医药工程设计杂志 Pharmaceutical &Engineering Design 2003, 24(3) ・23・
医药工艺设计
固体制剂车间工艺设计的要求和措施
武汉医药设计院(430077) 张长银
摘要 本文从环境控制参数、污染物控制措施、种问题, 提出了固体制剂车间工艺设计的具体要求和采取的措施。
关键词 固体制剂 工艺设计
( , 。然而GMP 在, 在具体实施时, 往往难以理解和把握, 尤其是在进行医药工业洁净厂房设计方面。因此, 现阶段如何利用GMP 指导医药工业洁净厂房设计具有十分重要的
, 西部、北方温度和湿度相对较低, 因
此, 洁净室(区) 温度和湿度的控制还应兼顾南北东西各方人士的生活习惯, 比如同是相对湿度45%, 北方人感到较为合适, 南方人则会感到空气较为干燥, 而且湿度控制在北方容易达到, 在南方则不容易达到, 甚至不可能达到。因此, 笔者认为北方地区洁净室的湿度可以稍低些, 南方地区则可以稍高些。温度的控制也与此相似。2 污染物控制措施2. 1 人员的净化
意义。本文结合固体制剂车间设计, 谈谈笔者的一些看法和体会, 供大家参考。1 环境控制参数
(1998年修订) 指出:《药品生产质量管理规范》
洁净室(区) 的温度和相对湿度应与药品生产工艺要
很多实验数据都能说明人是洁净室(区) 中最主要的污染源, 因此为了减少人员的污染, 进入洁净室(区) 的人员必须净化:脱去外出鞋、衣, 清洗身体的裸露部位, 换穿合乎要求的洁净衣等。
(1) 外出鞋及雨具的处理:外出鞋携带的污染物最高, 通常都在进入门厅前设置净鞋设施, 如:水洗、吸尘、粘附、格栅设施等。雨具要求进入生产区前存入雨具存放间或换鞋间。外出鞋在换鞋间换掉, 穿上工作鞋, 并将外出鞋存放在鞋柜。当进入生产区的人员较多时, 也可以考虑在换鞋间套上鞋套, 然后在总更衣将鞋连鞋套一起存入更衣柜, 并换上工作鞋。
(2) 总更衣室:为限制个人杂物带入生产区和更
求相适应。无特殊要求时, 温度应控制在18～26℃, 相对湿度控制在45～65%。事实上, 对药品
生产洁净室(区) 而言, 其温度和湿度该达到什么程度, 才能保证药品的生产质量, 同时使操作工人舒适, 取决于三个因素:药品生产工艺要求、人体舒适感和室外环境条件。首先固体制剂对其生产和贮存的环境条件有专门的要求, 如片剂、胶囊剂对生产过程中制粒、压片、分装或灌装等相对湿度应控制在药
物混合物的临界相对湿度(CRH ) 以下。不然, 相对湿度过高, 药物吸湿会明显增加, 药物流动性会降低, 影响剂量和产品质量。中药原料对湿度比较敏感, 片剂、颗粒剂颗粒都有很强的吸湿性。如果湿度不符合工艺要求, 会使颗粒压片时粘冲, 尤其是湿度过高, 适应霉菌繁殖, 致使菌检不合格。胶囊剂特别易受温度和湿度的影响, 高湿度(相对湿度大于60%, 室温) 易使包装不良的胶囊剂变软、变粘、膨
换一般工作服, 通常都在与换鞋间相邻处设置总更衣室, 通过总更衣室进入生产卫生走廊, 并保持卫生走廊不受外来尘粒污染。此外, 对于设有舒适性空调的生产厂房, 也可考虑在总更衣室脱掉外衣, 更衣柜数量按定员设置, 可采用不锈钢、铝合金、塑料等材质制做的单层或双层更衣柜。
(3) 厕所:厕所通常都被认为是对洁净室(区) 产生污染的最重要场所之一, 笔者不赞成在生产厂房内设置厕所。如果必须设置, 一定要设在门厅附近,
胀。当温度高于室温, 相对湿度大于45%时会产生更快更明显的影响, 直至发生熔化。笔者建议, 固体制剂车间的湿度应控制在45～60%。其次, 我国地域宽广, 南北东西气候相差较大, 东部、南方温度和
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换(外出) 鞋间之外。当然, 设在总更衣之后的做法也较为常见, 但有诸多不妥之处。此时, 厕所应设前室, 供进入前换鞋、更衣用, 并有排风设施。
(4) 洗手:手是接触污染的主要媒介, 进入洁净室(区) 的人员必须按人净程序洗去手上的污物, 洗手设备宜选用感应式水龙头, 并采用烘手器烘干, 北方寒冷地区洗手应考虑温热水。
(5) 人员净化程序和净化用室的布置:
工作人
, 其
。因此, 人员净化用室的洁净要求, 应由外向内逐步提高, 其洁净级别应与生产要求相适应(温度、湿度、送
风量) , 通常可通过送风量来控制, 气闸室应与洁净
室(区) 洁净度级别一致。
笔者认为:洁净室(区) 人员净化按下述程序更为合理
:
图2
212 物料的净化
粒, 二是将洁净室(区) 与非洁净区进行隔离, 防止尘粒进入洁净室内。但空气吹淋是间断性的, 没有良
好的空气自净作用, 加之, 空气吹淋无法建立压力差, 在门开启时气流易产生内外交叉混合。因此, 不少人(包括笔者) 建议不采用货淋室。也因为如此, 笔者的大多数设计推荐采用气闸, 气闸的特点是室内有一定的送风和回风, 可发挥洁净气流的置换作用, 同时与非洁净室和洁净室(区) 保持一定的压力差, 可以有效阻止交叉污染。气闸必须有两个以上出入门, 并有防止同时被打开的措施。过去(甚至现在) 曾采用缓冲室来隔断气流, 阻止污染, 显然这种既无压差, 又无送回风净化手段, 仅仅只有不同时开启的二扇门的隔离空间是不符合GMP 要求的, 既不能有效阻止室内外的交叉污染, 又不能排除可能已发生的污染。普通的传递窗(柜) 与缓冲室相比除了隔离空间较小外, 无显著差异, 建议设计中尽量不用或少用传递窗(柜) 。近年来, 国外空气锁已开始
物料通常指原料、辅料、包装材料等。这里也含盖进入洁净区的其它物品, 如:容器具、模具、输送工具、纸张、笔、配制消毒液用的化学试剂等。一般而言, 物料进入洁净区前, 需要在外包装清洁室(简称为物净间) 内对外包装进行必要的处理, 清洁并剥去外包装, 对于不能拆除的外包装应清洁或擦拭, 保证其表面干净, 然后经气闸或货淋室进入物料存放间。当物品入室频率不大时, 笔者建议采用气闸, 也可以采用货淋室(用于物料通过的空气吹淋室) ; 小件物品也可以采用有防污染设施的传递柜, 如:内部设置紫外灯的传递柜、内部安装了高效过滤器的传递柜、内部装有臭氧发生器的传递柜; 当物料运输量较大或物料输送频次较大时, 也可以考虑传送带输送物料, 但需要根据物料形状、表面污染程度和入室的洁净度来确定传送设施。货淋室有二个作用:一是利用高速洁净空气吹落进入洁净室物料表面附着的尘
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引入我国, 空气锁主要有以下特点:①有良好的足够的有组织的空气洁净条件; ②有强制性的带延迟时间控制的出入口互锁装置; ③有设施强制保证最小通过时间; ④能维持一定的压差。在实际应用时, 空气锁可根据洁净区的特性和要求加装磁卡锁、密码输入、指纹识别等密码识别装置。
对于直接入药的原辅料(尤其是中药生粉) 和直接与药品接触的包装材料应经消毒或灭菌设施处理后才能使用, 其进入洁净室(区) 的净化程序为:物净—气闸—消毒或灭菌—存放。置, 并避免与人流通道交叉。有时, 产生一定量的废弃物, 理, 用出口, 。213 空气净化、排风和回风
为了实施空气净化, 通常对空气采用初—中—亚高效三级过滤, 洁净室(区) 的净化空气可循环使用, 但产尘量大的洁净室, 如:固体制剂物料的粉筛、称量、混合、制粒、整粒、压片、胶囊充填、颗粒包装等如经捕尘处理仍不能避免交叉污染时, 其空气净化系统不得利用回风。一般而言, 房间排风应采用侧下排风方式, 同时要求设置除尘间, 除尘间要求就近布置在产尘工艺设备附近, 除尘间一般可以按一般生产区考虑。如果工艺要求必须回收药粉时, 除尘间要按洁净室考虑。近来, 随着制药机械的发展, 国内已开发成功了符合GMP 要求的液压料斗提升机和真空送料机, 既可保证药品不受污染, 又可避免粉尘飞扬, 此类设备易清洗, 易操作, 可直接与一步制粒机、沸腾干燥机、混合机、整粒机、压片机和胶囊充填机等配套使用, 生产过程无需转料, 尤其是与混合机、密闭的带有捕尘功能的压片机、胶囊充填机、整粒机配合使用时, 其房间的回风经亚高效或高效过滤器过滤可以循环利用。此外, 有人提出二种方案, 方案(一) 将不锈钢带高效或亚高效袋式除尘器放在室内, 室内气体经带高效或亚高效袋式除尘器后, 直接排入室内; 方案(二) 将不锈钢带中效袋式除尘器放在辅机房内, 操作间室内气体经带中效除尘器除尘, 再经末端静压箱的高效送风口送回原操作间, 进行室内循环。方案(二) 应注意送风口应远离操作区, 靠近回风口处, 以适应避免除尘器发热送出的热气影响工人操作。
使用有机溶媒的洁净室, 如使用有机溶剂进行制粒、包衣、干燥, 室内净化空气不能循环使用
。
3 辅助设施
图4 方案(二)
固体制剂车间应按生产和空气洁净度级别的要求在适当的位置设置设备、容器、工具清洗间和洁具清洁间以及相应的存放间。由于清洗工作往往是暴露在空气中进行的, 尤其是需要清洗的设备、容器大多数都要与药物直接接触, 所以器具清洗间和洁具清洗间以及相应的存放间的空气洁净度应与其使用场所的空气洁净度相同。清洗间和存放间的设置应避免设备、容器具最终清洗后的二次污染, 如设置待洗区、清洗区、存放区, 有时也可只设置清洗区、存放区, 并采用单向流动布置, 使彼此之间不相互交叉。有人认为:可以将洁具清洗间和存放间合并设置为一间, 必须以避免干净洁具的二次污染为前提, 即要将洁具间划分为清洗与存放二个区域。GMP 要求,
10万级以上区域的洁净工衣应在洁净室(区) 洗涤、干燥, 所以允许30万级区域的洁净工衣在一般生产区域洗涤、干燥, 但通常可以将工衣置于净化工作台下整理, 然后包装后送入更洁净衣室存放柜存放。
(G B50073-2001) 应该指出《:洁净厂房设计规范》要求洁净工衣洗涤室的空气洁净度等级不宜低于8级, 值得我们在工程设计中探讨。
固体制剂车间由于其洁净室(区) 相对湿度要求较低, 笔者建议固体制剂车间除器具清洗间外尽量
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少设或不设地漏, 以减少地漏对操作间散发粉尘的吸附并造成交叉污染。此外, 地漏水封存水容易挥发, 会造成外界空气倒灌。工艺设备应尽量采用带有在位清洗功能的设备, 人工清洗时废水以桶或其容器盛装, 经器具清洗间清洗池排放。器具清洗间应与生产区域保持适当距离, 以减少对生产区域湿度控制的影响。4 工艺设计4. 1 备料区
原辅料在使用前应按规定要求过筛, 达到规定的细度, 并按批生产指令进行称量、配料。、(个粉碎间) 、, 称量后原辅料分批存放间置专用称量及存放间。有些中药制剂品种可能还要设置混合间等。总之, 备料区要按生产工艺的要求来考虑设置生产工序, 备料区内易产尘的设备:粉碎机、过筛机、称量等都要考虑相应的除尘吸粉设施。粉碎机要优先选用自带吸尘装置的设备, 但不能忽视加料口产尘, 粉碎机加料口、过筛机进出口都要考虑局部排风。称量过去考虑局部排风较多, 近来, 引进了具有层流保护带有围帘的称量装置, 效果较好, 很受欢迎。以往对称量室单独设置未引起重视, 常在存放间称量, 易使剩余的原辅料就地存放, 产生交叉污染和混淆, 所以, 称量间必须单独设置。有粉尘产生的设备要考虑静电接地, 其房间也要考虑防静电地面。备料区洁净度级别应与生产要求一致, 备料区不宜用水冲洗。因为备料区湿度控制的要求较高, 若经过冲洗后, 洁净室的湿度在较长一段时间难以调整至适合于原辅料存放要求的数值。当然, 也不能设置地漏, 笔者认为设置了地漏就放纵了用水冲洗。笔者建议备料区的清洗, 以吸尘器吸尘为主, 少量多次水擦洗为辅, 是否可以在备料区的附近设置备料区专用的清洗间, 要以固体制剂车间的规模和大小来确定, 但鉴于湿度控制的要求, 笔者认为:固体制剂车间的清洁间不宜过多、过乱。应该指出为便于集中管理、加工和称量, 国外及不少合资企业都将备料区设置在仓库区, 生产区需用时, 由专人登记发放, 可避免将大批原辅料领出; 目前, 国内药厂多考虑设置在生产区, 便于生产, 可缩短物料运输距离。
内包装材料可以根据生产工艺管理的要求, 或独立专区存放, 或与原辅料一并存放。
412 中间站
在固体制剂车间设置中间站是降低人为差错、防止生产中混药, 保证产品质量的最可靠措施之一。过去采用分散式中间站较多, 即在生产过程中分别设立颗粒中间站、素片中间站、包衣片中间站等, 优点是各个独立的中间站邻近生产操作区域, 二者联系较为方便, 不易引起混药, 其缺点是不便管理, 尤其是由于片面追求人流、, 在操作室和中间, 不仅不利于保证, 而且极易造成。随着生产管理水平的提, 。集中式中间站是指生产过程中只设一个大中间站, 专人负责, 划区管理, 负责对各工序半成品入站、验收、移交, 并按品种、规程、批号加以区别存放, 明显标志, 其优点是便于管理, 能有效地防止混淆和交叉污染, 缺点是对管理者的要求很高。应该指出, 无论是集中式中间站, 还是分散中间站, 不合格的物料一定要专区存放, 有易于识别的明显标志。这里的专区存放笔者认为不是在中间站随意地划定一个地方, 而是有固定的相对独立的一个隔离场所。当有精神药品时, 也需要考虑设置专区存放, 并且要设电视监控。4. 3 制粒区
制粒区通常包括制粒、整粒和总混。
(1) 湿法制粒:湿法制粒通常使用的设备有:槽式混合机、摇摆式颗粒机、高速混合制粒机、旋转式颗粒机、快速搅拌制粒机等。槽形混合机机身座是生铁浇铸、电机和减速箱大多暴露在机身外, 搅拌曲轴二侧轴封易钻粘药物, 造成药物污染。传动轴和曲轴连接处不易清洗, 工作时易产生粉尘飞扬, 使其不能满足GMP 要求; 摇摆式颗粒机机身座是生铁浇铸, 电机暴露在外, 虽有机罩, 但清洗时, 电机易受潮。工作时, 药粉常会从轴缝中钻附进去, 易造成药物污染, 紧固筛网的固定件有卫生死角, 不易清洗, 在生产过程中易出现安全隐患, 使其不能满足GMP 要求。湿法制粒机通常有立式和卧式两种, 是将不同的粉料混合并制成所需粒度颗粒的一种高效设备。卧式制粒机启动后在锅内物料向上运动的机率少于立式制粒机, 使得卧式制粒机加工的湿颗粒比立式制粒机加工的粒子要硬, 因此, 设计选型时要尽量采用立式制粒机, 但立式制粒机较卧式制粒机难于加工、制造。湿法制粒机方便、快速、粉尘飞扬少, 能密闭操作基本符合GMP 要求。卧式湿法制粒要考虑局部除尘。
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中药制剂制粒时所用浸膏量较大, 并且在中药流浸膏中成分复杂, 含有很多有效成分, 如:生物碱、甙类、多糖等, 同时, 也含有纤维素、淀粉、蛋白质、粘液质、树脂、树胶等无效成分, 粘度偏大, 也给制粒带来了较大困难。通常, 对于流浸膏与固体辅料比例较小的中药颗粒的制备, 可采用摇摆式颗粒机、旋转式制粒机、湿法制粒机、喷雾干燥制粒; 对于多浸膏、少辅料的中药颗粒的制备, 可采用喷雾干燥制粒机。
(2) 湿颗粒干燥:制成的湿颗粒应立即干燥, 以免放置过久湿颗粒结块或受压变形。干燥温度一般为50～60℃, 尤其是挥发性及含甙成分的中药湿及热稳定者, 60～80。%法有:箱式干燥、微波干燥等。, 其诸多方面不符合GMP 要求, 建议采用穿流式烘箱替代之。干燥设备进风口应有过滤器, 净化处理后的气体所含尘粒和微生物应达到规定的药品生产洁净度要求。否则, 应将进风口置于洁净室(区) 。出风口要有防止空气倒流装置, 尤其是传统的热风循环烘箱, 通常可以考虑止回阀、密闭阀等。一步制粒机、沸腾干燥机等可以考虑在出风管路上设置布袋除尘器, 可以兼起捕集粉尘的作用。
(3) 一步制粒:一步制粒分为二种:沸腾干燥制粒、喷雾干燥制粒。物料的沸腾, 尤其是成粒后干燥阶段的沸腾会引起颗粒间的磨擦, 会产生静电, 同时制粒过程本身不可避免会带有一些细粉, 当这些细粉与空气的混合达到一定的比例时, 会有产生爆炸的可能。因此一步制粒机应具有侧式或顶式快速泄爆装置, 且要求滤袋布上织入能导电的材料, 以将在磨擦中产生的静电随时导走。一步制粒机要考虑静电接地, 其地面要采用防静电地面。沸腾干燥机也有类似的防爆和防静电要求。应该指出, 由于一步制粒机和沸腾干燥机自身结构的限制, 一步制粒机兼作沸腾干燥机使用时, 其生产能力会大大折扣, 估计不足设计能力的30%, 设计时应予以注意。对于以有机溶媒作粘合剂的制粒工艺, 除设备应满足防爆泄爆的要求外, 其生产场所也应考虑防爆泄爆措施。
(4) 整粒和总混 为了得到适合于压片的均匀颗粒, 通常干燥后的颗粒都需要过筛整粒。为了减少粉尘, 整粒机必须考虑捕尘设施, 整粒机宜采用快速整粒机。经过整粒的干颗粒还要加入润滑剂等物质进行总混, 总混宜采用料斗式混合机、多维运动混
合机, 二维运动混合机,V 型混合机, 锥型混合机等。
混合机内的装料量不宜超过总容积的2/3, 一般选取0. 5, 以保证干颗粒均一的质量要求。总混后的颗粒应及时送中间站。混合机每混合一次为一个批号。混合机在混合过程中, 由于颗粒间的相互撞击、磨擦, 会产生静电, 因此混合机应可靠接地, 操作间应采用防静电接地。
制粒、干燥、整粒、。4. , 因此, 压, 一般可考虑设在前室, 必要时可设称量间。压制好的素片应及时送中间站。压片机的冲和模是压片机的重要部件, 应有专人负责和专门的冲模室。压片室应采用一机一室布置, 保持相对负压, 同时要求除尘器设在辅机间。对于大规模片剂车间, 当某一品种的产量较大, 一台不能满足其生产时, 可以考虑二机一室布置, 而其它小品种采用一机一室布置。压片间不设地漏。
压片机目前常用的有二种:旋转式压片机和高速压片机, 普通旋转式压片机价格低, 操作方便, 但多数型号为敞开式结构, 生产过程中产生大量粉尘, 不符合GMP 要求。少量型号采用密闭结构, 配有吸尘装置, 压片室与传动机械分开, 与药品接触的零件、标准件采用不锈钢制作, 压片室易拆卸, 易清洗, 但由于其采用有机玻璃封闭, 生产过程中会产生静电吸附, 四周透明玻璃上易粘着粉尘, 严重时, 无法观察机器运转情况。通常, 为使生产正常, 不得不打开玻璃。国外生产的压片机大多解决了这个问题, 国内由于材料缺乏, 尚有一定距离。此外, 国内压片机只有一个带吸粉口的吸尘装置。当吸粉装置抽气之后, 没有适量空气补充, 会造成压片机工作室负压, 大大降低吸尘效果, 有时会引起更多粉尘吸附在门窗上。国外某些压片机利用上下二个防尘罩, 将压片机的工作室分成进风和出风二个区间, 未形成负压, 吸尘效果明显。还有国外某些压片机在吸粉口的布置上也作了明显改进, 可以吸去下冲杆处的漏粉。高速压片机能实现自动踢片、自动称量、自动显示并打印记录。但高速压片机对颗粒的要求很高, 一般要求颗粒细、均一、流动性和可压性好。如果制备的颗粒达不到上述要求, 难以在高速压片机上压制出合格的片剂, 尤其是国内高速压片机无论是在外观、密封件、外购件等的质量方面, 还是在制造精度、系统匹配等技术水平方面都与国外高速压
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片机存在很大差距, 使得其生产能力、产品合格率和质量稳定性等都明显地低于国外同类产品, 甚至只能达到普通压片机的水平。因此选用高速压片机要十分谨慎。4. 5 包衣区
包衣的种类通常有糖衣、薄膜衣(包括肠溶衣) , 常见的包衣方法可分为三种:包衣机滚转包衣法、空气悬浮流化床包衣法和压制包衣法。前二种方法都须借助溶剂将包衣材料制成溶液或水分散液。包衣浆液配制完成后应立即使用。浆液配制通常在化浆锅或保温桶中进行, 桶不能替代化浆锅。
(1) 机进行, , 如:高效包衣机、机, 近来, 设计中高效包衣机使用较为广泛, 一般每锅包衣耗时为①糖衣:4～5小时/锅; ②有机薄膜衣:30～45分钟/锅; ③水相薄膜衣:1. 5小时/锅。当使用高效包衣机包制糖衣片时, 需要考虑设置凉片间; 当其用于包制薄膜衣片时, 可以将凉片的过程置于高效包衣锅内进行, 因此, 可以不设凉片间, 但某些中药品种有时需要设置凉片间。
(2) 空气悬浮流化床包衣:常用于片剂的流化床类型有:顶喷制粒与包衣两用的流化床, 底喷包衣流化床及旋转式流化床等。流化床包衣尤其对缓释片非常有效。
(3) 压制包衣法:压制包衣法是将作为包衣材料的固体粉末用压制包衣压片机将片芯压制成包衣片的方法。压制包衣压片机一般由一根主动轴带动二台压片机, 第一台专门用于片芯的压制, 然后通过供片装置送往第二台并埋于外层粉末中压制成包衣片。也有的在另外的压片机预先压制片芯, 然后供给包衣压片机包衣压制。
包衣过程产生粉尘量较大, 所以要求包衣操作室要保持相对负压, 包衣机要配置除尘设备。高效包衣机通常在排风系统设置吸尘器, 可以兼起防止空气倒灌的作用。普通包衣机一般是在包衣锅上方设置除尘罩, 把粉尘吸去。此外, 包衣机宜安装在专门机房内, 操作人员在操作区工作, 凉干后的包衣片应及时送中间站。当采用无孔包衣锅包衣时, 凉干后的包衣片要筛去碎片, 建议包衣区(化浆除外) 不设地漏。
当采用有机溶媒进行薄膜包衣时, 其化浆间、包衣料存放间、辅机房和包衣操作间均应考虑防火防
爆措施, 其设备应采取防静电接地。
4. 6 胶囊充填区
胶囊充填区包括:囊壳存放、胶囊充填、挑选、磨光和模具存放。
囊壳存放和胶囊充填间温度宜控制在18～24℃, 相对湿度宜控制在45～55%, 胶囊充填机应
采用一机一室布置, 并保持相对负压, 同时要求吸尘器和真空泵设在辅机间间, 时, 。。
, 会出现少量装量不足以及未盖帽残缺废品, 需要采用人工或机器将其挑选出来。当考虑人工挑选时, 灯光应符合挑选要求。挑选后的胶囊应采用抛光机磨光, 并用吸尘器吸去囊外粉末, 磨光完毕, 胶囊及时送中间站。4. 7 内包装区
凡是与药品直接接触的包装称为内包装, 作内包装的材料称为内包装材料, 内包装材料均应采取适当的方法清洁灭菌、干燥、密闭保存, 其洁净程度应与生产要求一致。不需要药厂清洗的直接接触药品的内包装材料(塑料瓶、铝箔、PVC 膜等) 应密封, 并采用洁净的双层包装。常用的内包装机械有:瓶包自动生产线、铝塑包装线、热封包装机等。铝塑包装机、热封包装机在运行过程中会产生较大的热量, 应采取必要的措施(加大送风量或局部排风) 将其移除。否则, 内包装室的温度难以控制在人体舒适的范围(夏季) , 且热塑的异味也较大。为保证不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行, 应将各包装线分设在不同的操作间, 尤其注意颗粒包装、片剂袋包装等的设置要满足不同品种、规格同时生产。内包装区域要考虑设置模具存放间。内包装区域不设地漏。4. 8 外包装区
凡与药品不直接接触的包装称为外包装, 构成外包装的材料称为外包装材料, 外包装区域应考虑外包装材料处理和存放间, 标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专室加锁存放。外包装和内包装之间应设缓冲设施, 如:气闸室、传递窗(柜) 、传送带等。当外包装为人工包装时, 应考虑机械内包装与人工外包装之间的平衡, 即在外包装前设置中转间, 不同品种、同一品种不同规格或同一品种不同包装批号的外包装操作应有有效的隔离措施。外观
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相似的产品不应在相邻的包装生产线上包装。外包装区域宜设专门清洗间。
当考虑在车间进行成品待检时, 可以将待检区设置在外包装区域, 同时不要忽略不合格品要设专区存放。包装后的成品应移入待检区, 并有明显的待检状态。4. 9 设备布置
操作间只允许设置与操作有关的设备, 辅助设备如:风机、加热器、过滤器、除尘器、真空泵等可以布置在辅机间, 同时可根据辅助设备与生产设备的
关联程度来考虑辅机间为洁净室还是非洁净室
。有时, 为减少设备对操作间的影响, 保证操作间洁净度和便于操作, 将生产设备部分与操作面隔开布置, 如干燥箱、包衣机。
产尘的房间或区域、使用有机溶媒的房间或区域应设前室、缓冲间, 防止粉尘和有机溶媒外逸。对于固体制剂车间而言, 多剂型、多品种、多规格, , 因此设备
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个或二个以上的品种或规格的产品。大多数情况下, 仅对数条包装线同时进行包装(如铝塑包装、塑料瓶包装、袋包装) 时, 采取了有效的隔离措施, 以及压片机、胶囊充填机采取了一机一室布置, 但当有多台袋包装机和包衣机时却很少考虑有效的分隔, 即将多台袋包装机或包衣机设置在同一操作间。此外, 湿法制粒机、沸腾干燥机或沸腾干燥机与烘箱或整粒机和总混机也经常见到布置在同一操作间内。有时, 这样的布置表面上看上去似乎合理、紧凑, 但却无法实现同时生产不同品种、规格的产品, 而在设开, 量。4. 10 工艺布局
(1) 合理安排人流、物流 首先固体制剂车间的人流、物流入口应分开设置, 不能从同一个入口进入车间, 最好能在相反的方向或位置设置人流、物流入口。如在生产厂房的东面安排人流入口, 则可以考虑在生产厂房西面安排物流入口; 当从同方位设置人流、物流入口时, 二者之间应保持相对较远距离, 不得相互影响和妨碍。安排生产厂房的人流、物流入口时, 应与厂区总平面图人流、物流通道的设置一起考虑, 必要时要与总图设计专业人员协商, 使之符合厂区总平面布置的要求。生产厂房产成品的出口可以与物流入口共用, 但当生产厂房运输量较大或当需要考虑尽量减少原辅料、包装材料等对产成品的污染时要分开设置。当生产厂房为多层厂房, 并有多种剂型的生产车间联合布置时, 固体制剂车间宜布置在顶层。其次, 生产厂房内应设人流、物流专用通道, 人员流动路径与物流流动路径要做到尽量不交叉、往返或少交叉、往返, 避免无关人员或物流
通过正在操作的区域。第三, 当人和物分别经过各
自合理的净化程序进入洁净生产区后, 洁净生产区内不必过分强调设置人流和物流专用通道, 应该注意不得将生产操作区当作物料传递的通道使用, 生产操作场所的空间应尽量减少开门, 以利于保证操作室的气密性和洁净度。对于同一级别洁净室之间不宜设传递柜。
(2) 固体制、制粒区、压、, 外包装应和内, 、迂回。生产区要有与料, 保证生产操作衔接合理。辅助设施设置能满足生产要求, 不妨碍生产操作, 方便生产管理, 辅助设施包括办公、检验、器具清洗和存放、洁具清洗和存放、工卫间、饮水间等。纯化水制备、压缩空气制备、空调等设施应尽量集中布置并靠近其服务的生产区域。生产区要相对集中, 设有足够的安全疏用出口, 与公用工程设施、生产辅助设施、总更衣等建议最好以环形卫生走廊相隔, 既利于减少这些设施对生产区的影响, 又利于安全疏散, 同时可以兼起参观走廊的作用。
图5为湖北某厂固体制剂车间工艺区域布置图, 厂房为轻钢结构, 跨度为18m , 柱距为7. 5m 。
参考文献
1 张长银1洁净与空调技术12000, (3) :32 刘毅军1医药工程设计11999, (5) :133 张长银1医药工程设计11998, (6) :224 李在华1制药机械11999, (4) :6;1999, (5) :4
收稿日期:2002-10-23
(2001) 《药品生产质量管理规范实施指南》
(2001) , 是由中国化学制药协会、《药品生产质量管理规范实施指南》中国医药工业公司组织编写的, 该
(1998年修订) 的宗旨, 遵循国际惯例, 结合国情, 提出了适合广大企书充分体现了《药品生产质量管理规范》
业的实施方法, 具有很高的参考价值。
(2001) 一书已由我院发行组开始征订发行, 发行价:150100元。现《药品生产质量管理规范实施指南》
发行组的联系地址:上海市南京西路1856号, 邮政编码:200040, 联系电话:021-62488580
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医药工程设计杂志 Pharmaceutical &Engineering Design 2003, 24(3) ・23・
医药工艺设计
固体制剂车间工艺设计的要求和措施
武汉医药设计院(430077) 张长银
摘要 本文从环境控制参数、污染物控制措施、种问题, 提出了固体制剂车间工艺设计的具体要求和采取的措施。
关键词 固体制剂 工艺设计
( , 。然而GMP 在, 在具体实施时, 往往难以理解和把握, 尤其是在进行医药工业洁净厂房设计方面。因此, 现阶段如何利用GMP 指导医药工业洁净厂房设计具有十分重要的
, 西部、北方温度和湿度相对较低, 因
此, 洁净室(区) 温度和湿度的控制还应兼顾南北东西各方人士的生活习惯, 比如同是相对湿度45%, 北方人感到较为合适, 南方人则会感到空气较为干燥, 而且湿度控制在北方容易达到, 在南方则不容易达到, 甚至不可能达到。因此, 笔者认为北方地区洁净室的湿度可以稍低些, 南方地区则可以稍高些。温度的控制也与此相似。2 污染物控制措施2. 1 人员的净化
意义。本文结合固体制剂车间设计, 谈谈笔者的一些看法和体会, 供大家参考。1 环境控制参数
(1998年修订) 指出:《药品生产质量管理规范》
洁净室(区) 的温度和相对湿度应与药品生产工艺要
很多实验数据都能说明人是洁净室(区) 中最主要的污染源, 因此为了减少人员的污染, 进入洁净室(区) 的人员必须净化:脱去外出鞋、衣, 清洗身体的裸露部位, 换穿合乎要求的洁净衣等。
(1) 外出鞋及雨具的处理:外出鞋携带的污染物最高, 通常都在进入门厅前设置净鞋设施, 如:水洗、吸尘、粘附、格栅设施等。雨具要求进入生产区前存入雨具存放间或换鞋间。外出鞋在换鞋间换掉, 穿上工作鞋, 并将外出鞋存放在鞋柜。当进入生产区的人员较多时, 也可以考虑在换鞋间套上鞋套, 然后在总更衣将鞋连鞋套一起存入更衣柜, 并换上工作鞋。
(2) 总更衣室:为限制个人杂物带入生产区和更
求相适应。无特殊要求时, 温度应控制在18～26℃, 相对湿度控制在45～65%。事实上, 对药品
生产洁净室(区) 而言, 其温度和湿度该达到什么程度, 才能保证药品的生产质量, 同时使操作工人舒适, 取决于三个因素:药品生产工艺要求、人体舒适感和室外环境条件。首先固体制剂对其生产和贮存的环境条件有专门的要求, 如片剂、胶囊剂对生产过程中制粒、压片、分装或灌装等相对湿度应控制在药
物混合物的临界相对湿度(CRH ) 以下。不然, 相对湿度过高, 药物吸湿会明显增加, 药物流动性会降低, 影响剂量和产品质量。中药原料对湿度比较敏感, 片剂、颗粒剂颗粒都有很强的吸湿性。如果湿度不符合工艺要求, 会使颗粒压片时粘冲, 尤其是湿度过高, 适应霉菌繁殖, 致使菌检不合格。胶囊剂特别易受温度和湿度的影响, 高湿度(相对湿度大于60%, 室温) 易使包装不良的胶囊剂变软、变粘、膨
换一般工作服, 通常都在与换鞋间相邻处设置总更衣室, 通过总更衣室进入生产卫生走廊, 并保持卫生走廊不受外来尘粒污染。此外, 对于设有舒适性空调的生产厂房, 也可考虑在总更衣室脱掉外衣, 更衣柜数量按定员设置, 可采用不锈钢、铝合金、塑料等材质制做的单层或双层更衣柜。
(3) 厕所:厕所通常都被认为是对洁净室(区) 产生污染的最重要场所之一, 笔者不赞成在生产厂房内设置厕所。如果必须设置, 一定要设在门厅附近,
胀。当温度高于室温, 相对湿度大于45%时会产生更快更明显的影响, 直至发生熔化。笔者建议, 固体制剂车间的湿度应控制在45～60%。其次, 我国地域宽广, 南北东西气候相差较大, 东部、南方温度和
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换(外出) 鞋间之外。当然, 设在总更衣之后的做法也较为常见, 但有诸多不妥之处。此时, 厕所应设前室, 供进入前换鞋、更衣用, 并有排风设施。
(4) 洗手:手是接触污染的主要媒介, 进入洁净室(区) 的人员必须按人净程序洗去手上的污物, 洗手设备宜选用感应式水龙头, 并采用烘手器烘干, 北方寒冷地区洗手应考虑温热水。
(5) 人员净化程序和净化用室的布置:
工作人
, 其
。因此, 人员净化用室的洁净要求, 应由外向内逐步提高, 其洁净级别应与生产要求相适应(温度、湿度、送
风量) , 通常可通过送风量来控制, 气闸室应与洁净
室(区) 洁净度级别一致。
笔者认为:洁净室(区) 人员净化按下述程序更为合理
:
图2
212 物料的净化
粒, 二是将洁净室(区) 与非洁净区进行隔离, 防止尘粒进入洁净室内。但空气吹淋是间断性的, 没有良
好的空气自净作用, 加之, 空气吹淋无法建立压力差, 在门开启时气流易产生内外交叉混合。因此, 不少人(包括笔者) 建议不采用货淋室。也因为如此, 笔者的大多数设计推荐采用气闸, 气闸的特点是室内有一定的送风和回风, 可发挥洁净气流的置换作用, 同时与非洁净室和洁净室(区) 保持一定的压力差, 可以有效阻止交叉污染。气闸必须有两个以上出入门, 并有防止同时被打开的措施。过去(甚至现在) 曾采用缓冲室来隔断气流, 阻止污染, 显然这种既无压差, 又无送回风净化手段, 仅仅只有不同时开启的二扇门的隔离空间是不符合GMP 要求的, 既不能有效阻止室内外的交叉污染, 又不能排除可能已发生的污染。普通的传递窗(柜) 与缓冲室相比除了隔离空间较小外, 无显著差异, 建议设计中尽量不用或少用传递窗(柜) 。近年来, 国外空气锁已开始
物料通常指原料、辅料、包装材料等。这里也含盖进入洁净区的其它物品, 如:容器具、模具、输送工具、纸张、笔、配制消毒液用的化学试剂等。一般而言, 物料进入洁净区前, 需要在外包装清洁室(简称为物净间) 内对外包装进行必要的处理, 清洁并剥去外包装, 对于不能拆除的外包装应清洁或擦拭, 保证其表面干净, 然后经气闸或货淋室进入物料存放间。当物品入室频率不大时, 笔者建议采用气闸, 也可以采用货淋室(用于物料通过的空气吹淋室) ; 小件物品也可以采用有防污染设施的传递柜, 如:内部设置紫外灯的传递柜、内部安装了高效过滤器的传递柜、内部装有臭氧发生器的传递柜; 当物料运输量较大或物料输送频次较大时, 也可以考虑传送带输送物料, 但需要根据物料形状、表面污染程度和入室的洁净度来确定传送设施。货淋室有二个作用:一是利用高速洁净空气吹落进入洁净室物料表面附着的尘
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引入我国, 空气锁主要有以下特点:①有良好的足够的有组织的空气洁净条件; ②有强制性的带延迟时间控制的出入口互锁装置; ③有设施强制保证最小通过时间; ④能维持一定的压差。在实际应用时, 空气锁可根据洁净区的特性和要求加装磁卡锁、密码输入、指纹识别等密码识别装置。
对于直接入药的原辅料(尤其是中药生粉) 和直接与药品接触的包装材料应经消毒或灭菌设施处理后才能使用, 其进入洁净室(区) 的净化程序为:物净—气闸—消毒或灭菌—存放。置, 并避免与人流通道交叉。有时, 产生一定量的废弃物, 理, 用出口, 。213 空气净化、排风和回风
为了实施空气净化, 通常对空气采用初—中—亚高效三级过滤, 洁净室(区) 的净化空气可循环使用, 但产尘量大的洁净室, 如:固体制剂物料的粉筛、称量、混合、制粒、整粒、压片、胶囊充填、颗粒包装等如经捕尘处理仍不能避免交叉污染时, 其空气净化系统不得利用回风。一般而言, 房间排风应采用侧下排风方式, 同时要求设置除尘间, 除尘间要求就近布置在产尘工艺设备附近, 除尘间一般可以按一般生产区考虑。如果工艺要求必须回收药粉时, 除尘间要按洁净室考虑。近来, 随着制药机械的发展, 国内已开发成功了符合GMP 要求的液压料斗提升机和真空送料机, 既可保证药品不受污染, 又可避免粉尘飞扬, 此类设备易清洗, 易操作, 可直接与一步制粒机、沸腾干燥机、混合机、整粒机、压片机和胶囊充填机等配套使用, 生产过程无需转料, 尤其是与混合机、密闭的带有捕尘功能的压片机、胶囊充填机、整粒机配合使用时, 其房间的回风经亚高效或高效过滤器过滤可以循环利用。此外, 有人提出二种方案, 方案(一) 将不锈钢带高效或亚高效袋式除尘器放在室内, 室内气体经带高效或亚高效袋式除尘器后, 直接排入室内; 方案(二) 将不锈钢带中效袋式除尘器放在辅机房内, 操作间室内气体经带中效除尘器除尘, 再经末端静压箱的高效送风口送回原操作间, 进行室内循环。方案(二) 应注意送风口应远离操作区, 靠近回风口处, 以适应避免除尘器发热送出的热气影响工人操作。
使用有机溶媒的洁净室, 如使用有机溶剂进行制粒、包衣、干燥, 室内净化空气不能循环使用
。
3 辅助设施
图4 方案(二)
固体制剂车间应按生产和空气洁净度级别的要求在适当的位置设置设备、容器、工具清洗间和洁具清洁间以及相应的存放间。由于清洗工作往往是暴露在空气中进行的, 尤其是需要清洗的设备、容器大多数都要与药物直接接触, 所以器具清洗间和洁具清洗间以及相应的存放间的空气洁净度应与其使用场所的空气洁净度相同。清洗间和存放间的设置应避免设备、容器具最终清洗后的二次污染, 如设置待洗区、清洗区、存放区, 有时也可只设置清洗区、存放区, 并采用单向流动布置, 使彼此之间不相互交叉。有人认为:可以将洁具清洗间和存放间合并设置为一间, 必须以避免干净洁具的二次污染为前提, 即要将洁具间划分为清洗与存放二个区域。GMP 要求,
10万级以上区域的洁净工衣应在洁净室(区) 洗涤、干燥, 所以允许30万级区域的洁净工衣在一般生产区域洗涤、干燥, 但通常可以将工衣置于净化工作台下整理, 然后包装后送入更洁净衣室存放柜存放。
(G B50073-2001) 应该指出《:洁净厂房设计规范》要求洁净工衣洗涤室的空气洁净度等级不宜低于8级, 值得我们在工程设计中探讨。
固体制剂车间由于其洁净室(区) 相对湿度要求较低, 笔者建议固体制剂车间除器具清洗间外尽量
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少设或不设地漏, 以减少地漏对操作间散发粉尘的吸附并造成交叉污染。此外, 地漏水封存水容易挥发, 会造成外界空气倒灌。工艺设备应尽量采用带有在位清洗功能的设备, 人工清洗时废水以桶或其容器盛装, 经器具清洗间清洗池排放。器具清洗间应与生产区域保持适当距离, 以减少对生产区域湿度控制的影响。4 工艺设计4. 1 备料区
原辅料在使用前应按规定要求过筛, 达到规定的细度, 并按批生产指令进行称量、配料。、(个粉碎间) 、, 称量后原辅料分批存放间置专用称量及存放间。有些中药制剂品种可能还要设置混合间等。总之, 备料区要按生产工艺的要求来考虑设置生产工序, 备料区内易产尘的设备:粉碎机、过筛机、称量等都要考虑相应的除尘吸粉设施。粉碎机要优先选用自带吸尘装置的设备, 但不能忽视加料口产尘, 粉碎机加料口、过筛机进出口都要考虑局部排风。称量过去考虑局部排风较多, 近来, 引进了具有层流保护带有围帘的称量装置, 效果较好, 很受欢迎。以往对称量室单独设置未引起重视, 常在存放间称量, 易使剩余的原辅料就地存放, 产生交叉污染和混淆, 所以, 称量间必须单独设置。有粉尘产生的设备要考虑静电接地, 其房间也要考虑防静电地面。备料区洁净度级别应与生产要求一致, 备料区不宜用水冲洗。因为备料区湿度控制的要求较高, 若经过冲洗后, 洁净室的湿度在较长一段时间难以调整至适合于原辅料存放要求的数值。当然, 也不能设置地漏, 笔者认为设置了地漏就放纵了用水冲洗。笔者建议备料区的清洗, 以吸尘器吸尘为主, 少量多次水擦洗为辅, 是否可以在备料区的附近设置备料区专用的清洗间, 要以固体制剂车间的规模和大小来确定, 但鉴于湿度控制的要求, 笔者认为:固体制剂车间的清洁间不宜过多、过乱。应该指出为便于集中管理、加工和称量, 国外及不少合资企业都将备料区设置在仓库区, 生产区需用时, 由专人登记发放, 可避免将大批原辅料领出; 目前, 国内药厂多考虑设置在生产区, 便于生产, 可缩短物料运输距离。
内包装材料可以根据生产工艺管理的要求, 或独立专区存放, 或与原辅料一并存放。
412 中间站
在固体制剂车间设置中间站是降低人为差错、防止生产中混药, 保证产品质量的最可靠措施之一。过去采用分散式中间站较多, 即在生产过程中分别设立颗粒中间站、素片中间站、包衣片中间站等, 优点是各个独立的中间站邻近生产操作区域, 二者联系较为方便, 不易引起混药, 其缺点是不便管理, 尤其是由于片面追求人流、, 在操作室和中间, 不仅不利于保证, 而且极易造成。随着生产管理水平的提, 。集中式中间站是指生产过程中只设一个大中间站, 专人负责, 划区管理, 负责对各工序半成品入站、验收、移交, 并按品种、规程、批号加以区别存放, 明显标志, 其优点是便于管理, 能有效地防止混淆和交叉污染, 缺点是对管理者的要求很高。应该指出, 无论是集中式中间站, 还是分散中间站, 不合格的物料一定要专区存放, 有易于识别的明显标志。这里的专区存放笔者认为不是在中间站随意地划定一个地方, 而是有固定的相对独立的一个隔离场所。当有精神药品时, 也需要考虑设置专区存放, 并且要设电视监控。4. 3 制粒区
制粒区通常包括制粒、整粒和总混。
(1) 湿法制粒:湿法制粒通常使用的设备有:槽式混合机、摇摆式颗粒机、高速混合制粒机、旋转式颗粒机、快速搅拌制粒机等。槽形混合机机身座是生铁浇铸、电机和减速箱大多暴露在机身外, 搅拌曲轴二侧轴封易钻粘药物, 造成药物污染。传动轴和曲轴连接处不易清洗, 工作时易产生粉尘飞扬, 使其不能满足GMP 要求; 摇摆式颗粒机机身座是生铁浇铸, 电机暴露在外, 虽有机罩, 但清洗时, 电机易受潮。工作时, 药粉常会从轴缝中钻附进去, 易造成药物污染, 紧固筛网的固定件有卫生死角, 不易清洗, 在生产过程中易出现安全隐患, 使其不能满足GMP 要求。湿法制粒机通常有立式和卧式两种, 是将不同的粉料混合并制成所需粒度颗粒的一种高效设备。卧式制粒机启动后在锅内物料向上运动的机率少于立式制粒机, 使得卧式制粒机加工的湿颗粒比立式制粒机加工的粒子要硬, 因此, 设计选型时要尽量采用立式制粒机, 但立式制粒机较卧式制粒机难于加工、制造。湿法制粒机方便、快速、粉尘飞扬少, 能密闭操作基本符合GMP 要求。卧式湿法制粒要考虑局部除尘。
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中药制剂制粒时所用浸膏量较大, 并且在中药流浸膏中成分复杂, 含有很多有效成分, 如:生物碱、甙类、多糖等, 同时, 也含有纤维素、淀粉、蛋白质、粘液质、树脂、树胶等无效成分, 粘度偏大, 也给制粒带来了较大困难。通常, 对于流浸膏与固体辅料比例较小的中药颗粒的制备, 可采用摇摆式颗粒机、旋转式制粒机、湿法制粒机、喷雾干燥制粒; 对于多浸膏、少辅料的中药颗粒的制备, 可采用喷雾干燥制粒机。
(2) 湿颗粒干燥:制成的湿颗粒应立即干燥, 以免放置过久湿颗粒结块或受压变形。干燥温度一般为50～60℃, 尤其是挥发性及含甙成分的中药湿及热稳定者, 60～80。%法有:箱式干燥、微波干燥等。, 其诸多方面不符合GMP 要求, 建议采用穿流式烘箱替代之。干燥设备进风口应有过滤器, 净化处理后的气体所含尘粒和微生物应达到规定的药品生产洁净度要求。否则, 应将进风口置于洁净室(区) 。出风口要有防止空气倒流装置, 尤其是传统的热风循环烘箱, 通常可以考虑止回阀、密闭阀等。一步制粒机、沸腾干燥机等可以考虑在出风管路上设置布袋除尘器, 可以兼起捕集粉尘的作用。
(3) 一步制粒:一步制粒分为二种:沸腾干燥制粒、喷雾干燥制粒。物料的沸腾, 尤其是成粒后干燥阶段的沸腾会引起颗粒间的磨擦, 会产生静电, 同时制粒过程本身不可避免会带有一些细粉, 当这些细粉与空气的混合达到一定的比例时, 会有产生爆炸的可能。因此一步制粒机应具有侧式或顶式快速泄爆装置, 且要求滤袋布上织入能导电的材料, 以将在磨擦中产生的静电随时导走。一步制粒机要考虑静电接地, 其地面要采用防静电地面。沸腾干燥机也有类似的防爆和防静电要求。应该指出, 由于一步制粒机和沸腾干燥机自身结构的限制, 一步制粒机兼作沸腾干燥机使用时, 其生产能力会大大折扣, 估计不足设计能力的30%, 设计时应予以注意。对于以有机溶媒作粘合剂的制粒工艺, 除设备应满足防爆泄爆的要求外, 其生产场所也应考虑防爆泄爆措施。
(4) 整粒和总混 为了得到适合于压片的均匀颗粒, 通常干燥后的颗粒都需要过筛整粒。为了减少粉尘, 整粒机必须考虑捕尘设施, 整粒机宜采用快速整粒机。经过整粒的干颗粒还要加入润滑剂等物质进行总混, 总混宜采用料斗式混合机、多维运动混
合机, 二维运动混合机,V 型混合机, 锥型混合机等。
混合机内的装料量不宜超过总容积的2/3, 一般选取0. 5, 以保证干颗粒均一的质量要求。总混后的颗粒应及时送中间站。混合机每混合一次为一个批号。混合机在混合过程中, 由于颗粒间的相互撞击、磨擦, 会产生静电, 因此混合机应可靠接地, 操作间应采用防静电接地。
制粒、干燥、整粒、。4. , 因此, 压, 一般可考虑设在前室, 必要时可设称量间。压制好的素片应及时送中间站。压片机的冲和模是压片机的重要部件, 应有专人负责和专门的冲模室。压片室应采用一机一室布置, 保持相对负压, 同时要求除尘器设在辅机间。对于大规模片剂车间, 当某一品种的产量较大, 一台不能满足其生产时, 可以考虑二机一室布置, 而其它小品种采用一机一室布置。压片间不设地漏。
压片机目前常用的有二种:旋转式压片机和高速压片机, 普通旋转式压片机价格低, 操作方便, 但多数型号为敞开式结构, 生产过程中产生大量粉尘, 不符合GMP 要求。少量型号采用密闭结构, 配有吸尘装置, 压片室与传动机械分开, 与药品接触的零件、标准件采用不锈钢制作, 压片室易拆卸, 易清洗, 但由于其采用有机玻璃封闭, 生产过程中会产生静电吸附, 四周透明玻璃上易粘着粉尘, 严重时, 无法观察机器运转情况。通常, 为使生产正常, 不得不打开玻璃。国外生产的压片机大多解决了这个问题, 国内由于材料缺乏, 尚有一定距离。此外, 国内压片机只有一个带吸粉口的吸尘装置。当吸粉装置抽气之后, 没有适量空气补充, 会造成压片机工作室负压, 大大降低吸尘效果, 有时会引起更多粉尘吸附在门窗上。国外某些压片机利用上下二个防尘罩, 将压片机的工作室分成进风和出风二个区间, 未形成负压, 吸尘效果明显。还有国外某些压片机在吸粉口的布置上也作了明显改进, 可以吸去下冲杆处的漏粉。高速压片机能实现自动踢片、自动称量、自动显示并打印记录。但高速压片机对颗粒的要求很高, 一般要求颗粒细、均一、流动性和可压性好。如果制备的颗粒达不到上述要求, 难以在高速压片机上压制出合格的片剂, 尤其是国内高速压片机无论是在外观、密封件、外购件等的质量方面, 还是在制造精度、系统匹配等技术水平方面都与国外高速压
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片机存在很大差距, 使得其生产能力、产品合格率和质量稳定性等都明显地低于国外同类产品, 甚至只能达到普通压片机的水平。因此选用高速压片机要十分谨慎。4. 5 包衣区
包衣的种类通常有糖衣、薄膜衣(包括肠溶衣) , 常见的包衣方法可分为三种:包衣机滚转包衣法、空气悬浮流化床包衣法和压制包衣法。前二种方法都须借助溶剂将包衣材料制成溶液或水分散液。包衣浆液配制完成后应立即使用。浆液配制通常在化浆锅或保温桶中进行, 桶不能替代化浆锅。
(1) 机进行, , 如:高效包衣机、机, 近来, 设计中高效包衣机使用较为广泛, 一般每锅包衣耗时为①糖衣:4～5小时/锅; ②有机薄膜衣:30～45分钟/锅; ③水相薄膜衣:1. 5小时/锅。当使用高效包衣机包制糖衣片时, 需要考虑设置凉片间; 当其用于包制薄膜衣片时, 可以将凉片的过程置于高效包衣锅内进行, 因此, 可以不设凉片间, 但某些中药品种有时需要设置凉片间。
(2) 空气悬浮流化床包衣:常用于片剂的流化床类型有:顶喷制粒与包衣两用的流化床, 底喷包衣流化床及旋转式流化床等。流化床包衣尤其对缓释片非常有效。
(3) 压制包衣法:压制包衣法是将作为包衣材料的固体粉末用压制包衣压片机将片芯压制成包衣片的方法。压制包衣压片机一般由一根主动轴带动二台压片机, 第一台专门用于片芯的压制, 然后通过供片装置送往第二台并埋于外层粉末中压制成包衣片。也有的在另外的压片机预先压制片芯, 然后供给包衣压片机包衣压制。
包衣过程产生粉尘量较大, 所以要求包衣操作室要保持相对负压, 包衣机要配置除尘设备。高效包衣机通常在排风系统设置吸尘器, 可以兼起防止空气倒灌的作用。普通包衣机一般是在包衣锅上方设置除尘罩, 把粉尘吸去。此外, 包衣机宜安装在专门机房内, 操作人员在操作区工作, 凉干后的包衣片应及时送中间站。当采用无孔包衣锅包衣时, 凉干后的包衣片要筛去碎片, 建议包衣区(化浆除外) 不设地漏。
当采用有机溶媒进行薄膜包衣时, 其化浆间、包衣料存放间、辅机房和包衣操作间均应考虑防火防
爆措施, 其设备应采取防静电接地。
4. 6 胶囊充填区
胶囊充填区包括:囊壳存放、胶囊充填、挑选、磨光和模具存放。
囊壳存放和胶囊充填间温度宜控制在18～24℃, 相对湿度宜控制在45～55%, 胶囊充填机应
采用一机一室布置, 并保持相对负压, 同时要求吸尘器和真空泵设在辅机间间, 时, 。。
, 会出现少量装量不足以及未盖帽残缺废品, 需要采用人工或机器将其挑选出来。当考虑人工挑选时, 灯光应符合挑选要求。挑选后的胶囊应采用抛光机磨光, 并用吸尘器吸去囊外粉末, 磨光完毕, 胶囊及时送中间站。4. 7 内包装区
凡是与药品直接接触的包装称为内包装, 作内包装的材料称为内包装材料, 内包装材料均应采取适当的方法清洁灭菌、干燥、密闭保存, 其洁净程度应与生产要求一致。不需要药厂清洗的直接接触药品的内包装材料(塑料瓶、铝箔、PVC 膜等) 应密封, 并采用洁净的双层包装。常用的内包装机械有:瓶包自动生产线、铝塑包装线、热封包装机等。铝塑包装机、热封包装机在运行过程中会产生较大的热量, 应采取必要的措施(加大送风量或局部排风) 将其移除。否则, 内包装室的温度难以控制在人体舒适的范围(夏季) , 且热塑的异味也较大。为保证不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行, 应将各包装线分设在不同的操作间, 尤其注意颗粒包装、片剂袋包装等的设置要满足不同品种、规格同时生产。内包装区域要考虑设置模具存放间。内包装区域不设地漏。4. 8 外包装区
凡与药品不直接接触的包装称为外包装, 构成外包装的材料称为外包装材料, 外包装区域应考虑外包装材料处理和存放间, 标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专室加锁存放。外包装和内包装之间应设缓冲设施, 如:气闸室、传递窗(柜) 、传送带等。当外包装为人工包装时, 应考虑机械内包装与人工外包装之间的平衡, 即在外包装前设置中转间, 不同品种、同一品种不同规格或同一品种不同包装批号的外包装操作应有有效的隔离措施。外观
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相似的产品不应在相邻的包装生产线上包装。外包装区域宜设专门清洗间。
当考虑在车间进行成品待检时, 可以将待检区设置在外包装区域, 同时不要忽略不合格品要设专区存放。包装后的成品应移入待检区, 并有明显的待检状态。4. 9 设备布置
操作间只允许设置与操作有关的设备, 辅助设备如:风机、加热器、过滤器、除尘器、真空泵等可以布置在辅机间, 同时可根据辅助设备与生产设备的
关联程度来考虑辅机间为洁净室还是非洁净室
。有时, 为减少设备对操作间的影响, 保证操作间洁净度和便于操作, 将生产设备部分与操作面隔开布置, 如干燥箱、包衣机。
产尘的房间或区域、使用有机溶媒的房间或区域应设前室、缓冲间, 防止粉尘和有机溶媒外逸。对于固体制剂车间而言, 多剂型、多品种、多规格, , 因此设备
・30・医药工程设计杂志 Pharmaceutical &Engineering Design 2003, 24(3)
个或二个以上的品种或规格的产品。大多数情况下, 仅对数条包装线同时进行包装(如铝塑包装、塑料瓶包装、袋包装) 时, 采取了有效的隔离措施, 以及压片机、胶囊充填机采取了一机一室布置, 但当有多台袋包装机和包衣机时却很少考虑有效的分隔, 即将多台袋包装机或包衣机设置在同一操作间。此外, 湿法制粒机、沸腾干燥机或沸腾干燥机与烘箱或整粒机和总混机也经常见到布置在同一操作间内。有时, 这样的布置表面上看上去似乎合理、紧凑, 但却无法实现同时生产不同品种、规格的产品, 而在设开, 量。4. 10 工艺布局
(1) 合理安排人流、物流 首先固体制剂车间的人流、物流入口应分开设置, 不能从同一个入口进入车间, 最好能在相反的方向或位置设置人流、物流入口。如在生产厂房的东面安排人流入口, 则可以考虑在生产厂房西面安排物流入口; 当从同方位设置人流、物流入口时, 二者之间应保持相对较远距离, 不得相互影响和妨碍。安排生产厂房的人流、物流入口时, 应与厂区总平面图人流、物流通道的设置一起考虑, 必要时要与总图设计专业人员协商, 使之符合厂区总平面布置的要求。生产厂房产成品的出口可以与物流入口共用, 但当生产厂房运输量较大或当需要考虑尽量减少原辅料、包装材料等对产成品的污染时要分开设置。当生产厂房为多层厂房, 并有多种剂型的生产车间联合布置时, 固体制剂车间宜布置在顶层。其次, 生产厂房内应设人流、物流专用通道, 人员流动路径与物流流动路径要做到尽量不交叉、往返或少交叉、往返, 避免无关人员或物流
通过正在操作的区域。第三, 当人和物分别经过各
自合理的净化程序进入洁净生产区后, 洁净生产区内不必过分强调设置人流和物流专用通道, 应该注意不得将生产操作区当作物料传递的通道使用, 生产操作场所的空间应尽量减少开门, 以利于保证操作室的气密性和洁净度。对于同一级别洁净室之间不宜设传递柜。
(2) 固体制、制粒区、压、, 外包装应和内, 、迂回。生产区要有与料, 保证生产操作衔接合理。辅助设施设置能满足生产要求, 不妨碍生产操作, 方便生产管理, 辅助设施包括办公、检验、器具清洗和存放、洁具清洗和存放、工卫间、饮水间等。纯化水制备、压缩空气制备、空调等设施应尽量集中布置并靠近其服务的生产区域。生产区要相对集中, 设有足够的安全疏用出口, 与公用工程设施、生产辅助设施、总更衣等建议最好以环形卫生走廊相隔, 既利于减少这些设施对生产区的影响, 又利于安全疏散, 同时可以兼起参观走廊的作用。
图5为湖北某厂固体制剂车间工艺区域布置图, 厂房为轻钢结构, 跨度为18m , 柱距为7. 5m 。
参考文献
1 张长银1洁净与空调技术12000, (3) :32 刘毅军1医药工程设计11999, (5) :133 张长银1医药工程设计11998, (6) :224 李在华1制药机械11999, (4) :6;1999, (5) :4
收稿日期:2002-10-23
(2001) 《药品生产质量管理规范实施指南》
(2001) , 是由中国化学制药协会、《药品生产质量管理规范实施指南》中国医药工业公司组织编写的, 该
(1998年修订) 的宗旨, 遵循国际惯例, 结合国情, 提出了适合广大企书充分体现了《药品生产质量管理规范》
业的实施方法, 具有很高的参考价值。
(2001) 一书已由我院发行组开始征订发行, 发行价:150100元。现《药品生产质量管理规范实施指南》
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