DUSP6在肝细胞肝癌中的表达与MAPK 信号通路及临床病理学特征相关性研究
杨博①
摘要
纪元②谭云山②
探讨DUSP6在肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma ，HCC ）中的表达及其与MAPK 信号通路和临床病理学特征目的：
相关性。方法：查询复旦大学附属中山医院肝癌研究所2005年1月至2006年12月HCC 临床病理资料数据库，筛选出305例HCC 制作组织芯片，免疫组化检测DUSP6、p-ERK 、p-JNK 、p-P38α、CyclinD1和Ki-67表达，将以上结果同临床病理学特征进行统计学相关性分析。结果：HCC 肿瘤组织、癌旁组织和正常肝组织DUSP6表达存在显著性差异（P
关键词
DUSP6/MKP-3肝细胞肝癌免疫组织化学组织芯片
doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2012.24.024
A Study on the Relation of the Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling Pathway to the Clin-icopathological Features of the DUSP6Expression in Hepatocellular Carcinoma
Bo YANG 1, Yuan JI 2, Yunshan TAN 2
Correspondence to:Yuan JI; E-mail:[email protected]
1
Department of Pathology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Key Laboratory of Cancer Prevention and Treat-Department of Pathology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
Abstract
Objective:This study aims to investigate the expression of dual specificity phosphatase 6(DUSP6)in hepatocellular
ment of Tianjin City, Tianjin 300060, China
2
carcinoma (HCC)and the correlation of DUSP6with the mitogen-activated protein kinase signaling pathway and clinicopathological characteristics. Methods:The expressions of DUSP6, p-ERK, p-JNK, p-P38α, CyclinD1, and Ki-67were assessed via immunohistochemistry in tissue microarrays containing paired tumor and peritumoral liver tissue from 305patients who had undergone hepatectomy for HCC. Statistical analysis was performed to assess the relationship between DUSP6and others or the clinicopathologic factors. Results:The DUSP6expression was significantly higher in the tumor tissue compared with that in the peritumor or normal liver tissue (P
Keywords
Dusp6/MKP-3;Hepatocellular carcinoma; Immunohistochemistry; Tissue microarray
肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma ，HCC ）是对
人类健康危害最大的恶性肿瘤之一，每年世界范围内新发病例达626000例［1］，在所有癌症中发病率位居第5位，是肝脏最常见的原发恶性肿瘤［2］。在我国，新发HCC 病例占世界新发HCC 病例50%以上，每年约有32万死于肝癌，占全球肝癌死亡人数44％［3-4］。虽然手术切除能够提高HCC 患者的生存率，但是仍
通信作者：纪元[email protected]
作者单位：①天津医科大学附属肿瘤医院病理科，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）；②复旦大学附属中山医院病理科
有50%以上的患者在5年内出现术后复发而导致死
亡［5］。DUSP6（dual-specificity protein phosphatases 6），又称为MKP-3（MAP kinase phosphatases 3），是DUSPs 家族中的一员，DUSP6能够与ERK2内在性结合并以负反馈调控方式使其失活，在RAS-MAPK 信号通路中发挥重要的生理调节功能［6-7］。然而，DUSP6在HCC 中的表达与MAPK 信号通路及临床病理学特征
2012年第39卷第24期
相关性研究还未有报道。因此，HCC 色的方法，患者临床病理资料，探讨其相关性。通过组织芯片免疫组化染本研究收集305例1材料与方法1.1
1查询复旦大学附属中山医院肝癌研究所材料
2005完整资料共计月至2006年12月HCC 年HCC 944例，并从中进行筛选，临床病理资料数据库，筛选标准为：获取能分级为患者术前未接收任何抗癌辅助治疗；Child-Pugh A 级；TNM 分期为Ⅰ级～Ⅲ术前肝功A 级。其中305例符合以上标准，患者具体临床病理资料见表1。
表1
305例肝细胞癌患者临床病理学资料
Table 1Clinicopathological data of 305patients with hepatocellular car⁃
1.21.2.1方法
学附属中山医院病理科相应组织芯片制备根据筛选病例，HCC 患者病理收集复旦大HE 切片，根据HE 切片标记肿瘤组织（选肿瘤分化最低区域）和癌旁组织（距肿瘤边缘5～10mm ），并对相应蜡块进行标记（肿瘤组织和癌旁组织不同颜色标记）。同时，收集本院病理科2008年肝血管瘤40例，并标记血管瘤周围正常肝组织（作为正常肝组织对照）。由上海生物芯片公司进行组织芯片制作，1.51.2.2mm ，芯片阵点直径为片，HE 免疫组织化学染色共计芯片4张（包括40染色及EnVision 法免疫组化染色。组织芯片蜡块例正常肝组织对照DUSP64μm）。切多克隆兔抗人抗体，购于美国Proteintech 公司，工作浓度为Cruz 1：200体，公司，工作浓度；p-ERK 单克隆鼠抗人抗体，1：200；p-JNK 多克隆兔抗人抗购于Santa α单克隆兔抗人抗体，购于美国Promega 公司，购于美国工作浓度为Cell Signaing 1：100公司，；p-P38工
作浓度为DAKO 公司，1：50工作浓度为；Ki-67单克隆鼠抗人抗体，1：购于丹麦
人抗体，300；CyclinD1单克隆鼠抗systems 购于德国Novocastra Reagents ，Leica Micro⁃Benchmark 公司，替一抗作阴性对照。
XT 工作浓度为免疫组化系统染色。以1：500。瑞士罗氏PBS 缓冲液代（Roche ）1.2.3黄色或棕黄色，结果判定并且着色细胞大于总体细胞数DUSP6染色以细胞质出现明显的10%为阳性着色，判断表达强度标准（图1）：细胞质不着色定义为阴性（－）；细胞质出现黄色定义为弱阳性（1+）；细胞质出现棕黄色或棕褐色定义为强阳性（2+）。
A
C
B
D
A：DUSP6肿瘤细胞强阳性表达（2+）；B：DUSP6癌旁肝细胞强阳性表达（2+）；C：DUSP6肿瘤细胞弱阳性表达（1+）；D：DUSP6癌旁肝细胞弱阳性表达（1+）图1
DUSP6在HCC 肿瘤组织与癌旁组织阳性表达定位于细胞质
EnVision 法×200）Figure the tumor 1
and DUSP6peritumor
immunostaining showed a specific cytoplasmic stain in
于细胞核，p-ERK ，10%判断表达强度标准p-JNK ，p-P38α，CyclinD1（图2）阳性表达定位
：无着色或≤黄色着色定义为弱阳性细胞胞核着色定义为阴性（1+）；（－）>10%细胞胞核棕黄色；>10%细胞胞核着色定义为中等阳性（2+）；>10%细胞胞核棕褐色着色定义为强阳性阳性表达，Ki-67为细胞核出现黄褐色或棕褐色颗粒作为（3+）。
选择5个高倍视野（×400）计数每1000个细胞中的阳性细胞数，阳性细胞表达百分比表示细胞增殖指数。1.3采用统计学分析
SPSS 13.0for Windows 统计软件进行处理，免疫组织化学结果kal-Wallis （分类资料）采用非参数用非参数spearman 检验和Mann-Whitney 等级相关检验，检验，P
（
A B
C D
E F
A：p-ERK 肿瘤细胞强阳性表达（3+）；B：p-ERK 癌旁肝细胞强阳性表达（3+）；C：p-JNK 肿瘤细胞强阳性表达（3+）；D：p-JNK 癌旁肝细胞强阳性表达（3+）；E：p-P38α肿瘤细胞强阳性表达（3+）；F：p-P38α癌旁肝细胞强阳性表达（3+）图2
p-ERK、p-JNK 和p-P38α在HCC 肿瘤组织与癌旁组织阳性表
达定位于细胞核（EnVision 法×200）Figure F Immunostaining of p-ERK ：A ，B ，C ，and D staining （p-p382
in α（p-JNK ），E and
the ）；tumor and G or and paraneoplastic H （Cyclin-D1tissues ）all （×200showed ）
a specific nuclear 2结果2.1
常肝组织表达情况
DUSP6在肝细胞肝癌肿瘤组织和癌旁组织及正
位于细胞质，DUSP6在细胞核不着色HCC 肿瘤组织与癌旁组织阳性表达定
（图1）。免疫组化结果示：305例HCC 肿瘤组织中强阳性表达43例14.3%），弱阳性表达57例（19.0%），阴性表达200例HCC 66.7%），28组织制片过程中脱片；例（癌旁组织中强阳性表达其中5例肿瘤组织制片过程中脱片；9.2%），阴性表达268例7（例88.4%（2.3%），）其中，弱阳性表达305例2例癌旁
DUSP640例肝血管瘤旁正常肝组织
HCC DUSP6肿瘤组织、表达均为阴性。表达存在显著性差异癌旁组织和肝血管瘤旁正常肝组织Kruskal-Wallis 检验结果示：288.1和252.5；P
，p-ERK P =0.032秩和为172.1和，p-JNK ）。和p-P38α在肝细胞肝癌肿瘤组
织和癌旁组织表达情况
旁组织阳性表达定位于细胞核，p-ERK ，p-JNK 和p-P38α在HCC 肿瘤组织与癌2癌旁组织）。Mann-Whitney 细胞质不着色（图p-JNK （平均秩和为检验结果示：p-ERK 肿瘤组织与199.04秩和为，肿瘤组织与癌旁组织401.62和202.71，P
（平均旁组织表达情况
CyclinD1和Ki-67在肝细胞肝癌肿瘤组织和癌性表达定位于细胞核，CyclinD1和Ki-67细胞质不着色。在HCC 肿瘤组织与癌旁组织阳Mann-Whitney 检验结果示：CyclinD1肿瘤组织与癌旁组织（平均秩和为303.93和301.08，P =0.828）。t 检验结果示：Ki-67肿瘤组织与癌旁组织（平均细胞增殖指数为1.9%和0，P 2.4
DUSP6表达与p-ERK ，达呈显著正相关Spearman ，p-P38α相关性分析显示，，CyclinD1及Ki-67表达的相关性
（r =0.179，P 0.05，P >0.05），DUSP6），DUSP6和p-P38和Cy⁃和的表达呈显著正相关（r =0.213，P
DUSP6在HCC 肿瘤组织中表达与临床病理学特脱片）300例HCC 肿瘤组织（43200）、弱，根据阳性DUSP6性表达表达差异分为强阳性表达组5例肿瘤组织制片过程中组（n =57）和阴性表达组（（n =异问题，）。另外，n =采用肿瘤组织与癌旁组织之差作为分组标考虑到不同患者间DUSP6表达个体差准，具体分组方法为：1）肿瘤组织与癌旁组织强阳性表达定为3分，弱阳性表达定为2分，阴性表达定为1分；2）相对癌旁肿瘤组织表达分数=肿瘤组织表达分数-癌旁组织表达分数；3）相对癌旁肿瘤组织表达分数≤0分为肿瘤DUSP6表达不大于癌旁组（T ≤P 组，n DUSP6=209）法将表达大于癌旁组，相对癌旁肿瘤组织表达分数>0分为肿瘤DUSP6300表达与临床病理学特征进行相关性统计学分析，在例（T>P组，n =91）。按照以上方HCC HCC 肿瘤组织中表达及相对癌旁肿瘤组织肿瘤组织分为T ≤P 组和T>P组。将相对癌旁DUSP6肿瘤组织表达分组间，患者有乙肝病史者T ≤P 组占84.1%，T>P组占93.2%（P =0.034）；患者有肝硬化病史者T ≤P 组占72.7%，T>P组占83.5%P=0.044）。其他临床病理学特征均未见显著性差异P >0.005，表3）。
（（（（
表2
例（%）
2012年第39卷第24期
p-ERK，p-JNK 和p-P38α在肝细胞肝癌肿瘤组织和癌旁组织表达差异性分析
表3肿瘤细胞DUSP6表达水平和相对癌旁肿瘤细胞DUSP6表达水平与临床病理学特征相关性分析
Correlation between tumor cell and the DUSP6expression, as well as the DUSP6expression of homologous paraneoplastic tissues and clinicopath⁃
Table 3
3讨论
研究表明，DUSP6与一些肿瘤的发生发展有关。在胰腺肿瘤研究中，发现DUSP6在胰腺导管上皮内瘤变高级别或导管原位癌组织中上调表达，而在浸润性导管腺癌中下调表达，尤其在低分化癌中下调更为明显［8］，进一步研究，发现在培养的胰腺癌细胞株和胰腺导管原位癌组织中，DUSP6基因1号内含子DUSP6CpG 岛高甲基化下调表达部分是由于［9］。研究发现，DUSP6在卵巢癌细胞的缺失表达能够促进肿瘤生长［10］MAPK 还DUSP6未有信号通路。然而，DUSP6报道，本ERK 在HCC 中的表达情况及其与研、究p38通、过JNK 305表达情况相关性研究例HCC 组织芯片析，探讨、p-ERK DUSP6、在p-JNK HCC 和中的表达情况及其与p-P38α免疫组化染色分MAPK 信号通路p-ERK 、p-JNK 和p-P38α结果显示，DUSP6DUSP6在肿瘤组织和癌旁组织表达差异性分析相关性。
肿瘤组织较癌旁组织和正常肝组织表达上调，癌旁组织较正常肝组织表达上调但不如肿瘤组织上调明显。由于233生发展过程中例（76.4%）（为肝硬化，正常肝→肝硬化→由此可以初步推断，305例HCC 患者中有HCC ）DUSP6HCC 表达发水平有可能是逐渐上调表达的，有待进一步实验证明。
异性分析结果显示，p-ERK 和p-JNK p-ERK 在肿瘤组织和癌旁组织表达差和p-JNK 肿瘤组织较癌旁p-JNK 组织表达明显上调。由此等［11］MEK1最近在体内和体外实验中发现通过上调表达与HCC 的发生发展有关。可以推断p-ERK Gailhouste 和Schmitz 抑制RNAi 沉默pERK1/2等［12ERK2］在208活性导致肝细胞肝癌生长抑制。例HCC 组织芯片研究中发现，减少且预后较差。高表达较低表达者肿瘤细胞增生活跃、Chang 等［13］在31例HCC 研究中发凋亡现，肿瘤组织较癌旁组织JNK1显著高表达且JNK1高表达较低表达者肿瘤体积更大，JNK1进一步研究发现［14］关。以上研究与我们的实验结果相一致，在HCC 肿瘤细胞中上调表达与预后较差有p-ERK 制p-ERK 和p-JNK 证明了和p-JNK 上调表达与的激活对于HCC HCC 发生发展相关，的治疗可能具抑
有一定的价值。Hui 等［15］在DEN （diethylnitrosamine ）诱导的HCC 小鼠模型体内研究发现P38α起到了抑制肝癌发生的作用，而我们的实验结果是p-P38α肿瘤组织较癌旁组织表达没有显著性差异，并没有发现p-P38α在肿瘤组织中明显下调表达，可能人体与动物模型存在一定的差异，有待进一步研究P38α在人类CyclinD1HCC 中担当的角色。
和Ki-67在肿瘤组织和癌旁组织表达
差异性分析结果显示，CyclinD1肿瘤组织较癌旁组织
表达没有显著性差异，而Parekh 等［16］HCC 达，因此大鼠体内发现肿瘤组织CyclinD1在人类HCC 中的作用有待进一步CyclinD1在显著上调表DEN 诱导的研究。另外Ki-67肿瘤组织较癌旁组织平均细胞增殖指数明显增加，说明肝细胞肝癌肿瘤细胞增殖活性较癌旁肝硬化组织或正常肝组织增殖活性明显增加，这对于临床病理肝细胞肝癌诊断具有一定参考价值。
表达呈显著正相关，Spearman 相关性分析显示，DUSP6和p-JNK DUSP6或和p-P38αp-ERK 的表的达ERK2无显具有选择性的研究结果相一致著相关性，这与DUSP6对于MAPKs 底物［6］。由于DUSP6和p-ERK 肿瘤组织较癌旁组织表达均明显上调且呈显著正相关，可能DUSP6随着肿瘤组织p-ERK 的升高而诱导表达从而抑制ERK 的磷酸化而起到负反馈调节的作用，具体机制有待进一步研究证实。DUSP6和CyclinD1的表达呈显著正相关，提示两者关系较为密切。关于DUSP6和CyclinD1关系的研究尚未检索到文献报道，有待进一步研究，DUSP6过表达可能与HCC 细胞周期调节有关。DUSP6和Ki-67的表达呈显著正相关，可能由于HCC 中ERK 信号通路激活导致细胞增殖活性升高。
征相关性研究中，DUSP6在HCC 我们认为采用肿瘤组织与癌旁组肿瘤组织中表达与临床病理学特织之差作为分组标准较单纯以肿瘤组织分组，能够排除个体差异对于研究的干扰，以癌旁组织为参照能够更真实的反映不同样本间的表达差异，而保证结果的准确可靠。研究结果表明，相对癌旁DUSP6肿瘤组织表达水平与乙肝和肝硬化病史具有相关性，DUSP6具有乙肝和肝硬化病史的HCC 患者更易出现DUSP6过表达，可能HBV 感染或肝硬化形成综上所述，表达存在一定相关性，DUSP6在HCC 有待进一步实验证明。
与中肿瘤组织较癌旁组织和正常肝组织过表达。DUSP6对p-ERK 过表达可能起负反馈调节作用。DUSP6过表达可能与HCC 细胞周期调节及促进肿瘤增殖活性有关。
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（2012-11-10收稿）（2012-12-10修回）（本文编辑：郑莉）
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·简讯·
我国将建肿瘤生物标本库标准
稿源：医学论坛网
由天津市肿瘤医院、美国癌症研究基金会（NFCR ）和美国癌症研究所生物样本库（OBBR ）共同举办的“中美生物标本标准化研究研讨会”上获悉，我国肿瘤生物标本库建设的共同标准将建立。。
美国陆德维希癌症研究所、美国国家科学院院士Webster K. Cavenee 为研讨会致开幕辞，天津市肿瘤医院院长郝希山院士、国家人类基因组南方研究中心执行主任赵国屏院士、美国M.D.Anderson 癌症治疗中心基因中心实验室主任张微教授、全美癌症研究基金会执行主任巴苏娟博士等十多位来自国内外生物标本库方面专家参加会议并讲话。天津市肿瘤医院党委书记王平、副院长王瑛及肿瘤组织库相关专家近百人参加了研讨会。
肿瘤生物标本库能对高质量的肿瘤临床样本资源进行收集和研究，为揭示癌症发病机理提供宝贵资源，实现患者的个体化治疗，已成为国内外各方面积极推进的建设工作。近年来，国内不同的生物样本库在建设过程中没有统一的标准，在管理和质量上同国外的样本库存在一定差距。因此，如何制定并实施生物样本库共同标准一直是业内关注的重点。
本次研讨会围绕国际标准化生物样本库的建设和管理等内容展开讨论，就如何更好地通过科学、高效、标准化的手段，保管和利用高质量的生物样本资源等问题进行交流。研讨会上，中美双方科学家一致认为用国际通用的标准对肿瘤生物标本进行采集、储存、检测以及相关临床信息的收集与分析，将有助于肿瘤转化医学的研究，促进我国在肿瘤早期预防、早期诊断和寻找新的治疗方法实现突破。
天津市肿瘤医院肿瘤组织标本库主任陈可欣教授介绍，该院与美国癌症研究基金会于2004年共同投资建设的国内规模最大的肿瘤组织库，由中美两国专家组成的国内唯一的国际顾问委员会，每年开展检查监督工作，并提出指导性建议，是国内第一家具有国际标准化水平的肿瘤组织生物标本库。该组织库的规范化管理为我国肿瘤生物标本库共同标准的确立提供了一个良好的范例。
头颈部炎性肌纤维母细胞瘤的影像表现及临床特点
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
李卉， 王德玲， 刘学文， 耿志君， 谢传淼， Hui LI， Deling WANG， Xue-wen LIU， Zhijun GENG，Chuanmiao XIE
中山大学肿瘤防治中心,华南肿瘤学国家重点实验室,影像与微创介入中心 广州市510060中国肿瘤临床
Chinese Journal of Clinical Oncology2012,39(24)1次
1. Devaney KO;Lafeir DJ;Triantafyllou A Inflammatory myofibroblastic tumors of the head and neck:evaluation ofclinicopathologic and prognostic features 2012(12)
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本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgzllc201224026.aspx
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摘要
纪元②谭云山②
探讨DUSP6在肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma ，HCC ）中的表达及其与MAPK 信号通路和临床病理学特征目的：
相关性。方法：查询复旦大学附属中山医院肝癌研究所2005年1月至2006年12月HCC 临床病理资料数据库，筛选出305例HCC 制作组织芯片，免疫组化检测DUSP6、p-ERK 、p-JNK 、p-P38α、CyclinD1和Ki-67表达，将以上结果同临床病理学特征进行统计学相关性分析。结果：HCC 肿瘤组织、癌旁组织和正常肝组织DUSP6表达存在显著性差异（P
关键词
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Bo YANG 1, Yuan JI 2, Yunshan TAN 2
Correspondence to:Yuan JI; E-mail:[email protected]
1
Department of Pathology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Key Laboratory of Cancer Prevention and Treat-Department of Pathology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
Abstract
Objective:This study aims to investigate the expression of dual specificity phosphatase 6(DUSP6)in hepatocellular
ment of Tianjin City, Tianjin 300060, China
2
carcinoma (HCC)and the correlation of DUSP6with the mitogen-activated protein kinase signaling pathway and clinicopathological characteristics. Methods:The expressions of DUSP6, p-ERK, p-JNK, p-P38α, CyclinD1, and Ki-67were assessed via immunohistochemistry in tissue microarrays containing paired tumor and peritumoral liver tissue from 305patients who had undergone hepatectomy for HCC. Statistical analysis was performed to assess the relationship between DUSP6and others or the clinicopathologic factors. Results:The DUSP6expression was significantly higher in the tumor tissue compared with that in the peritumor or normal liver tissue (P
Keywords
Dusp6/MKP-3;Hepatocellular carcinoma; Immunohistochemistry; Tissue microarray
肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma ，HCC ）是对
人类健康危害最大的恶性肿瘤之一，每年世界范围内新发病例达626000例［1］，在所有癌症中发病率位居第5位，是肝脏最常见的原发恶性肿瘤［2］。在我国，新发HCC 病例占世界新发HCC 病例50%以上，每年约有32万死于肝癌，占全球肝癌死亡人数44％［3-4］。虽然手术切除能够提高HCC 患者的生存率，但是仍
通信作者：纪元[email protected]
作者单位：①天津医科大学附属肿瘤医院病理科，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）；②复旦大学附属中山医院病理科
有50%以上的患者在5年内出现术后复发而导致死
亡［5］。DUSP6（dual-specificity protein phosphatases 6），又称为MKP-3（MAP kinase phosphatases 3），是DUSPs 家族中的一员，DUSP6能够与ERK2内在性结合并以负反馈调控方式使其失活，在RAS-MAPK 信号通路中发挥重要的生理调节功能［6-7］。然而，DUSP6在HCC 中的表达与MAPK 信号通路及临床病理学特征
2012年第39卷第24期
相关性研究还未有报道。因此，HCC 色的方法，患者临床病理资料，探讨其相关性。通过组织芯片免疫组化染本研究收集305例1材料与方法1.1
1查询复旦大学附属中山医院肝癌研究所材料
2005完整资料共计月至2006年12月HCC 年HCC 944例，并从中进行筛选，临床病理资料数据库，筛选标准为：获取能分级为患者术前未接收任何抗癌辅助治疗；Child-Pugh A 级；TNM 分期为Ⅰ级～Ⅲ术前肝功A 级。其中305例符合以上标准，患者具体临床病理资料见表1。
表1
305例肝细胞癌患者临床病理学资料
Table 1Clinicopathological data of 305patients with hepatocellular car⁃
1.21.2.1方法
学附属中山医院病理科相应组织芯片制备根据筛选病例，HCC 患者病理收集复旦大HE 切片，根据HE 切片标记肿瘤组织（选肿瘤分化最低区域）和癌旁组织（距肿瘤边缘5～10mm ），并对相应蜡块进行标记（肿瘤组织和癌旁组织不同颜色标记）。同时，收集本院病理科2008年肝血管瘤40例，并标记血管瘤周围正常肝组织（作为正常肝组织对照）。由上海生物芯片公司进行组织芯片制作，1.51.2.2mm ，芯片阵点直径为片，HE 免疫组织化学染色共计芯片4张（包括40染色及EnVision 法免疫组化染色。组织芯片蜡块例正常肝组织对照DUSP64μm）。切多克隆兔抗人抗体，购于美国Proteintech 公司，工作浓度为Cruz 1：200体，公司，工作浓度；p-ERK 单克隆鼠抗人抗体，1：200；p-JNK 多克隆兔抗人抗购于Santa α单克隆兔抗人抗体，购于美国Promega 公司，购于美国工作浓度为Cell Signaing 1：100公司，；p-P38工
作浓度为DAKO 公司，1：50工作浓度为；Ki-67单克隆鼠抗人抗体，1：购于丹麦
人抗体，300；CyclinD1单克隆鼠抗systems 购于德国Novocastra Reagents ，Leica Micro⁃Benchmark 公司，替一抗作阴性对照。
XT 工作浓度为免疫组化系统染色。以1：500。瑞士罗氏PBS 缓冲液代（Roche ）1.2.3黄色或棕黄色，结果判定并且着色细胞大于总体细胞数DUSP6染色以细胞质出现明显的10%为阳性着色，判断表达强度标准（图1）：细胞质不着色定义为阴性（－）；细胞质出现黄色定义为弱阳性（1+）；细胞质出现棕黄色或棕褐色定义为强阳性（2+）。
A
C
B
D
A：DUSP6肿瘤细胞强阳性表达（2+）；B：DUSP6癌旁肝细胞强阳性表达（2+）；C：DUSP6肿瘤细胞弱阳性表达（1+）；D：DUSP6癌旁肝细胞弱阳性表达（1+）图1
DUSP6在HCC 肿瘤组织与癌旁组织阳性表达定位于细胞质
EnVision 法×200）Figure the tumor 1
and DUSP6peritumor
immunostaining showed a specific cytoplasmic stain in
于细胞核，p-ERK ，10%判断表达强度标准p-JNK ，p-P38α，CyclinD1（图2）阳性表达定位
：无着色或≤黄色着色定义为弱阳性细胞胞核着色定义为阴性（1+）；（－）>10%细胞胞核棕黄色；>10%细胞胞核着色定义为中等阳性（2+）；>10%细胞胞核棕褐色着色定义为强阳性阳性表达，Ki-67为细胞核出现黄褐色或棕褐色颗粒作为（3+）。
选择5个高倍视野（×400）计数每1000个细胞中的阳性细胞数，阳性细胞表达百分比表示细胞增殖指数。1.3采用统计学分析
SPSS 13.0for Windows 统计软件进行处理，免疫组织化学结果kal-Wallis （分类资料）采用非参数用非参数spearman 检验和Mann-Whitney 等级相关检验，检验，P
（
A B
C D
E F
A：p-ERK 肿瘤细胞强阳性表达（3+）；B：p-ERK 癌旁肝细胞强阳性表达（3+）；C：p-JNK 肿瘤细胞强阳性表达（3+）；D：p-JNK 癌旁肝细胞强阳性表达（3+）；E：p-P38α肿瘤细胞强阳性表达（3+）；F：p-P38α癌旁肝细胞强阳性表达（3+）图2
p-ERK、p-JNK 和p-P38α在HCC 肿瘤组织与癌旁组织阳性表
达定位于细胞核（EnVision 法×200）Figure F Immunostaining of p-ERK ：A ，B ，C ，and D staining （p-p382
in α（p-JNK ），E and
the ）；tumor and G or and paraneoplastic H （Cyclin-D1tissues ）all （×200showed ）
a specific nuclear 2结果2.1
常肝组织表达情况
DUSP6在肝细胞肝癌肿瘤组织和癌旁组织及正
位于细胞质，DUSP6在细胞核不着色HCC 肿瘤组织与癌旁组织阳性表达定
（图1）。免疫组化结果示：305例HCC 肿瘤组织中强阳性表达43例14.3%），弱阳性表达57例（19.0%），阴性表达200例HCC 66.7%），28组织制片过程中脱片；例（癌旁组织中强阳性表达其中5例肿瘤组织制片过程中脱片；9.2%），阴性表达268例7（例88.4%（2.3%），）其中，弱阳性表达305例2例癌旁
DUSP640例肝血管瘤旁正常肝组织
HCC DUSP6肿瘤组织、表达均为阴性。表达存在显著性差异癌旁组织和肝血管瘤旁正常肝组织Kruskal-Wallis 检验结果示：288.1和252.5；P
，p-ERK P =0.032秩和为172.1和，p-JNK ）。和p-P38α在肝细胞肝癌肿瘤组
织和癌旁组织表达情况
旁组织阳性表达定位于细胞核，p-ERK ，p-JNK 和p-P38α在HCC 肿瘤组织与癌2癌旁组织）。Mann-Whitney 细胞质不着色（图p-JNK （平均秩和为检验结果示：p-ERK 肿瘤组织与199.04秩和为，肿瘤组织与癌旁组织401.62和202.71，P
（平均旁组织表达情况
CyclinD1和Ki-67在肝细胞肝癌肿瘤组织和癌性表达定位于细胞核，CyclinD1和Ki-67细胞质不着色。在HCC 肿瘤组织与癌旁组织阳Mann-Whitney 检验结果示：CyclinD1肿瘤组织与癌旁组织（平均秩和为303.93和301.08，P =0.828）。t 检验结果示：Ki-67肿瘤组织与癌旁组织（平均细胞增殖指数为1.9%和0，P 2.4
DUSP6表达与p-ERK ，达呈显著正相关Spearman ，p-P38α相关性分析显示，，CyclinD1及Ki-67表达的相关性
（r =0.179，P 0.05，P >0.05），DUSP6），DUSP6和p-P38和Cy⁃和的表达呈显著正相关（r =0.213，P
DUSP6在HCC 肿瘤组织中表达与临床病理学特脱片）300例HCC 肿瘤组织（43200）、弱，根据阳性DUSP6性表达表达差异分为强阳性表达组5例肿瘤组织制片过程中组（n =57）和阴性表达组（（n =异问题，）。另外，n =采用肿瘤组织与癌旁组织之差作为分组标考虑到不同患者间DUSP6表达个体差准，具体分组方法为：1）肿瘤组织与癌旁组织强阳性表达定为3分，弱阳性表达定为2分，阴性表达定为1分；2）相对癌旁肿瘤组织表达分数=肿瘤组织表达分数-癌旁组织表达分数；3）相对癌旁肿瘤组织表达分数≤0分为肿瘤DUSP6表达不大于癌旁组（T ≤P 组，n DUSP6=209）法将表达大于癌旁组，相对癌旁肿瘤组织表达分数>0分为肿瘤DUSP6300表达与临床病理学特征进行相关性统计学分析，在例（T>P组，n =91）。按照以上方HCC HCC 肿瘤组织中表达及相对癌旁肿瘤组织肿瘤组织分为T ≤P 组和T>P组。将相对癌旁DUSP6肿瘤组织表达分组间，患者有乙肝病史者T ≤P 组占84.1%，T>P组占93.2%（P =0.034）；患者有肝硬化病史者T ≤P 组占72.7%，T>P组占83.5%P=0.044）。其他临床病理学特征均未见显著性差异P >0.005，表3）。
（（（（
表2
例（%）
2012年第39卷第24期
p-ERK，p-JNK 和p-P38α在肝细胞肝癌肿瘤组织和癌旁组织表达差异性分析
表3肿瘤细胞DUSP6表达水平和相对癌旁肿瘤细胞DUSP6表达水平与临床病理学特征相关性分析
Correlation between tumor cell and the DUSP6expression, as well as the DUSP6expression of homologous paraneoplastic tissues and clinicopath⁃
Table 3
3讨论
研究表明，DUSP6与一些肿瘤的发生发展有关。在胰腺肿瘤研究中，发现DUSP6在胰腺导管上皮内瘤变高级别或导管原位癌组织中上调表达，而在浸润性导管腺癌中下调表达，尤其在低分化癌中下调更为明显［8］，进一步研究，发现在培养的胰腺癌细胞株和胰腺导管原位癌组织中，DUSP6基因1号内含子DUSP6CpG 岛高甲基化下调表达部分是由于［9］。研究发现，DUSP6在卵巢癌细胞的缺失表达能够促进肿瘤生长［10］MAPK 还DUSP6未有信号通路。然而，DUSP6报道，本ERK 在HCC 中的表达情况及其与研、究p38通、过JNK 305表达情况相关性研究例HCC 组织芯片析，探讨、p-ERK DUSP6、在p-JNK HCC 和中的表达情况及其与p-P38α免疫组化染色分MAPK 信号通路p-ERK 、p-JNK 和p-P38α结果显示，DUSP6DUSP6在肿瘤组织和癌旁组织表达差异性分析相关性。
肿瘤组织较癌旁组织和正常肝组织表达上调，癌旁组织较正常肝组织表达上调但不如肿瘤组织上调明显。由于233生发展过程中例（76.4%）（为肝硬化，正常肝→肝硬化→由此可以初步推断，305例HCC 患者中有HCC ）DUSP6HCC 表达发水平有可能是逐渐上调表达的，有待进一步实验证明。
异性分析结果显示，p-ERK 和p-JNK p-ERK 在肿瘤组织和癌旁组织表达差和p-JNK 肿瘤组织较癌旁p-JNK 组织表达明显上调。由此等［11］MEK1最近在体内和体外实验中发现通过上调表达与HCC 的发生发展有关。可以推断p-ERK Gailhouste 和Schmitz 抑制RNAi 沉默pERK1/2等［12ERK2］在208活性导致肝细胞肝癌生长抑制。例HCC 组织芯片研究中发现，减少且预后较差。高表达较低表达者肿瘤细胞增生活跃、Chang 等［13］在31例HCC 研究中发凋亡现，肿瘤组织较癌旁组织JNK1显著高表达且JNK1高表达较低表达者肿瘤体积更大，JNK1进一步研究发现［14］关。以上研究与我们的实验结果相一致，在HCC 肿瘤细胞中上调表达与预后较差有p-ERK 制p-ERK 和p-JNK 证明了和p-JNK 上调表达与的激活对于HCC HCC 发生发展相关，的治疗可能具抑
有一定的价值。Hui 等［15］在DEN （diethylnitrosamine ）诱导的HCC 小鼠模型体内研究发现P38α起到了抑制肝癌发生的作用，而我们的实验结果是p-P38α肿瘤组织较癌旁组织表达没有显著性差异，并没有发现p-P38α在肿瘤组织中明显下调表达，可能人体与动物模型存在一定的差异，有待进一步研究P38α在人类CyclinD1HCC 中担当的角色。
和Ki-67在肿瘤组织和癌旁组织表达
差异性分析结果显示，CyclinD1肿瘤组织较癌旁组织
表达没有显著性差异，而Parekh 等［16］HCC 达，因此大鼠体内发现肿瘤组织CyclinD1在人类HCC 中的作用有待进一步CyclinD1在显著上调表DEN 诱导的研究。另外Ki-67肿瘤组织较癌旁组织平均细胞增殖指数明显增加，说明肝细胞肝癌肿瘤细胞增殖活性较癌旁肝硬化组织或正常肝组织增殖活性明显增加，这对于临床病理肝细胞肝癌诊断具有一定参考价值。
表达呈显著正相关，Spearman 相关性分析显示，DUSP6和p-JNK DUSP6或和p-P38αp-ERK 的表的达ERK2无显具有选择性的研究结果相一致著相关性，这与DUSP6对于MAPKs 底物［6］。由于DUSP6和p-ERK 肿瘤组织较癌旁组织表达均明显上调且呈显著正相关，可能DUSP6随着肿瘤组织p-ERK 的升高而诱导表达从而抑制ERK 的磷酸化而起到负反馈调节的作用，具体机制有待进一步研究证实。DUSP6和CyclinD1的表达呈显著正相关，提示两者关系较为密切。关于DUSP6和CyclinD1关系的研究尚未检索到文献报道，有待进一步研究，DUSP6过表达可能与HCC 细胞周期调节有关。DUSP6和Ki-67的表达呈显著正相关，可能由于HCC 中ERK 信号通路激活导致细胞增殖活性升高。
征相关性研究中，DUSP6在HCC 我们认为采用肿瘤组织与癌旁组肿瘤组织中表达与临床病理学特织之差作为分组标准较单纯以肿瘤组织分组，能够排除个体差异对于研究的干扰，以癌旁组织为参照能够更真实的反映不同样本间的表达差异，而保证结果的准确可靠。研究结果表明，相对癌旁DUSP6肿瘤组织表达水平与乙肝和肝硬化病史具有相关性，DUSP6具有乙肝和肝硬化病史的HCC 患者更易出现DUSP6过表达，可能HBV 感染或肝硬化形成综上所述，表达存在一定相关性，DUSP6在HCC 有待进一步实验证明。
与中肿瘤组织较癌旁组织和正常肝组织过表达。DUSP6对p-ERK 过表达可能起负反馈调节作用。DUSP6过表达可能与HCC 细胞周期调节及促进肿瘤增殖活性有关。
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（2012-11-10收稿）（2012-12-10修回）（本文编辑：郑莉）
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·简讯·
我国将建肿瘤生物标本库标准
稿源：医学论坛网
由天津市肿瘤医院、美国癌症研究基金会（NFCR ）和美国癌症研究所生物样本库（OBBR ）共同举办的“中美生物标本标准化研究研讨会”上获悉，我国肿瘤生物标本库建设的共同标准将建立。。
美国陆德维希癌症研究所、美国国家科学院院士Webster K. Cavenee 为研讨会致开幕辞，天津市肿瘤医院院长郝希山院士、国家人类基因组南方研究中心执行主任赵国屏院士、美国M.D.Anderson 癌症治疗中心基因中心实验室主任张微教授、全美癌症研究基金会执行主任巴苏娟博士等十多位来自国内外生物标本库方面专家参加会议并讲话。天津市肿瘤医院党委书记王平、副院长王瑛及肿瘤组织库相关专家近百人参加了研讨会。
肿瘤生物标本库能对高质量的肿瘤临床样本资源进行收集和研究，为揭示癌症发病机理提供宝贵资源，实现患者的个体化治疗，已成为国内外各方面积极推进的建设工作。近年来，国内不同的生物样本库在建设过程中没有统一的标准，在管理和质量上同国外的样本库存在一定差距。因此，如何制定并实施生物样本库共同标准一直是业内关注的重点。
本次研讨会围绕国际标准化生物样本库的建设和管理等内容展开讨论，就如何更好地通过科学、高效、标准化的手段，保管和利用高质量的生物样本资源等问题进行交流。研讨会上，中美双方科学家一致认为用国际通用的标准对肿瘤生物标本进行采集、储存、检测以及相关临床信息的收集与分析，将有助于肿瘤转化医学的研究，促进我国在肿瘤早期预防、早期诊断和寻找新的治疗方法实现突破。
天津市肿瘤医院肿瘤组织标本库主任陈可欣教授介绍，该院与美国癌症研究基金会于2004年共同投资建设的国内规模最大的肿瘤组织库，由中美两国专家组成的国内唯一的国际顾问委员会，每年开展检查监督工作，并提出指导性建议，是国内第一家具有国际标准化水平的肿瘤组织生物标本库。该组织库的规范化管理为我国肿瘤生物标本库共同标准的确立提供了一个良好的范例。
头颈部炎性肌纤维母细胞瘤的影像表现及临床特点
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
李卉， 王德玲， 刘学文， 耿志君， 谢传淼， Hui LI， Deling WANG， Xue-wen LIU， Zhijun GENG，Chuanmiao XIE
中山大学肿瘤防治中心,华南肿瘤学国家重点实验室,影像与微创介入中心 广州市510060中国肿瘤临床
Chinese Journal of Clinical Oncology2012,39(24)1次
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