoftheproteasein⁃2005，25（2）：165-170.
hibitorindinavirinhealthyvolunteers［J］.Pharmacotherapy，
［28］ShethRD，GidalBE.Optimizingepilepsymanagementinteen⁃［29］TaketomoCK，HoddingJH，KrausDM.Pediatricdosagehand⁃
book［M］.8thed.Hudson，Cleveland，OH：Lexi-CompInc：
［30］KutuzovaGD，DeLucaHF.1，25-DihydroxyvitaminD3regu⁃
latesgenesresponsiblefordetoxificationinintestine［J］.Toxi⁃colApplPharmacol，2007，218（1）：37-44.
（2015-08-20收稿）
2001:101-105.
agers［J］.JChildNeurol，2006，21（4）：273-279.EndocrinolMetab，2011，96（3）：837-845.
gastrointestinaltract［J］.ExpertOpinDrugSaf，2006，5（4）：585-592.leukemia［J］.Blood，1997，89（6）：1886-1895.
hyperglycemia［J］.Pharmacotherapy，1999，19（1）：114-117.2001，64（3）：219-249.
tients［J］.Chest，1993，103（2）：601-606.PharmRes，2011，34（11）：1865-1877.
bonehealth［J］.OsteoporosInt，2007，18（2）：129-142.pumpinhibitor［J］.AnnPharmacother，2002，36（5）：812-816.2005，105（1）：46-52.
transplantation［J］.IntJClinPharm，2011，33（6）：918-924.kinetics［J］.BullWorldHealthOrgan，2011，89（8）：594-607.teralNutr，1987，11（6）：540-543.enterEnteralNutr，1990，14（5）：513-516..
·913·
文章编号：1005-2224（2015）12-0913-04DOI：10.7504/ek2015120608
小于胎龄儿的合理营养
吴蒙蒙，杨
凡
摘要：作为新生儿中的特殊群体，小于胎龄儿（SGA）不但在围生期发病率、病死率高，存活者也可伴有体格和智力发育的落后。研究表明，SGA与成年后2型糖尿病、代谢综合征和心血管疾病的发生密切相关。早期合理的营养支持是提高SGA存活率、改善其生长发育及降低远期代谢性疾病发生的关键措施之一。关键词：小于胎龄儿；营养；追赶生长中图分类号：Ｒ72文献标志码：A
Rationalnutritionforsmall-for-gestational-ageinfants
WUMeng-meng，YANGFan.DepartmentofPediatrics，WestChinaSecondHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China
Correspondinganthor：YANGFan，E-mail：[email protected]：Asaspecialgroupofneonates，small-for-gestation⁃al-ageinfantshaveahigherrateofmorbidityandmortalityduringperinatalperiod.Eventhosewhohavesurvivedalsohaveincreasedriskofgrowthanddevelopmentaldisordersintweenbeingbornsmallforgestationalageandincreasedrisklaterlife.Recentstudieshaveshowedastrongassociationbe⁃ofdiabetesmellitus，metabolicsyndromeandheartdiseasesin
adulthood.Hence，rationalnutritionalsupportisneededforim⁃provingthesurvivalrate，promotinggrowthandreducingthelong-termriskofintellectualimpairmentandmetabolicrisks.
Keywords：smallforgestationalage；nutrition；catch-upgrowth
（2C）receptoragonist，reducesbodyweightbydecreasingen⁃
小于胎龄儿（smallforgestationalage，SGA）是指出生体重在同胎龄儿出生体重的第10百分位以下的新生儿。根据孕周又分为早产、足月和过期产SGA。随着医疗技术和诊治水平的不断提高，SGA的存活率越来越高。如何进行合理的营养干预，既能维持正常的生长发育需要，保证正常的体合征的风险，是目前研究的热点。1
SGA早期的生长发育特征
作者单位：四川大学华西第二医院儿科，四川成都610041通讯作者：杨凡，电子信箱：[email protected]
格和智力发育，又避免营养过度，降低远期代谢综
中国实用儿科杂志2015年12月第30卷第12期
［29］尉全平.维生素D的生物学作用［J］.河北医药，2013，35
（6）：912-914.
［30］LeisKS1，McNallyJD，MontgomeryMR，etal.VitaminDin⁃
takeinyoungchildrenwithacutelowerrespiratoryinfec⁃
［31］InamoY，HasegawaM，SaitoK，etal.SerumvitaminDconcen⁃
trationsandassociatedseverityofacutelowerrespiratorytract2011，53（2）：199-201.
infectionsinJapanesehospitalizedchildren［J］.PediatrInt，
［32］ReidR，BollandMJ.RoleofvitaminDdeficiencyincardiovas⁃［33］WangTJ，PencinaMJ，BoothSL，etal.VitaminDdeficiency
（4）：503-511.
andriskofcardiovasculardisease［J］.Circulation，2008，117culardisease［J］.Heart，2012，98（8）：609-614.
tion［J］.ZhongguoDangDaiErKeZaZhi，2012，14（1）：1-6.
Immunol，2013，9（8）：751-760.
·905·
［45］PeroniDG，PiacentiniGL，CamettiE，etal.Correlationbetween
serum25-hydroxyvitaminDlevelsandseverityofatopicder⁃
［46］HataTR，KotolP，JacksonM，etal.Administrationoforalvita⁃
JAllergyClinImmunol，2008，122（4）：829-831.
matitisinchildren［J］.BrJDermatol，2011，164（5）：1078-1082.minDinducescathelicidinproductioninatopicindividuals［J］.
［47］SamochockiZ，BogaczewiczJ，JeziorkowskaR，etal.Vitamin
Deffectsinatopicdermatitis［J］.JAmAcadDermatol，2013，
［48］ChiuCY，HuangSY，PengYC，etal.MaternalvitaminDlevels
areinverselyrelatedtoallergicsensitizationandatopicdiseas⁃（4）：337-343.
esinearlychildhood［J］.PediatrAllergyImmunol，2015，2669（2）：238-244.
［34］TomainoK，RomeroKM，RobinsonCL，etal.Associationbe⁃
tweenserum25-HydroxyvitaminDlevelsandbloodpressureru［1］.AmJHypertens，2015，28（8）：1017-1023.
amongadolescentsintworesource-limitedsettingsinPe⁃
［35］AtabekME，EkliogluBS，AkyürekN，etal.Associationbe⁃
tweenvitaminDlevelandcardiovascularriskinobesechil⁃（7-8）：661-666.
drenandadolescents［J］.JPediatrEndocrinolMetab，2014，27
［49］WeiSQ.VitaminDandpregnancyoutcomes［J］.CurrOpin［50］AnagnostisP，KarrasS，GoulisDG.VitaminDinhumanrepro⁃
duction：anarrativereview［J］.IntJClinPract，2013，67（3）：
［51］ShroffR，WanM，ReesL.CanvitaminDslowdownthepro⁃
gressionofchronickidneydisease?［J］.PediatrNephrol，
［52］衣明纪，毕晓娜，冉霓，等.维生素D补充剂在山东省婴幼儿
中的应用现状及影响因素［J］.实用儿科临床杂志，2011，26（23）：1806-1809.
（2015-08-23收稿）
2012，27（12）：2167-2173.225-235.
ObstetGynecol，2014，26（6）：438-447.
［36］StagiS，RiganteD，LepriG，etal.SeverevitaminDdeficiency
inpatientswithKawasakidisease：apotentialroleintheriskto2015May22.［Epubaheadofprint］
developheartvascularabnormalities?［J］.ClinRheumatol，
［37］PatangeAR，ValentiniRP，GotheMP，etal.VitaminDdefi⁃
ciencyisassociatedwithincreasedleftventricularmassanddi⁃PediatrCardiol，2013，34（3）：536-542.
astolicdysfunctioninchildrenwithchronickidneydisease［J］.
［38］Wolden-KirkH，OverberghL，ChristesenHT，etal.VitaminD
anddiabetes：itsimportanceforbetacellandimmunefunc⁃
［39］SørensenIM，JonerG，JenumPA，etal.Maternalserumlevels
of25-hydroxy-vitaminDduringpregnancyandriskoftype1
［40］HyppönenE，LääräE，ReunanenA，etal.IntakeofvitaminD
andriskoftype1diabetes：abirth-cohortstudy［J］.Lancet，
［41］ZipitisCS，AkobengAK.VitaminDsupplementationinearly
childhoodandriskoftype1diabetes：asystematicreviewand
［42］王红清，付映旭，徐佩茹，等.25羟维生素D水平与儿童肥胖
关系的Meta分析［J］.中华临床医师杂志（电子版），2015，9（10）：1092-1096.
［43］DiFilippoP，ScaparrottaA，RapinoD，etal.VitaminDsupple⁃
mentationmodulatestheimmunesystemandimprovesatopic（2）：91-96.
dermatitisinchildren［J］.IntArchAllergyImmunol，2015，166meta-analysis［J］.ArchDisChild，2008，93（6）：512-5172001，358（9292）：1500-1503.
diabetesintheoffspring［J］.Diabetes，2012，61（1）：175-178.tion［J］.MolCellEndocrinol，2011，347（1-2）：106-120.
文章编号：1005-2224（2015）12-0905-09DOI：10.7504/ek2015120607
药物和营养的相互作用
洪
莉
摘要：患者的营养状况及其营养饮食摄入可显著影响药物的药代动力学和药效动力学。药物在体内代谢和发挥作用的同时也会对营养素消化吸收及患者营养状况产生影响。当制定治疗计划时，应充分考虑年龄、营养状况、疾病状态以及营养素与药物间的相互作用。关键词：药物；营养；相互作用；治疗；儿科中图分类号：Ｒ72文献标志码：A
Interactionofdrugtherapywithnutrition
HONGLi.
DepartmentofClinicalNutrition，ShanghaiChildren’sMedi⁃calCenter，ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200127，China
作者单位：上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心临床营养科，上海200127
电子信箱：[email protected]
［44］BorzutzkyA，CamargoCAJr.RoleofvitaminDinthepatho⁃
genesisandtreatmentofatopicdermatitis［J］.ExpertRevClin
·906·ChineseJournalofPracticalPediatricsDecember.2015Vol.30No.12
entsoftheirdietcansignificantlyimpactthepharmacokinetic
Abstract：Thenutritionalstatusofpatientsandtheconstitu⁃
育方面的因素。在生后的第一个十年，生长发育是动态变化的，不遵循线性生长模式，因此，制定简化的药物剂量并不恰当。随着儿童的生长发育，药物受体相互作用，受体数量、受体亲和力、受体效应器耦合以及受体调制和监控均发生变化。此外，体重由脂肪、蛋白质、矿物质、细胞内水以及细胞外水构成。在婴儿和儿童期，体重成分的比例变化很大。足月新生儿体重的70%～80%都是水。生后5个月，这一比例下降至60%。从婴儿期到青少年，尽管全身水的比例没有显著变化，但细胞外水比例减少。此外，与成人相比，新生儿肌肉减少，白蛋白浓度降低，细胞内液减少。体内水含量的变化可能会显著影响药物的分布量，尤其是高亲水性药物。血清蛋白的变化（如白蛋白）可能会通过改变某些药物的浓度，从而改变患者的药效动力学反应［3-4］。
随着儿童的生长发育，肝脏和肾脏大小会发生相应的变化，1～2岁时，每个器官达到最大的相对体积大小别重量，此时药物代谢和消除能力最高。与较大儿童或青少年相比，在婴幼儿及儿童早期，体表面积别体重达到最大值。与成人标准相比，婴儿和儿童的相对肠道长度超过其他人体测量指标。此外，虽然胃肠道食物转运时间短，小肠吸收表面积的比例较大。在青春期，身高增加约25%，而体重几乎翻倍。青春期前的男性和女性的去脂体重、骨骼质量和每单位体重脂肪质量很相似，但成人期，成年女性脂肪质量别体重的值是男性的两倍［5］。
在确定儿科药物治疗时，上述人体成分的差异是一个重要的考虑因素。2
药物和营养素的交互作用
通过胃肠道摄入的营养素和药物在进入体循环及作用部位之前需要经历吸收的过程。食物从胃肠道腔吸收进入体循环肝门静脉，随后进入系统循环，这是一系列复杂的过程，其中包括固体剂型的溶解，食糜在胃肠道的运送（如胃排空和肠道运输），被动扩散、主动转运，以及化合物的循环前代谢。每一个过程均可能影响药物动力学。药物和营养素的交互作用是药物和营养素的化学、物理、生理或病理之间的关系［6］。药物和营养素的交互作用具有临床相关性，可改变药物的治疗效果，如减少药物的生物利用度、增加治疗失败的风险
andpharmacodynamicpropertiesofdrugs.Thedrugscanalsointerferethedigestionandabsorptionofvariousnutrientsandnutritionstatusofpatient’sthroughthedrug’smetabolism
andactions.Whendevelopingatherapeuticplanforthepedi⁃atricpatient，itisimportantthatpractitionersconsiderthein⁃teractionsthatoccuramongnutritionalstatus，age，diseasestate，anddrugaction.
Keywords：drug；nutrition；interaction；therapy；pediatrics
患者的营养状况和其饮食成分可显著影响药物代谢动力学（pharmacokinetics）和药效动力学（pharmacodynamic）。体重和（或）体表面积也是最佳剂量的重要决定因素，身体成分异常可能会影响合适的药物剂量。各种营养成分会影响胃肠道动力、血流速度、胃分泌物以及酶活性，最终影响药物的生物转化和处理。然而，这些影响的严重性是易变的，同时也根据患者具体情况而定，受很多其他因素影响，通常很难预测。在能量需求增加时（如生长发育、怀孕、哺乳），对药物引起的营养不足的易感性似乎更大。当医生为患儿制定治疗计划时，应该考虑其营养状况、年龄、疾病状态以及药物间的相互作用［1-2］。
图1显示了营养因素与药物治疗之间的关系。药物代谢动力学的定义是药物在人体内代谢的过程，包括吸收、组织分布、代谢以及清除的过程。药效动力学则是研究药物的生化和生理效应及其作用机制，包括药物作用和效应与其化学结构的相关性，
以及对其他药物和营养素的影响。
图1营养因素与药物治疗之间的关系
1人体成分随生长发育的变化
与成人不同，儿童处于生长发育期，其人体成分不断发生变化。医生给儿童治疗时，不应该认为儿童是“小成年人”，应该考虑儿童很多生长发
中国实用儿科杂志2015年12月第30卷第12期·907·
或增加生物利用度（增加毒性的风险）。
有4种药物和营养素交互作用的基本分类，基于药物和营养素性质和作用机制的不同［7］：Ⅰ型，体外生物活性。这些都是营养素和药物之学或物理反应。例如：结合、水解、中和、氧化和沉淀。Ⅱ型，通过营养素和药物间相互作用可通过改变药物的生物利用度进而影响其吸收。病原体可能改变负责药物生物转化酶的功能或运输系统。Ⅲ型，它们的交互作用参与药物的总清除，这发生在药物或营养已经被胃肠道吸收进入体循环之后。这可能会导致药物组织分布、转运、渗透到特定的器官或组织的改变。Ⅳ型，在这种类型中，它们的交互作用会影响药物或营养素的排泄和清除。这可能会改变肾或肝肠的药物排泄过程。3饮食摄入对药物动力学的影响
几种饮食因素可改变药物的代谢率［8］。食物和液体都可以改变药物吸收的速度和程度。这些交替的反应可能源于胃的pH值、胃排空时间、肠道蠕动、肠系膜和肝门静脉血流或胆汁流，或者肠道中酶和运输蛋白的活性变化。与饮食成分发生相互作用比如药物与金属离子结合、药物溶于膳食脂肪或药物吸附于不溶性膳食成分均可发生。
一般来说，进食时口服药物，药物吸收的速度而不是程度更容易受到影响。食物可通过提高胃血液供应以及延迟胃排空或改变其溶解度影响药物的吸收。对于药物的绝对利用率，食物可以增加、减少或没有影响。有些药物与食物同时摄入后，其吸收减少，如氨苄西林、青霉素、异烟肼。相反，食物可能会增强其他药物的吸收，包括安定、锂剂、卡马西平、齐拉西酮、灰黄霉素。在大多数情况下，仅改变药物的吸收速率而不改变吸收总量并不影响药物的疗效。
食物的组成会影响内脏的血液供应。高蛋白液态饮食可使血流翻倍，食用葡萄糖液体血流则略有减少。这种内脏血供的显著差异对那些经肝脏吸收的药物很重要。持续的膳食摄入量，尤其是高脂食物，也会减缓胃排空的速度，这随后可能会导致胃肠道对药物的延迟吸收。胃排空的变化不仅与药物的物理、化学性质有关，还与饮食类型有关。高热卡餐、高黏性溶液或高脂饮食可显著间相互作用的结果，通常是转运过程中的生物化
减慢肠道蠕动。Melander等［9］回顾性研究了饮食对药物循环前清除率的影响。他们发现，饮食通常可增强碱性亲脂性药物的循环前清除率（如心得安、阿咪替林），但很少改变酸性亲脂性药物的循环前清除率（如水杨酸、青霉素）。或者食物通过短暂影响内脏肝脏血流从而降低一些碱性亲脂性药物的循环前清除率。此外，特定营养素的摄入量（如蛋白质）和食品污染物（如芳烃）可通过诱导酶表达，增加循环前清除率。4
肠内喂养与药物相互作用
喂养和食物的摄取是药物与营养素间相互作用的最常见原因。肠内喂养是提供营养支持的首选方法，也更容易将药物给予无法吞咽的患儿。然而，肠内喂养涉及到许多药物和营养素间的交互作用。此外，对于慢性病患儿胃管喂养的不足也令人担忧，多种多样的药物和复杂的喂养方案可能会由于喂养中断或药物的相互作用从而导致营养摄入减少［10］。例如，肠内喂养会降低华法林、四环素、氟喹诺酮类抗生素、甲状腺素补充剂以及苯妥英的口服吸收［11］。原因可能包括肠内喂养时其中的蛋白质可与华法林结合，或者维生素K果。也有人提出，药物营养素通过螯合二价和三价阳离子相互作用（如肠内喂养配方奶或乳制品与氟喹诺酮类原料药）。有长期接受一种商业化肠内营养制剂管饲的儿童发生坏血病的报道，坏血病的发生是由于肠内营养制剂配制后长时间储存导致了抗坏血酸降解，若配方奶中添加了铁剂将进一步加速抗坏血酸的降解。与口服药物不同，通过管饲给药时，喂养管的位置和特性也必须加以考虑。药物可能会附着于管道，从而不能运送给患者，此外，口服固体制剂处理不当也可能会导致管道阻塞［12］。在某些情况下，药物需要在“禁食”状态才能最好地吸收，这需要暂停肠内喂养以优化药物的吸收。胃内给药可能会延缓胃排空率。经空肠管、鼻空肠管、或者鼻十二指肠管管饲的患者，使用固体剂型的药物（如碎药片）时存在挑战，因为这些管道绕过胃，胃内容物可溶解和稀释药物。由于管道口径较小，以及直接将药物送入小肠，所以必须给予液体剂型的药物（如口服液、混悬液、糖浆）。但是给予口服剂型时，应该考虑几个因素，包括药物的渗透压、黏度以及粒度［13］。
直接物理、化学反应还可改变敏感药物的吸收。（VK）的吸收增加，均会降低华法林的抗凝血效
·908·ChineseJournalofPracticalPediatricsDecember.2015Vol.30No.12
未经稀释的高渗药物直接进入小肠可能导致倾倒现象。胃分泌物的渗透压大约为708.9kPa，很多液体型药物显著超过这个值，如果药物未稀释直接给予，则可导致渗透性腹泻。适当的稀释高渗药物可防止倾倒的发生，并且有利于药物和营养素的吸收。此外，如果管道末端到达空肠，为确保合适的药物剂量，应该考虑空肠pH值。5肠外营养与药物相互作用
肠外营养支持期间，因为缺乏经口摄入营养素导致肠道黏膜萎缩，胃、胆、胰腺、肠道的分泌减少。肠动力、酶活性下降造成肠道功能明显低下，细菌过度繁殖。在这种状态下，不仅某些营养素，还包括各种药物的吸收速率和程度都会改变。吸（VA）、维生素B12（VB12），药物包括氯霉素、氯喹、四收减少的营养素包括：脂质、铁、多肽类、维生素A
险增加，进而增加发病率或病死率的风险。这表明营养不良患者的药物治疗剂量监测和调整是必要的。药物治疗指数或剂量反应曲线较小的药物（如苯妥英、茶碱）特别敏感，即使是吸收的微小变化也会变得异常重要［15］。7
肥胖对药物动力学的影响
肥胖会导致身体成分的改变，脂肪组织比例及绝对数量均增加，同时去脂体重、血容量、心输出量和器官大小均增加。肥胖与生理变化有关，可影响许多药物的药物代谢动力学参数。在儿童，肥胖会导致血容量的增加，导致心搏量以及心输出量增加。腹部脂肪增加也可导致腹内压力增加，影响胃排空。药物分布取决于人体成分，肥胖患者的药物分布可能会发生改变。
药物的亲脂性决定了肥胖影响药物的分布容量的程度，并最终决定了药物剂量应该基于实际体重还是调整体重。高度亲脂性的药物，如利多卡因、硫喷妥钠、苯妥英、维拉帕米、苯二氮卓类，严重肥胖者会增加药物的分布容量。分布容量增加的药物还有氨基糖苷类、肝素、布洛芬、甲基黄嘌呤、泼尼松、万古霉素，这表明药物剂量应该基于调整体重，而不是实际体重，以避免药物毒性［16］。然而，尚无调整超出体重最准确的方法，且人体成分各有特点，故调整方法也不同。肥胖也可能影响高度提取的药物如氨基糖苷类和菊糖普鲁卡因胺总清除率。同时肾小球滤过和肾小管分泌也增加了。肾脏药物清除率由肾小球滤过和分泌介导，如地高辛和西咪替丁，在肥胖时相对不变［17］。8
药物对于营养状态的影响
药物的直接副反应可以影响肠道黏膜，抑制酶的活动，与胆汁、脂肪酸结合，改变营养素的离子情况、胃的pH值，造成吸收不良综合征。还有一些非特异的间接途径，例如降低食欲，使得食物摄入减少。
商品化饮食成分里的非营养素成分，例如食物添加剂、防腐剂、着色剂、调味剂、甜味剂等，也可以和药物产生相互作用。天然食品例如植物里的生物碱、类黄酮和其他成分，对于机体也会产生药物的作用，所以如果机体蓄积或是摄入过多会造成各种成分与营养素相互作用，或是有潜在的毒副反应。营养素和药物的相互作用通常分为化
环素和利福平等。有研究发现，肠外营养会降低肝脏对药物和外源物质的代谢。药物代谢的改变可能是因为营养素不经过肠道，所以空肠和回肠黏膜发育不全、肠道血流呈低灌注状态［14］。6营养不良对药物代谢动力学的影响
营养不良和肥胖都可通过影响器官功能和结构变化显著改变药物的药物代谢动力学和药效动力学，从而直接影响药物的代谢。这些变化会影响药物的吸收、分布、代谢以及清除，并最终影响到药物的治疗作用或毒性反应。此外，反应个体间和个体内对药物的药物代谢动力学的差异，可进一步使营养状况对药物代谢的影响复杂化。基于基因（如遗传多态性）、环境因素、患者变异以及潜在的疾病，这种差异可达3～20倍。营养不良患者身体的病理改变会影响药物在体内各个阶段的药物代谢动力学，这表明营养不良的程度可以影响人体对特定药物的反应。肠黏膜的完整性依赖于持续摄入足够的营养，小肠的肠上皮细胞更新需要2～3d，结肠需要3～5d。短期营养不良也可能对药物吸收和代谢产生不良影响，当患者超过5d未进食，其肠黏膜完整性降低。蛋白质能量营力、体液状态、心输出量、肾小球滤过率（GFR）、血浆蛋白浓度以及激素和代谢的变化。营养不良相关的组织受体的改变可能会影响治疗药物浓度水平。营养不良患儿的药物或者其代谢物的毒性风
养不良（PEM）的生理变化可能导致胃肠道吸收能
中国实用儿科杂志2015年12月第30卷第12期·909·
学、物理、生理、病理生理作用。婴儿和青少年特别容易产生营养素和药物的相互作用。这是由于这个年龄段对于营养素的需求比较高，并且解毒系统还不完善。
药物可能会造成维生素不足，程度可以从亚临床缺乏到潜在致命的后遗症。
药物会通过几种途径影响营养素的代谢。他们可能抑制营养素重要的中间代谢，通常是维生素或促进营养物质的分解代谢。药物在治疗上可能使用这些属性，如香豆素抗凝血剂或甲氨蝶呤。但是在其他情况下，这可能是一种不必要的副反应，例如异烟肼和肼苯哒嗪会造成维生素B6
或肝胆汁分泌。例如，H2拮抗剂和质子泵抑制剂饮食中VB12的吸收利用。
药物可能改变胃肠道分泌、胰腺外分泌功能，（VB6）缺乏。因为异烟肼和肼苯哒嗪会通过抑制
吡哆醛激酶而造成VB6缺乏。这两种化合物会耗尽神经递质γ-氨基丁酸和吡哆醇存储，因此，可以导致癫痫发作。在异烟肼过量的情况下使用VB6治
会抑制胃酸的产生。长期使用这些药物可能减少
药物对于一种营养素的直接系统作用可能会
［19］
疗，可以减少常见的并发症：癫痫和代谢性酸中毒。
对于第二种营养素有继发影响作用。异烟肼和西咪替丁抑制肝脏、肾的维生素D（VD）羟基化，苯巴比妥和苯妥英会促进VD的分解代谢，这些均会造成VD不足，产生继发性钙的吸收不足。新霉素、秋水仙碱和对氨基水杨酸可能损伤肠黏膜和破坏肠道绒毛和微绒毛，抑制刷状缘的运动、酶和肠道运输系统。非甾体类抗炎药可以使肠黏膜出血，导致缺铁性贫血和肠道黏膜吸收的维生素C（VC）减少。叶酸缺乏性巨细胞贫血可以发生在慢性疾病患者，长期阿司匹林治疗的患者，若辅以低叶酸的食物则更容易产生。
药物的螯合或是沉淀也会影响维生素和矿物质的吸收。消胆胺、碱性阴离子交换树脂会和胆汁盐结合，从而影响脂溶性维生素VB12、叶酸和矿物质（如钙、铁和锌）的吸收。氢氧化镁、氢氧化铝这类抗酸药可能在肠腔内形成磷酸盐，导致低磷酸盐血症、厌食症、继发低镁血症及骨软化。
药物改变胃肠道的pH值也可能会引起药物导致的吸收不良。药物增加胃的pH值（如H2拮抗剂）可以减少脂肪的分解，其与钙形成配合物，从而减少肠道吸收。抗酸药也可以减少维生素B2、叶酸、铜和铁的生物利用度，这些物质的吸收全收不良的影响可能是间接的。质子泵抑制剂（如奥美拉唑、兰索拉唑）会抑制胃酸释放和诱导剂量依赖的盐酸缺乏状态。胃的pH值升高减少了从饮食释放出来的VB12，这导致空肠结合吸收VB12的量减少。长期使用这类药物可能会导致一些患者（VB12补充常用的一种形式）的生物利用度。因此，接受胃旁路术治疗的患者，口服维生素补充剂可能是一种必要和有效的方法［18］。
的VB12吸收不良。但是这些药物不影响结晶VB12依赖酸性环境。在某些情况下，药物对营养素吸
许多药物可以诱导药物代谢酶，而这些药物常常导致这些酶的活性增加，使得维生素辅助因子的需求量增加。慢性药物治疗和少量营养素摄入会造成几种维生素缺乏，尤其是叶酸。氨苯蝶啶可以抑制二氢叶酸还原酶，导致巨幼红细胞增多症。
使用头孢菌素抗生素治疗的患者，会因为药物导致的VK缺乏而易出血。普遍认为是这些抗生素阻止VK激活必需用到的还原酶。也有可能是阻止依赖VK的多肽羧化作用产生a-羧基谷氨酸，从而影响钙结合到依赖VK的转化酶，使酶原无法激活，凝血级联反应无法正常启动。9
药物对营养素转运的影响
药物可以通过几种机制影响营养素运输，造成
［20］营养素缺乏。药物会竞争营养素的血浆蛋白结合
位点，从而增加营养素的肾排泄，或是药物可能竞争营养素入胞作用。这可能发生在患者接受治疗剂量的阿司匹林治疗时，叶酸储存量慢慢被耗尽。
长期利尿剂治疗的患者易出现硫胺素缺乏。有研究报道，充血性心力衰竭患者长期使用速尿治疗，导致尿排泄的维生素B（）增加。随着时1VB1间的推移，硫胺素缺乏可能导致心脏功能下降。充血性心力衰竭患者接受长期利尿剂治疗易出现硫胺素缺乏。
10药物对水电解质平衡的影响
一些广泛使用的药物可以影响电解质平衡［21］。噻嗪类利尿剂和安定药（卡马西平）会影响钠平衡。接受卡马西平长期治疗的患者易患上抗利尿激素不适当分泌综合征。
噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、两性霉素B、抗假单胞菌青霉素、盘尼西林这些药物会造成肾排泄
·910·ChineseJournalofPracticalPediatricsDecember.2015Vol.30No.12
钾过多，导致低钾血症。胰岛素和吸入β2激动剂（如沙丁胺醇）会导致钾从细胞外转移至细胞内。
保钾利尿剂（如安体舒通）、血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）、肝素和甲氧苄氨嘧啶可引起高钾血症，多种机制参与这种相互作用。甲氧苄氨嘧啶和保钾利尿剂有较弱的利尿作用。肝素可以抑制醛固酮，导致钠丢失钾潴留。肾功能不全或糖尿病患者易产生肝素诱导的血钾过高。
接受营养支持的患者中，药物影响磷平衡会引起严重后果，因为磷和细胞合成密切相关。再喂养综合征的患者尤其容易受到药物的影响从而减少磷的储存。抗酸药和硫糖铝可以改变磷的吸收，这些药物和食物中的磷结合从而阻止肠道吸收。相反，肾功能障碍患者由于静脉注射脂肪乳剂或磷酸克林霉素，会因为磷酸盐类输入而容易造成高磷血症。
长期使用皮质类固醇会导致吸收的钙少于排泄的量，骨重吸收增加。这是由于抑制肠道吸收钙，肾脏排泄钙和磷增加，继而肾小管重吸收钙减少，导致骨质疏松。频繁使用吸入性激素也会造成此作用。
使用利尿剂（噻嗪类利尿剂）、两性霉素B、氨基糖苷类、顺铂或环孢霉素会造成患者肾脏镁排泄量增加，导致低镁血症。顺铂诱发的低镁血症与剂量和药物使用时间有关，有研究显示，游离的铂会有直接的损害作用，导致肾毒性。卡铂与顺铂化学结构类似，也是抗肿瘤药，但是文献报道其继发低镁血症较少。
长期大剂量的氨基糖苷类治疗的患者易出现肾脏丢失镁过多，氨基糖苷类可以抑制近端肾小管转运镁，容易诱发本来已经摄镁不足的患者发生低镁血症。
如果不及时治疗，低镁最终将会导致低钙。镁缺乏会造成甲状旁腺功能暂时性低下，PTH分泌减少，PTH作用低下。这将会抑制低钙反馈循环。其他一些药物例如铝盐，也会抑制甲状旁腺素分泌，产生低钙血症。治疗低镁血症引起的低钙血症应该首先纠正低镁血症，补充镁的损失。在某些情况下，钙补充可能是不必要的措施。
锌与其他营养物质存在相互作用。服用补充剂量的锌，可能削弱铜的吸收。锌缺乏也可以产生维生素代谢的负面影响，通过影响视黄醇在肝脏活化，改变视网膜视色素代谢，这可能导致夜盲
症。锌缺乏可能导致暗适应异常和（或）年龄相关性黄斑变性［22］。
接受肠外营养（PN）治疗的患者存在锌缺乏的风险。在PN支持期间，锌平衡取决于尿锌量、胃肠道损失（其值与锌的摄入量无关）。早产儿接受PN支持会经历血浆锌水平逐步下降，即使已经连续静脉补充治疗14d，这表明锌在代谢中的高需求。
11药物对葡萄糖和脂肪代谢的影响
糖尿病或其他胰岛素抵抗（如严重感染、分解应激）患者所服用的药物影响葡萄糖代谢。噻嗪类利尿剂、糖皮质激素和环孢霉素都与诱导易感患者高血糖有关。大约有20%的患者在使用潘他米丁时发生高血糖。此外，蛋白酶抑制剂被公认为可以引起高血糖［23］。长效生长激素抑制剂类似物奥曲肽可以抑制胰岛素分泌，并可能在开始治疗时出现短暂性的糖耐量减退。戊烷脒导致最常见的代谢异常就是低血糖，作用机制与药物对胰岛β细胞的直接溶细胞作用有关，这种作用导致胰岛素释放、血糖降低以及随之而来的β细胞功能丧失和胰岛素相对缺乏。因此，戊烷脒诱导的胰岛细胞损伤虽然少见，但其最终会导致胰岛素缺失以及血糖升高。
具有引发胰岛素迅速释放的药物或食物，尤其在与乙醇一起摄入时，会增加低血糖的风险。在剧烈运动时，β受体阻断剂如普萘洛尔会抑制糖原分解并诱发低血糖症。
随着人们对脂代谢异常和冠心病认识的加深，药物引起的脂蛋白代谢异常也应重视。继发性血脂异常的最常见原因就是药物。当短期使用某种影响血脂水平的药物时，医生应权衡其对脂蛋白的影响与潜在血脂异常风险的增加。长期使用此类药物会带来更大的麻烦，它会使患者更易罹患动脉粥样硬化。
蛋白酶抑制剂能够抑制与脂代谢相关的蛋白质（如：1型胞质视黄酸结合蛋白），它还能与LRP结合形成内皮LRP-脂蛋白脂肪酶复合物，以此减少肝组织对乳糜微粒的重吸收和对三酰甘油的清除；这种继发的高脂血症会导致向心性脂肪堆积以及胰岛素抵抗。蛋白酶抑制剂也被认为能干扰类固醇激素的合成，以导致脂肪萎缩。
L-天冬酰氨酶可能导致脂代谢异常［24］，例如
中国实用儿科杂志2015年12月第30卷第12期·911·
低（或高）胆固醇血症和低（或高）三酰甘油血症。研究认为，高密度脂蛋白（HDL）颗粒的结构从高密度转向低密度，是由于颗粒中所含脂肪和蛋白质比例改变的结果。研究发现，L-天冬酰氨酶的使用会导致天冬氨酸相关蛋白质的合成减少，HDL-胆固醇颗粒会由用药初期富含蛋白质的状态逐渐转变成富含脂肪的状态。虽然医生们推荐密切监测血清三酰甘油水平高于20000mg/L的患者（此时患者胰腺炎的风险会增加），但停用L-天冬酰氨酶并改用其他药物治疗的方案并非必要。
除了L-天冬酰氨酶以外，急性淋巴细胞性白血病患者的治疗药物糖皮质激素也能够通过增加肝脏胆固醇的合成来改变酯类和脂蛋白的代谢，糖皮质激素能增加高脂血症和高胆固醇血症伴低密度脂蛋白（LDL）/HDL升高的概率，且这种情况发生的概率与其使用剂量相关。女性患者较男性更易发生脂代谢异常。糖皮质激素隔日给药能够降低一部分患者的脂蛋白水平。
合成代谢类固醇也能对脂蛋白代谢造成严重且剂量相关的影响：使用这类药物的患者常会出现HDL的降低和LDL水平升高。其具体机制未明，但对于可能出现动脉粥样硬化或血脂异常的患者应慎用此类药物。12药物对消化道的副反应
许多药物会对消化道功能产生不利影响［25］。这些影响大多数不严重，并且无需进行干预，经过一段时间后会缓解。然而，一些药物却会对消化系统有严重的影响，并且导致相关疾病（如食管炎、结肠炎），这会影响消化道对于口服或鼻饲管的耐受。通常来说，药源性食管炎常由多西环素胶囊、硫酸亚铁片、氯化钾缓释片和四环素所致。若是药物通过食管的时间延长，例如在服用药物时未饮用适量水的青少年、左心房肥大或是肺心病患者（其心脏压迫食管），常会出现此类情况。改用液态药物或静脉注射常能缓解症状。13药物与食欲
药物带来的食欲减退或进食减少能够导致药源性营养不良，这会使患者处于营养缺乏的状态。通常来说，这种营养不良的症状和体征并不明显，且与其他疾病的症状相仿。
药物能够通过各种机制减少食物摄入量。药
物能通过中枢或周围神经系统影响人的食欲，包括食欲消退、镇静或进食时的不良反应。这些影响的重点在于抑制食欲，其机制包括中枢神经系统儿茶酚胺、多巴胺、五羟色胺和内啡肽对食欲的抑制［26］。在周围神经系统，抑制胃排空（例如左旋多巴）和导致胃胀（例如甲基纤维素）的药物能间接地抑制食欲。
使食欲减退的药物对于进食时的不良影响可能会引起继发反应：脑干的呕吐中枢易被多种药物激活，包括导致恶心呕吐的药物（如地高辛）、导致味觉减退的药物（如青霉胺）、导致口炎的药物（如氟尿嘧啶）和肝毒性药物（如乙醇）。
味觉改变也会导致营养素摄入减少。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、别嘌呤醇、胺碘酮、巴氯芬、锂剂、甲硝唑、特比奈芬等药物都与味觉错乱有关。化学性刺激直接结合相应受体、开放离子通道或通过核苷酸、磷酸肌醇等第二信使，兴奋化学感受神经末梢，从而调节味觉，能够破坏这种味觉通路兴奋过程的药物会导致味觉消失或错乱。同样，唾液分泌减少所致的口腔干燥会使唾液和血浆之间产生离子浓度差，因而改变味觉。例如抗胆碱能药物（如抗组胺药、三环抗抑郁药）的副反应之一——口腔干燥会导致神经性厌食症。
药源性营养素缺乏是导致神经性厌食症的另一个原因。大剂量的含铝或镁的抑酸剂会致使磷酸缺乏，从而产生肌肉无力和神经性厌食症。同样，袢利尿剂导致钠、钾、镁缺乏也会导致神经性厌食症。减少叶酸摄入的药物，例如苯妥英、磺胺类药物、苯氧苄啶等会引发体重减轻和神经性厌食症。导致锌缺乏的药物青霉胺会降低味觉灵敏度，并可能减少食物摄入量。即便是营养素本身也可能导致神经性厌食症，研究显示，摄入较大剂量烟酰胺的高脂血症患者会有食欲减退和轻度体重下降的症状。锌被用来治疗药源性味觉减退，虽然在透析患者中，锌对于味觉减退的疗效较为明显，但对于对乙酰氨基酚等导致的味觉错乱却没有类似的药效。
一些患者的药源性体重增加并非医生所希望。每一代止吐药都能够导致体重变化，其中导致体重显著增加的药物包括卡马西平、加巴喷丁、丙戊酸盐、氨己烯酸。拉莫三嗪和左已拉西坦被认为不会改变患者体重，而非尔氨酯、托比酯、唑尼沙胺则与体重显著减轻有关。
·912·ChineseJournalofPracticalPediatricsDecember.2015Vol.30No.12
14维生素和矿物质补充剂过多症
维生素和矿物质补充剂若使用不当可能发生或加重营养素之间的相互干扰。
药物代谢酶系统与VC的状态密切相关。研究表明：抗坏血酸的摄入能够增加安替比定的清除率；肝病患者VC缺乏是导致药物无法正常清除出体外的部分原因。当人体摄入过量VC时，其能够作为一种参与非酶性反应的化学成分。VC具有很强的影响其他食物成分的功能，也同样能够改变药物在体内的累积状态。VC被证实能够显著影响某些重要细胞色素（CYP）的调节过程，因而诸如并不常见的坏血病（主要由VC不当摄入引起）会CYP3等酶会在VC缺乏的状态下相应减少。如今发生在摄入大量VC的孕母及其胎儿身上。出生时婴儿摄入的VC会很快在体内被分解，导致其相对缺乏的状态。曾有报道摄入400mgVC的孕母以母乳喂养孩子导致后者急性坏血病的案例，同样，摄入大量VC的成年人也可能会出现急性坏血病。因此，医生们建议长期大量使用VC的患者尽量不要立刻停药，而应每日减量10％～20%。大剂量VC的摄入也会导致维生素B12的缺乏。研究
后症状则会消失。美国儿科学会推荐若每日摄入超过3000μgVA则需密切监测幼儿情况［29］。
1，25羟化维生素D3调节负责产生酶类的基
因，这些酶在小肠内负责清除毒物［30］。适量VD可
以防治骨质疏松，过量则会导致中毒。有报道称儿童每日仅摄入1800UVD就能够产生副反应。VD过量带来的是消化道更多钙的吸收以及骨质吸收增加，因而导致肾脏浓缩功能受损。血清钙水平升高会给儿童带来厌食症、呕吐、多尿或易激惹症状。然而，极高剂量的VD则能有效治疗HDVRR（VD抵抗性佝偻病，一种以VD受体抵抗且伴有脱发症状的疾病）。儿童HDVRR初期麦角钙化醇治疗包括每日1000～2000μgVD并补充磷酸，每过3～4个月每日则增加摄入250～500μgVD2。参考文献
［1］GuraKM.Drug-nutrientinteractions.In：HendricksKM，Duggan
C，eds［M］.Manualofpediatricnutrition.5thed.Hamilton，Ontar⁃［2］KearnsGL，Abdel-RahmanSM，AlanderSW，etal.Developmental
pharmacology--drugdisposition，action，andtherapyininfants［3］SoldinOP，SoldinSJ.Review：therapeuticdrugmonitoringinpe⁃［4］ChristianP，BlackRE.Food，micronutrients，andbirthout⁃［5］StrassburgCP，StrassburgA，KneipS，etal.Developmentalas⁃
pectsofhumanhepaticdrugglucuronidationinyoungchildren［6］SantosCA，BoullataJI.Anapproachtoevaluatingdrug-nutrient［7］TelangU，JiY，MorrisME.ABCtransportersandisothiocya⁃
nates：potentialforpharmacokineticdiet-druginteractions［J］.［8］EvansAM.Influenceofdietarycomponentsonthegastrointesti⁃
nalmetabolismandtransportofdrugs［J］.TherDrugMonit，［9］MelanderA，DanielsonK，ScherstenB，etal.Enhancementof
thebioavailabilityofpropranololandmetoprololbyfood［J］.Clin［10］SkeltonJA，HavensPL，WerlinSL.Nutrientdeficienciesintube-［11］PenrodLE，AllenJB，CabacunganLR.Warfarinresistanceand
enteralfeedings：2casereportsandasupportinginvitro
［12］AnYeungSC，EnsomMH.Phenytoinandenteralfeedings：
doesevidencesupportaninteraction?［J］.AnnPharmacother，2000，34（7-8）：896-905.
study［J］.ArchPhysMedRehabil，2001，82（9）：1270-1273.fedchildren［J］.ClinPediatr（Phila），2006，45（1）：37-41.PharmcolTher，1977，22（1）：108-112.2000，22（1）：131-136.
BiopharmDrugDispos，2009，30（7）：335-344.
interactions［J］.Pharmacotherapy，2005，25（12）：1789-1800.andadults［J］.Gut，2002，50（2）：259-265.comes［J］.JAMA，2012，307（19）：2094-2096.diatrics［J］.TherDrugMonit，2002，24（1）：1-8.
andchildren［J］.NEnglJMed，2003，349（12）：1157-1167.io，Canada：BCDecker：2012：605-608.
表明，即便是低剂量250mg的VC也能破坏高达每的相互作用，建议餐后至少2h后摄入VC。易患结石
［27］
餐81%的维生素B12。为了减少这种维生素之间人群每日摄入超过4gVC时则可能发生草酸结石。
患有癫痫或大脑电活动紊乱的患者在使用苯妥英的同时会服用大剂量叶酸。但有证据表明，叶酸能够增进肝脏对苯妥英的代谢，可能是由于苯妥英的对羟基化或是儿茶酚代谢物的氧－甲基化
［28］
。也有其他研究表明，叶酸并非刺激苯妥英维生素A（VA）和VD过多症会在儿童中出
的代谢过程，而是改变了其清除出体外的速率。现，但发病率很低，二者若急性发病均会危及生命。VA过多症会增加颅内压，而VD过多症则会导致致死性高钙血症。婴幼儿极易受到大剂量VA的影响：曾有报道摄入50000～100000μgVA的婴幼儿出现急性中毒的症状。即便如此，个体间对于维生素过多症的反应还是存在很大差异。有研究表明，儿童周期性大剂量摄入VA60000μg，上千例儿童中约1%出现不耐受，并且在摄入后数小时内症状消失；每日摄入10000～50000μgVA数月的婴幼儿常会出现慢性中毒的症状，而停药
中国实用儿科杂志2015年12月第30卷第12期
［13］FleisherD，ShethN，KouJH.Phenytoininteractionwithenter⁃
alfeedingsadministeredthroughnasogastrictubes［J］.JPar⁃
［14］BurgessP，HallRI，BatemanDN，etal.Theeffectoftotalpar⁃
enteralnutritiononhepaticdrugoxidation［J］.JParenterEn⁃
［15］LazzeriniM，TickellD.Antibioticsinseverelymalnourished
children：systematicreviewofefficacy，safetyandpharmaco⁃
［16］LangebrakeC，BernhardtF，BaehrM，etal.Drugdosingand
monitoringinobesepatientsundergoingallogenicstemcell
［17］HoltVL，ScholesD，WicklundKG，etal.Bodymassindex，
weight，andoralcontraceptivefailurerisk［J］.ObstetGynecol，
［18］RuscinJM，PageRL2nd，ValuckRJ.VitaminB（12）deficiency
associatedwithhistamine（2）-receptorantagonistsandaproton-［19］PettySJ，O'BrienTJ，WarkJD.Anti-epilepticmedicationand［20］HanHK.Roleoftransportersindruginteractions［J］.Arch［21］SonnenblickM，FriedlanderY，RosinAJ.Diuretic-induced
severehyponatremia：reviewandanalysisof129reportedpa⁃
［22］UgarteM，OsborneNN.Zincintheretina［J］.ProgNeurobiol，［23］KaufmanMB，SimionattoC.Areviewofproteaseinhibitor-induced［24］ParsonsSK，SkapekSX，NeufeldEJ，etal.Asparaginase-asso⁃
ciatedlipidabnormalitiesinchildrenwithacutelymphoblastic
［25］LeongRW，ChanFK.Drug-inducedsideeffectsaffectingthe［26］MartinCK，RedmanLM，ZhangJ，etal.Lorcaserin，a5-HT
ergyintakewithoutinfluencingenergyexpenditure［J］.JClin
［27］SlainD，AmsdenJR，KhakooRA，etal.Effectofhigh-dosevita⁃
minConthesteady-statepharmacokineticsoftheproteasein⁃2005，25（2）：165-170.
hibitorindinavirinhealthyvolunteers［J］.Pharmacotherapy，
［28］ShethRD，GidalBE.Optimizingepilepsymanagementinteen⁃［29］TaketomoCK，HoddingJH，KrausDM.Pediatricdosagehand⁃
book［M］.8thed.Hudson，Cleveland，OH：Lexi-CompInc：
［30］KutuzovaGD，DeLucaHF.1，25-DihydroxyvitaminD3regu⁃
latesgenesresponsiblefordetoxificationinintestine［J］.Toxi⁃colApplPharmacol，2007，218（1）：37-44.
（2015-08-20收稿）
2001:101-105.
agers［J］.JChildNeurol，2006，21（4）：273-279.EndocrinolMetab，2011，96（3）：837-845.
gastrointestinaltract［J］.ExpertOpinDrugSaf，2006，5（4）：585-592.leukemia［J］.Blood，1997，89（6）：1886-1895.
hyperglycemia［J］.Pharmacotherapy，1999，19（1）：114-117.2001，64（3）：219-249.
tients［J］.Chest，1993，103（2）：601-606.PharmRes，2011，34（11）：1865-1877.
bonehealth［J］.OsteoporosInt，2007，18（2）：129-142.pumpinhibitor［J］.AnnPharmacother，2002，36（5）：812-816.2005，105（1）：46-52.
transplantation［J］.IntJClinPharm，2011，33（6）：918-924.kinetics［J］.BullWorldHealthOrgan，2011，89（8）：594-607.teralNutr，1987，11（6）：540-543.enterEnteralNutr，1990，14（5）：513-516..
·913·
文章编号：1005-2224（2015）12-0913-04DOI：10.7504/ek2015120608
小于胎龄儿的合理营养
吴蒙蒙，杨
凡
摘要：作为新生儿中的特殊群体，小于胎龄儿（SGA）不但在围生期发病率、病死率高，存活者也可伴有体格和智力发育的落后。研究表明，SGA与成年后2型糖尿病、代谢综合征和心血管疾病的发生密切相关。早期合理的营养支持是提高SGA存活率、改善其生长发育及降低远期代谢性疾病发生的关键措施之一。关键词：小于胎龄儿；营养；追赶生长中图分类号：Ｒ72文献标志码：A
Rationalnutritionforsmall-for-gestational-ageinfants
WUMeng-meng，YANGFan.DepartmentofPediatrics，WestChinaSecondHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China
Correspondinganthor：YANGFan，E-mail：[email protected]：Asaspecialgroupofneonates，small-for-gestation⁃al-ageinfantshaveahigherrateofmorbidityandmortalityduringperinatalperiod.Eventhosewhohavesurvivedalsohaveincreasedriskofgrowthanddevelopmentaldisordersintweenbeingbornsmallforgestationalageandincreasedrisklaterlife.Recentstudieshaveshowedastrongassociationbe⁃ofdiabetesmellitus，metabolicsyndromeandheartdiseasesin
adulthood.Hence，rationalnutritionalsupportisneededforim⁃provingthesurvivalrate，promotinggrowthandreducingthelong-termriskofintellectualimpairmentandmetabolicrisks.
Keywords：smallforgestationalage；nutrition；catch-upgrowth
（2C）receptoragonist，reducesbodyweightbydecreasingen⁃
小于胎龄儿（smallforgestationalage，SGA）是指出生体重在同胎龄儿出生体重的第10百分位以下的新生儿。根据孕周又分为早产、足月和过期产SGA。随着医疗技术和诊治水平的不断提高，SGA的存活率越来越高。如何进行合理的营养干预，既能维持正常的生长发育需要，保证正常的体合征的风险，是目前研究的热点。1
SGA早期的生长发育特征
作者单位：四川大学华西第二医院儿科，四川成都610041通讯作者：杨凡，电子信箱：[email protected]
格和智力发育，又避免营养过度，降低远期代谢综