P2bTACE治疗大肝癌合并门脉癌栓一项前瞻非随机对照研究

TACE 治疗大肝癌合并门脉癌栓：一项前瞻、非随机对照研究

，，，，，

罗俊12 郭荣平12 刘允怡3 张耀军12 赖俊雄3 陈敏山12 石明12

Transarterial Chemoembolization for Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombosis: A Prospective Comparative Study

Jun Luo, MD1,2, Rong-Ping Guo, MD1,2, Eric C. H. Lai, MBChB, MRCS, FRACS3, Yao-Jun Zhang, MD1,2, Wan Yee Lau, MD, FRCS, FRACS (Hon)3, Min-Shan Chen, MD1,2, and Ming Shi, MD1,2

BSTRACT

Background. For patients with hepatocellular carcinoma(HCC) with portal vein tumor thrombosis (PVTT), the survival benefit of transarterial chemoembolization (TACE) compared with conservative treatment largely remains controversial. The objective of this study was to determine whether TACE confers a survival benefit to patients with HCC and PVTT, and to uncover prognostic factors.

Methods. Between July 2007 and July 2009, a prospective two-arm nonrandomized

1. 中山大学肿瘤防治中心肝study was performed on consecutive patients with unresectable HCC with PVTT. In

胆科，广州中国 one arm, patients were treated by TACE using an emulsion of lipiodol and anticancer 2. 华南肿瘤学国家重点实验室，广州中国 conservative 3. 香港中文大学威尔士亲王学treatment.

院，香港特别行政区中国 Results. A total of 164 patients were recruited for the study (TACE group, n = 84; conservative treatment group, n = 80). Patients in the TACE group received a mean of 1.9 (range, 1–5) TACE sessions. The overall median survival for all patients was 5.2 months, and the 12- and 24-month overall survival rates were 18.3% and 5.6%, respectively. The 12- and 24-month overall survival rates for the TACE

and conservative groups were 30.9%, 9.2%, and 3.8%, 0%, respectively. The TACE

group had significantly better survivals than the conservative group (P \ 0.001). On People’s Republic of China;

2. State Key Laboratory of Oncology subgroup analysis of segmental and major PVTT, the TACE group also had in Southern China, Guangzhou, significantly better survivals (P = 0.002, P = 0.002). The treatment type, PVTT extent, People’s Republic of China; 3. Faculty tumor size, and serum bilirubin were independent prognostic factors of survival on of Medicine, The Chinese University multivariate analysis.

of Hong Kong, Shatin, Hong Kong Conclusions. TACE was safe and feasible in selected HCC patients with PVTT and it

had survival benefit over conservative treatmentSAR, Chin

【摘要】背景：对于肝细胞癌(hepatocellular carcinoma HCC)伴门静脉癌栓(portal vein tumor thrombosis PVTT)的患者，与保守治疗相比，经动脉栓塞化疗(transarterial chemoembolization TACE)是否能够改善患者预后仍然存在很大争议。此项研究的目的就是要明确TACE 治疗能否延长合并PVTT 的HCC 患者的生存期，并揭示其预后因子。

方法：在2007年7月至2009年7月期间，不可手术切除合并PVTT 的HCC 患者参与了此项前瞻性非随机对照研究。一组患者接受TACE 治疗，另一组患者接受保守治疗。

结果：共有164名患者纳入此项研究(TACE组，n=84；保守治疗组，n=80)。TACE 组的患者平均进行1.9次(1-5次) 治疗。所有患者的总中位生存期和1、2年总生存率分别为5.2个月，18.3% 和5.6%。其中TACE 组和保守治疗组的1、2年总生存率分别为30.9%、9.2%和3.8%、0%。TACE 与保守治疗比较有显著生存差异P

关键词：肝癌，动脉栓塞化疗，门脉癌栓

肝细胞癌(HCC)是全球第五家、肿瘤学专家组成的多学科治充足侧支循环，TACE 是安全可大肿瘤，估计每年新发病例50疗小组全面讨论，并符合患者要行的[9]。许多临床医师仍然认为万~100万[1]。大约30%的患者在求。所有病例入组前均取得患者TACE 治疗不可切除合并门脉癌初次诊断时已有门脉癌栓 [2]。书面知情同意书。本研究经过中栓的肝癌患者是有效的[10-12]。如果不进行任何治疗，预后相当山大学肿瘤防治中心伦理委员会但是，很少有研究比较TACE 与差，据报道中位生存期为2.7-4.0同意，并在临床试验网保守治疗的生存差异，且大多数

上登记注个月[3]。对于HCC 可能的根治性为回顾性研究[10、11、13、14]。

册，注册号NCT00646100。治疗包括部分肝切除，肝移植和在1997年Lee 和他的团队报道的

局部消融治疗。然而，大多数伴一项小样本前瞻性研究中，并没

1.2入选和排除标准门脉癌栓的肝癌实际上不可行有发现在延长患者生存期方面，

治疗前常规检查包括血生手术切除，也不适合其它的根治TACE 与保守治疗间存在统计学

化，甲胎蛋白(AFP)，胸片，超声性治疗。对于这些患者的最佳治差异。

本次前瞻性非随机对照研究造影(CEUS)，多普勒超声疗方案仍存在较大争议。

在两项随机性临床试验中，用以明确TACE 治疗是否能延长合(CDUS)，腹部CT 和/或腹部MRI 。TACE 作为一种姑息性治疗方式并PVTT 的HCC 患者的生存期，并当临床上怀疑肝外转移再行进一治疗不可切除合并PVTT 的HCC ，揭示其预后因子。步检查。HCC 的诊断根据欧洲肝都能改善患者预后[4,5]。之前很脏学会诊断标准[15]。我们判断良

1 患者和方法多研究都认为：对于不可切除的恶性血栓形成的标准为：是否存1.1研究设计肝癌患者，门脉癌栓是影响生存在多普勒血流信号或增强超声中

在2007年7月至2009年7期最重要的预后因子之一，且合是否有血栓增强。CDUS 可评估月期间，本中心收入不可手术切并癌栓的患者预后相当不理想门静脉血流是否丰富。我们沿用除合并门脉癌栓的肝癌患者参与[6]。理论上，由于存在术后局部先前学者所使用的门脉癌栓二分此项前瞻性非随机对照研究。一缺血致肝功能衰竭的风险，门静类标准：（1）主干PVTT ：癌栓位组患者接受TACE 治疗，另一组患脉主干梗阻为TACE 术禁忌症[7]。于门静脉主干或第一级分支；（2）者接受保守治疗。已告知所有患因此，欧洲提出的HCC 诊治指南节段PVTT ：癌栓位于门脉第二节者TACE 和保守治疗的详情，尤其将合并PVTT 的患者归为疾病进段或以下的周围门静脉[10]。纳入是TACE 的不确定治疗效应及并发展期，推荐采取保守治疗或参加标准：（1）年龄18—75岁；（2）症风险。治疗方案的选择经过了临床试验[8]。然而，最近的研究肿瘤最大径＞7cm;(3)影像学可见由放射学家、外科医生、肝病学表明：如果闭塞的门静脉周围有癌栓；（4）初次治疗的肝癌；（5）

东方合作组织体力评分0-1；（6）肝功能正常或肝硬化Child-Pugh A 级。排除标准：（1）无血管或乏血管肿瘤（肿瘤区域在CT 动脉期增强程度低于正常肝组织）；（2）弥漫型HCC ；（3）有肝脏失代偿症状：腹水，食管或胃底静脉曲张破裂出血，肝性脑病；（4）潜在的严重心、肾疾病；（5）CDUS 提示门脉主干完全梗阻且无侧支循环生成，很多临床医师认为这是TACE 的禁忌症，因为它存在术后局部缺血导致肝衰的风险[16]。

1.3患者

从2007年7月至2009年7月，本中心新发HCC3432例，其中481例（14%）符合入选标准，但306人拒绝参与本研究。故共有175人入选本项研究。因撤回同意书并接受如系统化疗等其他治疗，保守治疗组中有7人被剔除。另有4人失访。因此最终纳入164名患者，TACE 组84例，保守治疗组80例。

1.4 TACE治疗步骤

导入5-F 导管，腹腔及肠系膜上动脉造影术明确肿瘤性质、供血动脉、门脉癌栓程度和门脉血流充盈度。根据肿瘤大小、位置和动脉血供情况，将导管顶端进入肝左、右动脉或供瘤分支血管。导管安全定位后，注入碘油乳剂和抗肿瘤药物。治疗方案包括洛铂（Lobaplatin 中国海南长安国际制药有限公司）50mg ，表阿霉素（Lobaplatin 美国辉瑞公司）50mg ，丝裂霉素C （mitomycin C中国浙江海正药业有限公司）6mg 混合10ml 水溶性造影剂（Omnipaque 欧乃派克，美国温索普制药公司）。此混合物再与等容量乙碘油（碘化油，法国欧奈苏布瓦，加柏实验室）充分混合后进行栓塞化疗。如果肿瘤区域没有出现血流停滞，则注入纯碘油。在部分肿瘤巨大的患者中，即使我们注入最大剂量（25ml ）也不能达到供瘤动脉碘油沉积。下一步用血管造影导管注入直径1-2mm 的可吸收明胶海绵颗粒(中国杭州ALC 有限公司) 栓塞治疗。这种治疗方案贯穿整项研究，无论肿瘤类型和大小如何。

1.5随访

本研究于2010年1月通过审查。两组患者的常规随访计划保持一致，包括血清AFP 测定，腹部超声和肝功能测定，术后第一年1月/次，此后3月/次。最初3个月每1-2个月进行一次增强CT 扫描以评估疗效。我们采用实体肿瘤应答评价标准衡量肿瘤对药物的反应：完全应答（CR ）=所有靶区病灶消失；部分应答（PR ）=靶区的最大直径减少30–99%；疾病稳定（SD ）= 介于PR 和疾病进展之间；疾病进展（PD ）=靶区的最大直径增加20%以上[17]。此后，每3个月进行一次增强CT 检查以监测肿瘤情况。在确诊HCC 一个月后，我们将评估所有患者的疾病相关并发症。在TACE 组，通过血清胆红素(TBIL)、ALT 、白蛋白(ALB)和凝血酶原时间(PT)监测肝细胞损伤情况。并于术后一个月评估TACE 术相关并发症。我们沿用先前学者描述的并发症类型[18]。患者将间隔4～10周进行下一次TACE 治疗直至出现如下任一情况：（1）肿瘤血供完全阻断；（2）不能栓塞残余瘤灶，如肿瘤由肝外侧支动脉供血；（3）继发TACE 禁忌症；（4）可行肿瘤切除或局部消融。肝脏切除和局部消融的情况在我们之前的文章已有所述。在随访过程中，我们设计了特定的表格来记录患者的相关信息。其中包括姓名、联系方式、病人和肿瘤的初始特征和次治疗首后的变化，这些信息均于首次治疗后记录。因此，在每次后续的治疗和随访过程中，患者的治疗方案、并发症、肿瘤反应情况、患者状况和死亡时间都可以随时更新。1.6统计分析

总生存率为首要测量结果，次级衡量指标有：手术相关并发症和1月内死亡率，生存率用K-M 生存曲

线获得，并用log-rank 检验进行比较。总生存率从确诊当天开始计算。我们采用单变量检验分析影响生存期的多变量间的差异。用与生存率高度相关的因素构建Cox 比例危险率模型进行多变量分析，P 小于0.05为有统计学差异。

2 结果

共有164名患者符合本研究纳入标准（TACE 组，n=84；保守治疗组，n=80）。这些患者不能行手术切除的原因有：肿瘤累及两个肝叶（n=73），侵犯重要血管（n=100）和肝外转移（n=20）。164名患者的肿瘤特征如表1所示。除了凝血时间和门脉癌栓的主、支段比例不同，两组病例在患者特征、术前肝功能和肿瘤特性方面都有可比性（表1）。TACE 组中，84名患者平均接受1.9次（1-5次）TACE 治疗。其中36（42.9%）人接受1次、48（57.1）人接受多次治疗。本组病例中13

表1 患者和肿瘤特征

*CDUS显示门脉主干完全闭塞伴侧支循环形成

变量 TACE(n=84) 保守治疗(n=80) P值

0.072

0.073 0.423 0.116 0.888 0.181 0.181 0.007 0.141 0.211

0.389

0.021 0.290 0.284

年龄(岁) 44.9±9.2 46.7±11.2 性别(男/女)(n) 肝硬化(是/否)

82/2 73/7 42/42 35/45

HBsAg(+/-) 78/6 70/10 0.248 谷丙转氨酶均值(u/L) 61.0±35.1 67.3±65.0 谷氨酰转肽酶均值(u/L) 219±170 230±185 白蛋白均值(g/L) 40.7±5.4 40.6±4.7 胆红素均值(umol/L) 17.4±7.2 18.0±7.6 凝血酶原时间均值(sec) 12.8±1.2 13.2±1.8 中位AFP(ng/mL),范围肿瘤数目(n) 1 2或3 ＞3 PVTT 范围(n) 节段主干

门脉主支阻塞(n)* 有无远处转移(n) 有无

687(0-129880) 227(0-138400) 50

肿瘤大小均值(cm) 11.1±2.9 11.6±3.2

8 12 26 28 40 24 44 56 13 16 71 64 76 68

8 12

人主干门脉癌栓伴阻塞，31人主

干门脉癌栓无阻塞，40人节段门脉癌栓，这其中分别有6人（46.1%）、19人(61.3%)、18人(61.3%)接受首次TACE 治疗，注入抗肿瘤药、碘油和明胶海绵微粒。其余41人只接受抗肿瘤药和碘油灌注。

两组的肿瘤疗效和并发症情况分别见于表2，3。所有TACE 相关并发症均可经保守治疗疗效尚可。未见TACE 致死病例。TACE 和保守治疗组的1月死亡率为1.2% 和3.8%，无统计学差异(P = 0.288)。有9名患者在TACE 后肿瘤缩小降级进一步行肝部分切除术（n=6）或局部消

融术（射频消融，n=1或射频+经皮酒精注射，n=2）

2.1生存率情况

在整个随访中，142人死亡。中位随访期5.1（1-28）个月，中位生存期5.2月(95% 置信区间(CI), 4.5–5.9)。所有患者的3、6、12、24月总生存率分别为

74.8%, 42.7%, 18.3%, 和5.6%。TACE 和保守治疗组的中位生存期为7.1和4.1月（图1）。两组的3、6、12、24月生存率分别为85.6%, 56.4%, 30.9%, 9.2%, 和63.6%, 28%, 3.8%, 0%。TACE 组明显优于保守治疗组(P＜0.001) 。所有患者的总生存期分节段和主干门脉癌栓进行亚组分析见图2。节段门脉癌栓经TACE （40人）和保守治疗（24人）后中位生存期为10.2和5.2月，而主干PVTT 的中位生存期在TACE 组（44人）和保守治疗组（56人）中为5.3和3.4月。节段和主干PVTT 患者经TACE 治疗后，其生存率均高于保守治疗组的患者 (P = 0.002，P = 0.002)。其中9名因肿瘤缩小接受根治性治疗的患者和其余75人的中位生存期为23和6.3月，其差异具有统计学意义 (P ＜0.001) 。这9人中，肝部分切除6人，局部消融治疗3人，其中位生存期为18.9和24.1月。其中有3人在研究审核期未见肿瘤复发。

表2 TACE与保守治疗组肿瘤疗效对比*

变量 TACE组(n=82)

节段PVTT(n=39)

主干PVTT(n=43) 0(0%) 7(16.3%) 15(34.9%) 21(48.8%)

保守治疗组(n=61) 节段PVTT(n=39) 0(0%) 0(0%) 7(36.8%) 12(63.2%)

主干PVTT(n=43) 0(0%) 0(0%) 6(14.3%) 36(85.7%)

CR 0(0%) PR 9(23.1%) SD 21(53.8%) PD 9(23.1%)

*因患者死亡、身体状况差或拒绝行CT 复查等，TACE 和保守治疗组各有2、19人的肿瘤疗效无法评估。表3 TACE和保守治疗组并发症对比

变量 TACE组

保守治疗(n=84)

组(n=80) TACE 相关并发症(n)

栓塞后综合症 79 0 胆囊炎

2 0 贫血/血小板减少症 2 0 一过性肝功能失代偿* 29 0 1月内死亡相关并发症

自然性破裂 1 2 静脉曲张出血 0 1 进展性肝衰竭 0 1 手术操作相关死亡率 0 0 1月死亡率

1(1.2%) 3(3.8%)

*我们定义一过性肝功能失代偿为以下任一情况：凝血酶原时间比TACE 术前延长大于3秒；胆红素超过正常上限2倍（如果术前正常）或超过基线水平2倍（如果术前异常）。以上所有变量在一个月内转为正常或术前水平。

图1 TACE和保守治疗组生存率对比

TACE 和保守治疗组3、6、12、24月生存率分别为85.6%,56.4%, 30.9%, 9.2%,和63.6%, 28%, 3.8%, 0%.

图2 PVTT范围分层后两组的生存率对比

A ：TACE 组40例和保守治疗组24例支段PVTT 的3、6、12、24月生存率分别为92.5%, 75%, 46.9%, 13.5%和75%,45.5%, 11.4%, 0%(P = 0.002)。

B ：TACE 组40例和保守治疗组24例主干PVTT 的3、6、12、24月生存率分别为79.2%, 38.7%, 5.8%, 0%和58.6%, 20%,0%, 0% (P = 0.002)。

表4 预后因子单变量分析

2.2生存影响因子分析

单变量分析与患者生存相关的 0.412 年龄

15个二分类因素（表4）。得出666 5.1 ＜50

个生存负性相关因子：门脉阻塞程98 5.4 ≥50

度，PVTT 范围，TBIL ，肿瘤大小， 0.182 性别

数目和治疗方式。在多变量分析中，155 5.2 男

只有治疗方式(优势比(OR), 2.113; 9 4.9 女

95% CI, 1.474–3.030; P ＜0.001), ，HBsAg 0.452

变量

中位生存期

P 值

(-) 16 4.3

(+) 148 5.2

肝硬化

0.903 无

87 5.2 有

77 4.6 AFP(ng/mlL) 0.106

＜

49 7.6 ≥

115 4.7 胆红素(umol/L)

0.01 ＜

106 5.7 ≥

58 4.2 白蛋白(g/L)

0.196 ＜

17 6.8 ≥

147 5.1 凝血酶原时间(sec)

0.223 ＜

109 5.1 ≥

55 5.2 肿瘤直径(n)

0.005 ＜

82 5.8 ≥

82 4.4 肿瘤数目

0.024 ＜

90 6.2 ≥

74 4.4 PVTT 类型＜0.001

支段

64 8.1 主干

100 4.3 门脉主干阻塞(n)

0.045 有

29 4.4 无

135 5.4 远处转移(n)

0.705 有

20 4.5 无

144 5.2 治疗方式＜0.001

TACE 84 7.1

保守治疗

80 4.1 门脉癌栓范围 (OR, 0.427; 95% CI, 0.292–0.626; P＜0.001) ，胆红素 (OR, 0.626; 95% CI, 0.442–0.888; P= 0.009) 和肿瘤大小(OR, 0.678; 95% CI,0.484–0.951; P = 0.024)是预后不良的独立预测因子。 3 讨论本研究首次采用前瞻性对照的方法表明：TACE 治疗合并门脉癌栓的肝癌比保守治疗更能延长患者生存期。由于本研究为非随机化，因此降低设计和分析中的选择性误差至关重要。我们严格执行纳入标准，以免预后良好的患者接受更为积极的治疗。只有肿瘤直径大于7cm 、不能手术切除的HCC 入组，因为有完全切除可能的患者大多会接受手术治疗。对于大于7cm 者，肿瘤越小者越倾向选择TACE 术。排除标准包括：肝脏失代偿、有严重合并症和弥漫型HCC ，因为这些患者更可能行保守治疗。采用了一系列严格的纳入、排除标准后，除了凝血酶原时间和门脉癌栓范围不同，两组病例大部分指标匹配均衡。在PVTT 范围方面，保守治疗组的主干PVTT 比TACE 组多（P=0.021）。因此，我们将PVTT 因素分层后进一步分析两组的总生存期。结果显示：无论在节段门脉癌栓(P = 0.002)还是主干门脉癌栓(P = 0.002) 患者中，TACE 术都比保守治疗更好的延长了患者的生存期。本研究中，TACE 组有9人

(10.7%)在治疗后肿瘤缩小降级并行了根治性治疗，他们的预后明显优于本组其他患者（P ＜0.001) 。此结果表明：肿瘤缩小、分期降级后的补救性手术对于原

本不可手术切除的肝癌是有益的

[21-23]。以缩小肿瘤病灶、降低

肿瘤分期为目的的治疗，给不可

手术切除的HCC 提供了治疗新思

路。在Lau 等的系统综述中，

8–18%不可手术切除的HCC 患者

对最初的“姑息性”治疗疗效良

好，并达到肿瘤分期降级，取得

补救性手术切除机会[23]。据报

道，补救性手术的5年生存率为

24.9%~57%。肝癌肿瘤分期降级

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者肿瘤疗效良好以争取补救性肝

切除，况且我们无法预计这些患

者。

TACE 中，顺铂、阿霉素和MMC 是最常用的抗瘤药联合方案。然而，顺铂的使用受到肾、神经、胃肠道毒性的限制。自从2006年，我们开始使用洛铂（第三代铂类似物以取代顺铂），据报道它毒性低、治疗系数高、溶解性好[25、26]。本研究中，1月死亡率在TACE 组(1.2%)和保守治疗组(3.8%)无统计学差异（P = 0.288) 。TACE 相关并发症可经非手术治疗很好控制，这提示TACE

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治疗是安全有效的。非随机化是此研究主要的缺陷。另一个缺陷是两组病例在凝血酶原时间上存在很小但有统计学意义的差异。为了进一步阐明TACE 对合并PVTT 的HCC 疗效，我们需要一个TACE 加索拉菲尼与单用索拉菲尼治疗的前瞻性随机对照试验。总而言之，TACE 治疗合并门脉癌栓的肝癌是安全可行的。与保守治疗相比，TACE 能延长肝功能正常且有门静脉侧支循环的患者的生存期、改善其预后。 10. Kim KM, Kim JH, Park IS, et al.

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