微生物来源的免疫抑制剂的研究现状
王素霞 11101057
摘要：微生物来源的免疫抑制剂的研究，最早是1968年Lazary等分离出的化合物ovalicin。环孢菌素的出现，使器官移植的存活率大大提高，给器官移植医学带来了革命性的变化。近几年来，不断有新的选择性免疫抑制剂出现，本文对几种重要的徽生物来源的免疫抑制剂(麦考酚酸，环孢菌素，他克莫司，西罗莫司，15-deoxyspergualin，吗替麦考酚酯)在作用机制、药理、临床应用和不良反应方面作一综述。
关键词：微生物来源；免疫抑制剂；选择性
免疫抑制剂(immunosuppressant)是一类通过抑制细胞及体液免疫反应而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质，可抑制机体异常的免疫反应，主要应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、风湿热、胶原病、红斑狼疮、皮肤真菌病、强直性脊柱炎、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血性贫血)的治疗[1]。
目前免疫抑制剂可分为以下几类：中短效的肾上腺皮质激素(cortieosteroid steroids)，如泼尼松、甲泼尼松、甲泼松龙；烷化剂(alkylating agent)，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥；抗代谢物 (antimetabolite)，如吗替麦考酚酯(MMF)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、咪唑立宾 ；核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑制剂 (nucleo -tidyl reductase inhibitor and tyrosinase inhibitor)，如羟基脲、青霉胺、来氟米特；具有免疫抑制作用的植物药(plant glucoside)，主要有雷公藤多苷、白芍总苷；钙神经氨基酶抑制剂 (calcineurinphosphaminase inhibitor)，如环孢菌素、他克莫司 ；雷帕霉素靶分子抑制剂(rapamycin targetmolecular inhibitor)，如西罗莫司、胍立莫司；生物药品和单克隆抗体(monoclonal antibody)，如抗胸腺细胞免疫蛋白、莫罗单抗 –CD3、达利珠单抗、巴利昔单抗、依法珠单抗、那他珠单抗。
目前，国内外免疫抑制剂的研究进展倾向于微生物来源的免疫抑制剂和生物基因技术类免疫抑制剂，本文主要介绍已在临床使用或处于临床研究的几种微生物来源的免疫抑制剂。
1 、麦考酚酸
OH
HO
O
麦考酚酸(mycophenolic acid)是Gosio于1896年发现的抗菌物质，为短密青霉(Penicillium brevicompactum)产生的抗真菌、抗肿瘤和免疫抑制的抗生素。其为苯呋喃类化合物。麦考酚酸通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻止鸟嘌呤的合成，选择性地抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增生，从而发挥免疫抑制作用。
2 、环孢菌素
1969-1970年瑞士Sandoz公司在巴塞尔微生物研究所进行抗真菌药物筛选时，从美国和娜威的土坡中分离到两种不完全真菌即 Cylnidroarpon lucidum 和Tolypocladium inflatum〔后者正式名称为白疆菌(Beauveria bassiana)〕，产生窄谱有抗真菌活性的环孢菌素。 O
O
O
OHO
环孢菌素(ciclosporin，环孢菌素A，CsA)是一种中性、高亲脂性的由11个氨基酸组成的环状结构化合物。环孢菌素A分子式为C62H111N11O12，分子量为1 202。环孢菌素除了8-位D-丙氨酸是R构型外，所有的氨基酸都是S-构型，而且3-位是肌氨酸(N-甲基丙氨酸)，7个氨基酸是N-甲基化的，1个氨基酸比较特殊(在1-位)，迄今为止在自然界中还没有发现，定(4R)-4-[(E)2-丁基]-4，N-二甲基-Z-苏氨酸(Me-Bmt)，也称为―C-9‖氨基酸，分子量为1202。除环孢菌素外，至今已分离出天然的同系物有30多种，从环孢菌素A到环孢菌素Z，除了3-位N-甲基丙氨酸和8-位D-丙氨酸外，所有的氨基酸序列都可发生变异。与环孢菌素A相比，6-、9-和10-位缺少N-甲基，是独特的结构修饰，分别为环孢菌素U、R、X和环孢菌素E、H及W。结构上最大的变化是在2-位，如2-位为L-2-氨基丁酸称环孢菌素A，为L-丙氨酸称环孢菌素B，为L-苏氨酸称环孢菌素C，为L-绷氨酸称环孢菌素D[3]。
[
23]
Borel于1976年发表了环孢菌素具有强免疫抑制作用的报道，英国Calne在进行动物实验以后，于1978年初开始用于肾移植，接着又用于肝移植，1980年实现了全分子合成。环孢菌素强有力的免疫抑制作用和较少的副作用具有划时代的意义，1983年被美国食品与药品管理局(FDA)批准应用于临床，是第一个具有真正选择性的免疫抑制剂。它使各种脏器移植的成功率有很大的上升，因此后来环孢菌素在20世纪80年代成为免疫抑制法的中心话题，开辟了脏器移植的新纪元，进行肾脏、心脏、肝脏和胰脏移植的病人数目也急速增加，并确定了把心脏移植、肝脏移植作为临床治疗方法之一的地位。环孢菌素成为新一代免疫抑制剂。
作为一种有效的免疫抑制剂，环孢菌素A的主要特点是抑制作用的选择性，它主要作用于T细胞，抑制其活化[4]，而在药理剂量下对T细胞的产生没有抑制作用。环孢菌素A抑制T细胞活化的早期,即作用于细胞周期的G0-G1期的界面，阻止细胞进入G1期，抑制辅助性T 细胞(Th)产生IL-2、IL-3、IFN-γ等各种淋巴因子和IL-2R的表达，或环孢菌素A抑制植物凝集素(PHA)、Ca2+载体A23187等引起细胞内钙离子增加所诱导的淋巴细胞活化，抑制IL-2、IL-2R等的基因活化和mRNA的转录，从而抑制了细胞毒T细胞(Tc)的产生。另外，环孢菌素A对B细胞和巨噬细胞增殖和功能没有直接的抑制作用，这一点对移植耐受性的形成很有意义[5]。
国内环孢菌素A生产基本流程：
培育米孢子→进入一级种子罐→进入二级种子罐→进入发酵罐→放罐→过
滤，弃滤液，用酒精浸提→收集浸泡液,过柱浓缩,除杂质→萃取，除杂质，进一步浓缩→结晶→环孢菌素粗粉→乙酸乙酯溶解，真空减压蒸出乙酯→过硅胶柱层析→纯的环孢菌素A组(精粉)。
对环孢菌素A生产工艺的改进：
菌种方面，培育环孢菌素A高产突变株；
发酵方面，对原有的斜面、发酵配方以及装量、PH、灭菌时间、培养温度条件进行优化。另外,发酵过程增加补料工艺,适当延长发酵周期或连续发酵可能取得较好的效果[7]。
分离纯化方面，有人[8]应用高速逆流色谱法(HSCCC)对环孢菌素的分离纯化进行研究，选择石油醚：丙酮：水(3∶3∶2，VV )为两相体系，计算环孢菌素
A、B、C、D在两相体系中的分配系数，以上相为固定相，下相为流动相进行高速逆流色谱分离纯化，高效液相色谱法测定单组分纯度。实验结果表明一次高速逆流色谱即可将环孢菌素粗品分离纯化，得到纯度98.15%以上的环孢菌素A、B、
C、D单组分，收率达85%以上。
环孢菌素A的生物合成过程为[6]：一方面通过丙氨酸消旋酶的催化作用，不断的提供D-丙氨酸作为底物；另一方面在环孢菌素合成酶的作用下，活化底物氨基酸，并以硫酯的形式结合于酶上；然后在上述两种酶的偶联反应里，从D-丙氨酸开始，产生了D-SKP(D-环–D-丙氨酸-N-甲基-亮氨酸)。再由此逐个依序加上环孢菌素的组成氨基酸，延伸并形成线状十一肽，最后在合成酶的作用下迅速环化。
在环孢菌素A的生物合成过程中，至少包括如下反应：11个氨基酸的腺苷化反应；11个转硫醇反应；7个N2甲基化反应；10个肽链的延伸反应和最后的环化反应。所有的这40步反应的催化反应都是由环孢菌素合成酶完成。环孢菌素合成酶的一个重要特性是特异性不强，因此，环孢菌素的生物合成强烈的受发酵培养基中底物氨基酸种类的影响，如DL-氨基丁酸可以提高环孢菌素A的产量而抑制其它环孢菌素组分的形成。但是，生物合成的方法较为复杂，现在仅处于实验室研发阶段，并未正式投入生产。
环孢菌素A的有机合成过程：
[23]
应用：环抱菌素A的免疫抑制作用使其主要用于器官移植时的抗排斥反应和移植物抗宿主病(GVHD)的治疗。随着对环抱菌素A作用机制的不断认识，以临床某些疾病的发病机制的不断明确，日前环抱菌素A己不仅应用于抗排斥反应。近年来，该药在治疗免疫系统有关的疾病方面，特别是自身免疫性疚病方面也得到了肯定的评价。
（1）器官移植
在肝脏移植中联合应用环孢菌素A和强的松,多数接受移植者能够存活相长的时间。环孢素菌A的出现也使心肺联合移植以及胰、骨髓等器官移植等得实现。
（2）再生障碍性贫血(AA )
异常免疫介导的造血抑制被认为是AA的重要发病机制。40%~ 70%的AA患者存在免疫异常，T细胞异常，T4/T8比例倒置，T8活性增高，造血负调节因子增加。研究证明，环孢菌素A是治疗AA的有效药物，有效率约为50%[9]。
（3）肾病综合征
肾病综合征由多种肾小球疾病引起，其发病均与免疫有关。临床应用环孢菌素A后多数患者蛋白尿显著减少。环孢菌素A主要通过提高肾小球基底膜的孔径选择性和电荷选择性，以减少蛋白尿的产生，并可能通过抑制细胞因IL-2的产生,影响肾小球基底膜的通透性，以减少尿蛋白排除。有报道[10]用环孢菌素A治疗难治性肾病综合征，总有效率为92. 3%。
（4）类风湿性关节炎(RA )
最近对RA的病理研究表明，引起RA关节破坏的因子为类风湿滑膜产生的细胞因子，如白介素( IL -1，IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)等，也称为前炎症性细胞因子。CsA有抑制细胞因子合成的作用，见效快，可用于急性、难治性病例[11]。
（5）银屑病
银屑病患者存在免疫功能紊乱，患者血液中T抑制细胞明显下降，T辅助细
胞明显升高。环孢菌素A能调节T细胞亚群比例，治疗银屑病症显著改善，总有效率高，在其它疗法不能控制病情时可应用[12]。
3 他克莫司
HO
O
HN
NH
OOOHNNHNNO
他克莫司(tacrohimus，FK506)是1984年Kino等从日本北部土壤中分离出的链霉菌新种橄榄灰链霉菌(StrePtomyces tsukubaensis)FERM BP-927产生的代谢产物，是23元环的大环内脂。他克莫司的可溶性与环孢菌素相似，易溶于乙醇、氯仿和丙酮，微溶于水和正己烷。分子式C44H69NO12·H2O，分子量为804，为棱柱状结晶。已完成其化学全合成。
他克莫司与环孢素A均为钙神经氨基酶抑制剂，其体外抑制T淋巴细胞的强度是环孢素A的10—100倍，预防各种器官移植所致排斥反应的效果优于环孢素A[13]。钙神经氨基酶是一种T细胞活化后调节白细胞介素2(IL-2)基因启动子功能的丝氨酸-苏氨酸磷酸酶，其被抑制后细胞钙依赖性信号传递也受到抑制，细胞因子转录所需因子不能被激活。一方面，他克莫司在体内可抑制原发性抗体对T细胞依赖性抗原反应，在体外可抑制抗原对B细胞增殖的刺激作用及免疫球蛋白的产生[14] 。另一方面，可能是他克莫司在基因水平起调控作用，通过诱导凋亡抑制基因的表达而对移植器官起保护作用 [15]。韩成龙等[16] 发现使用他克莫司后，随着时间延长，移植体bcl-2 mRNA表达增强(bcl-2基因是最重要的抗凋亡基因)，bax mRNA(bax基因促进细胞凋亡)表达减弱，提示他克莫司能预防肢体移植急性排斥反应的产生，其作用机制可能是促进bcl-2 mRNA表达、抑制bax mRNA表达，从而减少移植肢体细胞凋亡的发生。
他克莫司肝脏毒性较小，适用于肝功能异常的移植患者，尤其适用于肝脏移
植；也可治疗特发性皮炎、银屑病、风湿免疫性疾病，以及治疗甲强龙、环孢菌素、头孢噻肟等药物治疗失败的系统性红斑狼疮。他克莫司可引起肾功能损伤、高血压、高血糖、白细胞增多和高钾低镁血症，其肾毒性、神经毒性和消化道副作用表现为头痛、失眠、无力、震颤、恶心、呕吐、腹泻等。此外，他克莫司治疗浓度范围较窄，在临床使用过程中需加强血药浓度监测。
4 西罗莫司
西罗莫司(sirolimus)又名雷帕霉素(rapamycin，RPM)，是土壤放线菌(Strepto -myces hygroscopicus)产生的大环内酯类抗生素，分子式C51H79NO13，分子量914.2，结构式中含有非常特殊的由α，β二酮己呱啶酸胺分子掩盖的半宿酮，而与23元环的他克莫司的大环内酯结构非常相似。两种化合物结构式有半边完全相同。西罗莫司溶于甲醇、丙酮、氯仿、水(20mg/L)等，几乎不溶于乙醚。
西罗莫司具有抗真菌活性，抑制酵母和某些丝状真菌，如石膏状小孢霉和TrichoPhyton granulosum，对白色假丝酵母(Candida albicans)的MIC（抗菌药物最低抑菌浓度）低于0.02-0.2mg/L，其作用比两性霉素B、制霉菌素强，对细菌没有作用。
具备抗真菌、抗肿瘤和免疫抑制三重作用。
其作用机制是：当进入体内后，西罗莫司首先与免疫亲和蛋白(他克莫司结合蛋白)形成FKBP12-RAPA复合物，该复合物再与雷帕霉素靶分子(mammalian target of rapamycin，mTOR)结合，导致mTOR失活，从而阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程[17] 。
西罗莫司应用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗，表现出比他克莫司或环孢菌素A更有效的免疫抑制作用，而毒副反应相对较轻。动物研究证明，西罗莫司对大鼠心脏移植存活时间的延长作用是环孢菌素A的50倍、他克莫司的3倍。由于西罗莫司与他克莫司竞争性结合他克莫司结合蛋白，存在拮抗作用，两者不宜合并给药。西罗莫司与环孢菌素A和糖皮质激素合用，可有效预防排斥反应的发生 [18]。张政等 [19]研究发现，西罗莫司联合环孢菌素A的免疫抑制方案有利于移植肾长期存活，可能与其降低环孢菌素A的肾毒性，尤其是抑制移植肾血管内皮细胞的增生有关。一项研究认为，由于西罗莫司较强的抗肿瘤作用，与环孢菌素合用时可大大降低器官移植过程中肿瘤形成的几率，而当单独使用环孢菌素时肿瘤形成的几率要更高[20]。
西罗莫司主要用于防治肾、肝等移植物的排异反应，在发挥抗排斥作用的同时无明显的肝肾毒性和神经系统毒性，可在慢性移植性肾病的防治方面发挥重要作用，尤其适用于并发肾功能不良的患者。另外，西罗莫司与环孢菌素联合应用可产生协同作用，可联合应用。西罗莫司的不良反应包括升高血脂水平、肺感染、消化系统反应、白细胞减少等，可采用对症治疗进行防治[21] 。
5 、
15-deoxyspergualin
15-deoxyspergualin(DSG)是侧孢芽孢杆菌(Bacillus lacterosporus)产生的多肽类抗生素精胍菌素(spergualin)的半合成衍生物。精胍菌素在体内外具有抗肿瘤作用，其经脱氢氧化成为DSG，后来发现DSG较精胍菌素具有更强、更广的抗肿瘤作用。
DSG的体外免疫抑制作用不仅可以预防排斥反应的发生，而且可以抑制正在进行的排斥反应。它抑制动物细胞的免疫反应，如异体的移植排斥和异种移植排斥，移植物对宿主细胞的疾病和延迟性过敏反应。实验动物的自身免疫性疾病(体液免疫所负担的)表现了较好的作用。DSG的重要特点是抑制抗体产生[22]，所以Takahashi等将DSG用于ABO血型不匹配的病人和已存在抗供体抗体的病人的肾移植，以预防超急性排斥反应的发生。另外还用DSG治疗对甲基嘌呤、ALG和OKT3〔从小鼠制备的对T细胞T3(CD3)的抗原抗体〕耐药的难治性肾排异。
在异体器官移植中，包括皮肤、胰岛、甲状腺、异位心肌和角膜及肾脏、心
脏、肝脏、胰腺和肺脏等的移植。其中研究的比较多的是肾移植，另外胰岛移植有实际的应用价值。在移植实验模型中，DSG与他克莫司具有同效力，而比环孢菌素强。
DSG的免疫抑制作用很强，加之它的毒性较少，特别是没有肝、肾和神经毒性，又不损伤胰腺引起糖尿病。所以，可以预期它将在难治疗移植排斥反应的冲击治疗、ABO不相容性器官移植病人，多次器官移植患者和同种或异种胰岛移植等的免疫抑制诱导治疗中发挥重要作用。
6 、吗替麦考酚酯
OH
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O
吗替麦考酚酯是通过结构改造，开发出的口服生物利用度更好的麦考酚酸衍生物。如咪唑立宾一样，它是一种前体药物，被吸收进人血液后可迅速的水解成为麦考酚酸。生物利用度为93%，对T细胞增殖的抑制作用比咪唑立宾强100-1000倍。
麦考酚酸的吗琳乙基酯，即吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil Capsules，MMF）已经是一种重要而广泛应用的器官移植免疫抑制剂，可以从头抑制嘌呤的合成[2] 。吗替麦考酚酯口服或静脉给药后吸收迅速，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸。麦考酚酸酯起初作为免疫抑制剂用于同种。肾移植，之后获准用于心脏、肝脏和儿童肾移植，目前在临床上应用于器官移植和自身免疫性疾病治疗，显示出了良好的应用前景。
麦考酚酸酯起初作为免疫抑制剂用于同种。肾移植 ，之后获准用于心脏 、肝脏和儿童肾移植，目前在临床上应用于器官移植和自身免疫性疾病治疗显示出了良好的应用前景 。
吗替麦考酚酯不容忽视的不良反应是生殖毒性。根据美国全国移植后妊娠登记处(NTPR)的数据和罗氏公司遍布全球的不良事件报告系统收集的数据，在妊娠期间使用吗替麦考酚酯可能会增加妊娠头3个月发生流产和先天畸形的风险，特别是外耳和面部畸形(包括兔唇、腭裂)，以及肢端、心脏、食道和肾脏畸形。吗替麦考酚酯其他不良反应表现为腹泻、腹痛、恶心、呕吐、肝功能异常等消化系统反应，白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制等血液系统反应以及肺炎等感染性疾病。
结束语
从以上综述可看出，微生物来源的免疫抑制剂的研究在近几年发展很快。相信，随着免疫抑制剂机理研究的深人，将会开发出毒性低，特异性更高的新型免疫抑制剂。
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23]
Borel于1976年发表了环孢菌素具有强免疫抑制作用的报道，英国Calne在进行动物实验以后，于1978年初开始用于肾移植，接着又用于肝移植，1980年实现了全分子合成。环孢菌素强有力的免疫抑制作用和较少的副作用具有划时代的意义，1983年被美国食品与药品管理局(FDA)批准应用于临床，是第一个具有真正选择性的免疫抑制剂。它使各种脏器移植的成功率有很大的上升，因此后来环孢菌素在20世纪80年代成为免疫抑制法的中心话题，开辟了脏器移植的新纪元，进行肾脏、心脏、肝脏和胰脏移植的病人数目也急速增加，并确定了把心脏移植、肝脏移植作为临床治疗方法之一的地位。环孢菌素成为新一代免疫抑制剂。
作为一种有效的免疫抑制剂，环孢菌素A的主要特点是抑制作用的选择性，它主要作用于T细胞，抑制其活化[4]，而在药理剂量下对T细胞的产生没有抑制作用。环孢菌素A抑制T细胞活化的早期,即作用于细胞周期的G0-G1期的界面，阻止细胞进入G1期，抑制辅助性T 细胞(Th)产生IL-2、IL-3、IFN-γ等各种淋巴因子和IL-2R的表达，或环孢菌素A抑制植物凝集素(PHA)、Ca2+载体A23187等引起细胞内钙离子增加所诱导的淋巴细胞活化，抑制IL-2、IL-2R等的基因活化和mRNA的转录，从而抑制了细胞毒T细胞(Tc)的产生。另外，环孢菌素A对B细胞和巨噬细胞增殖和功能没有直接的抑制作用，这一点对移植耐受性的形成很有意义[5]。
国内环孢菌素A生产基本流程：
培育米孢子→进入一级种子罐→进入二级种子罐→进入发酵罐→放罐→过
滤，弃滤液，用酒精浸提→收集浸泡液,过柱浓缩,除杂质→萃取，除杂质，进一步浓缩→结晶→环孢菌素粗粉→乙酸乙酯溶解，真空减压蒸出乙酯→过硅胶柱层析→纯的环孢菌素A组(精粉)。
对环孢菌素A生产工艺的改进：
菌种方面，培育环孢菌素A高产突变株；
发酵方面，对原有的斜面、发酵配方以及装量、PH、灭菌时间、培养温度条件进行优化。另外,发酵过程增加补料工艺,适当延长发酵周期或连续发酵可能取得较好的效果[7]。
分离纯化方面，有人[8]应用高速逆流色谱法(HSCCC)对环孢菌素的分离纯化进行研究，选择石油醚：丙酮：水(3∶3∶2，VV )为两相体系，计算环孢菌素
A、B、C、D在两相体系中的分配系数，以上相为固定相，下相为流动相进行高速逆流色谱分离纯化，高效液相色谱法测定单组分纯度。实验结果表明一次高速逆流色谱即可将环孢菌素粗品分离纯化，得到纯度98.15%以上的环孢菌素A、B、
C、D单组分，收率达85%以上。
环孢菌素A的生物合成过程为[6]：一方面通过丙氨酸消旋酶的催化作用，不断的提供D-丙氨酸作为底物；另一方面在环孢菌素合成酶的作用下，活化底物氨基酸，并以硫酯的形式结合于酶上；然后在上述两种酶的偶联反应里，从D-丙氨酸开始，产生了D-SKP(D-环–D-丙氨酸-N-甲基-亮氨酸)。再由此逐个依序加上环孢菌素的组成氨基酸，延伸并形成线状十一肽，最后在合成酶的作用下迅速环化。
在环孢菌素A的生物合成过程中，至少包括如下反应：11个氨基酸的腺苷化反应；11个转硫醇反应；7个N2甲基化反应；10个肽链的延伸反应和最后的环化反应。所有的这40步反应的催化反应都是由环孢菌素合成酶完成。环孢菌素合成酶的一个重要特性是特异性不强，因此，环孢菌素的生物合成强烈的受发酵培养基中底物氨基酸种类的影响，如DL-氨基丁酸可以提高环孢菌素A的产量而抑制其它环孢菌素组分的形成。但是，生物合成的方法较为复杂，现在仅处于实验室研发阶段，并未正式投入生产。
环孢菌素A的有机合成过程：
[23]
应用：环抱菌素A的免疫抑制作用使其主要用于器官移植时的抗排斥反应和移植物抗宿主病(GVHD)的治疗。随着对环抱菌素A作用机制的不断认识，以临床某些疾病的发病机制的不断明确，日前环抱菌素A己不仅应用于抗排斥反应。近年来，该药在治疗免疫系统有关的疾病方面，特别是自身免疫性疚病方面也得到了肯定的评价。
（1）器官移植
在肝脏移植中联合应用环孢菌素A和强的松,多数接受移植者能够存活相长的时间。环孢素菌A的出现也使心肺联合移植以及胰、骨髓等器官移植等得实现。
（2）再生障碍性贫血(AA )
异常免疫介导的造血抑制被认为是AA的重要发病机制。40%~ 70%的AA患者存在免疫异常，T细胞异常，T4/T8比例倒置，T8活性增高，造血负调节因子增加。研究证明，环孢菌素A是治疗AA的有效药物，有效率约为50%[9]。
（3）肾病综合征
肾病综合征由多种肾小球疾病引起，其发病均与免疫有关。临床应用环孢菌素A后多数患者蛋白尿显著减少。环孢菌素A主要通过提高肾小球基底膜的孔径选择性和电荷选择性，以减少蛋白尿的产生，并可能通过抑制细胞因IL-2的产生,影响肾小球基底膜的通透性，以减少尿蛋白排除。有报道[10]用环孢菌素A治疗难治性肾病综合征，总有效率为92. 3%。
（4）类风湿性关节炎(RA )
最近对RA的病理研究表明，引起RA关节破坏的因子为类风湿滑膜产生的细胞因子，如白介素( IL -1，IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)等，也称为前炎症性细胞因子。CsA有抑制细胞因子合成的作用，见效快，可用于急性、难治性病例[11]。
（5）银屑病
银屑病患者存在免疫功能紊乱，患者血液中T抑制细胞明显下降，T辅助细
胞明显升高。环孢菌素A能调节T细胞亚群比例，治疗银屑病症显著改善，总有效率高，在其它疗法不能控制病情时可应用[12]。
3 他克莫司
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他克莫司(tacrohimus，FK506)是1984年Kino等从日本北部土壤中分离出的链霉菌新种橄榄灰链霉菌(StrePtomyces tsukubaensis)FERM BP-927产生的代谢产物，是23元环的大环内脂。他克莫司的可溶性与环孢菌素相似，易溶于乙醇、氯仿和丙酮，微溶于水和正己烷。分子式C44H69NO12·H2O，分子量为804，为棱柱状结晶。已完成其化学全合成。
他克莫司与环孢素A均为钙神经氨基酶抑制剂，其体外抑制T淋巴细胞的强度是环孢素A的10—100倍，预防各种器官移植所致排斥反应的效果优于环孢素A[13]。钙神经氨基酶是一种T细胞活化后调节白细胞介素2(IL-2)基因启动子功能的丝氨酸-苏氨酸磷酸酶，其被抑制后细胞钙依赖性信号传递也受到抑制，细胞因子转录所需因子不能被激活。一方面，他克莫司在体内可抑制原发性抗体对T细胞依赖性抗原反应，在体外可抑制抗原对B细胞增殖的刺激作用及免疫球蛋白的产生[14] 。另一方面，可能是他克莫司在基因水平起调控作用，通过诱导凋亡抑制基因的表达而对移植器官起保护作用 [15]。韩成龙等[16] 发现使用他克莫司后，随着时间延长，移植体bcl-2 mRNA表达增强(bcl-2基因是最重要的抗凋亡基因)，bax mRNA(bax基因促进细胞凋亡)表达减弱，提示他克莫司能预防肢体移植急性排斥反应的产生，其作用机制可能是促进bcl-2 mRNA表达、抑制bax mRNA表达，从而减少移植肢体细胞凋亡的发生。
他克莫司肝脏毒性较小，适用于肝功能异常的移植患者，尤其适用于肝脏移
植；也可治疗特发性皮炎、银屑病、风湿免疫性疾病，以及治疗甲强龙、环孢菌素、头孢噻肟等药物治疗失败的系统性红斑狼疮。他克莫司可引起肾功能损伤、高血压、高血糖、白细胞增多和高钾低镁血症，其肾毒性、神经毒性和消化道副作用表现为头痛、失眠、无力、震颤、恶心、呕吐、腹泻等。此外，他克莫司治疗浓度范围较窄，在临床使用过程中需加强血药浓度监测。
4 西罗莫司
西罗莫司(sirolimus)又名雷帕霉素(rapamycin，RPM)，是土壤放线菌(Strepto -myces hygroscopicus)产生的大环内酯类抗生素，分子式C51H79NO13，分子量914.2，结构式中含有非常特殊的由α，β二酮己呱啶酸胺分子掩盖的半宿酮，而与23元环的他克莫司的大环内酯结构非常相似。两种化合物结构式有半边完全相同。西罗莫司溶于甲醇、丙酮、氯仿、水(20mg/L)等，几乎不溶于乙醚。
西罗莫司具有抗真菌活性，抑制酵母和某些丝状真菌，如石膏状小孢霉和TrichoPhyton granulosum，对白色假丝酵母(Candida albicans)的MIC（抗菌药物最低抑菌浓度）低于0.02-0.2mg/L，其作用比两性霉素B、制霉菌素强，对细菌没有作用。
具备抗真菌、抗肿瘤和免疫抑制三重作用。
其作用机制是：当进入体内后，西罗莫司首先与免疫亲和蛋白(他克莫司结合蛋白)形成FKBP12-RAPA复合物，该复合物再与雷帕霉素靶分子(mammalian target of rapamycin，mTOR)结合，导致mTOR失活，从而阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程[17] 。
西罗莫司应用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗，表现出比他克莫司或环孢菌素A更有效的免疫抑制作用，而毒副反应相对较轻。动物研究证明，西罗莫司对大鼠心脏移植存活时间的延长作用是环孢菌素A的50倍、他克莫司的3倍。由于西罗莫司与他克莫司竞争性结合他克莫司结合蛋白，存在拮抗作用，两者不宜合并给药。西罗莫司与环孢菌素A和糖皮质激素合用，可有效预防排斥反应的发生 [18]。张政等 [19]研究发现，西罗莫司联合环孢菌素A的免疫抑制方案有利于移植肾长期存活，可能与其降低环孢菌素A的肾毒性，尤其是抑制移植肾血管内皮细胞的增生有关。一项研究认为，由于西罗莫司较强的抗肿瘤作用，与环孢菌素合用时可大大降低器官移植过程中肿瘤形成的几率，而当单独使用环孢菌素时肿瘤形成的几率要更高[20]。
西罗莫司主要用于防治肾、肝等移植物的排异反应，在发挥抗排斥作用的同时无明显的肝肾毒性和神经系统毒性，可在慢性移植性肾病的防治方面发挥重要作用，尤其适用于并发肾功能不良的患者。另外，西罗莫司与环孢菌素联合应用可产生协同作用，可联合应用。西罗莫司的不良反应包括升高血脂水平、肺感染、消化系统反应、白细胞减少等，可采用对症治疗进行防治[21] 。
5 、
15-deoxyspergualin
15-deoxyspergualin(DSG)是侧孢芽孢杆菌(Bacillus lacterosporus)产生的多肽类抗生素精胍菌素(spergualin)的半合成衍生物。精胍菌素在体内外具有抗肿瘤作用，其经脱氢氧化成为DSG，后来发现DSG较精胍菌素具有更强、更广的抗肿瘤作用。
DSG的体外免疫抑制作用不仅可以预防排斥反应的发生，而且可以抑制正在进行的排斥反应。它抑制动物细胞的免疫反应，如异体的移植排斥和异种移植排斥，移植物对宿主细胞的疾病和延迟性过敏反应。实验动物的自身免疫性疾病(体液免疫所负担的)表现了较好的作用。DSG的重要特点是抑制抗体产生[22]，所以Takahashi等将DSG用于ABO血型不匹配的病人和已存在抗供体抗体的病人的肾移植，以预防超急性排斥反应的发生。另外还用DSG治疗对甲基嘌呤、ALG和OKT3〔从小鼠制备的对T细胞T3(CD3)的抗原抗体〕耐药的难治性肾排异。
在异体器官移植中，包括皮肤、胰岛、甲状腺、异位心肌和角膜及肾脏、心
脏、肝脏、胰腺和肺脏等的移植。其中研究的比较多的是肾移植，另外胰岛移植有实际的应用价值。在移植实验模型中，DSG与他克莫司具有同效力，而比环孢菌素强。
DSG的免疫抑制作用很强，加之它的毒性较少，特别是没有肝、肾和神经毒性，又不损伤胰腺引起糖尿病。所以，可以预期它将在难治疗移植排斥反应的冲击治疗、ABO不相容性器官移植病人，多次器官移植患者和同种或异种胰岛移植等的免疫抑制诱导治疗中发挥重要作用。
6 、吗替麦考酚酯
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吗替麦考酚酯是通过结构改造，开发出的口服生物利用度更好的麦考酚酸衍生物。如咪唑立宾一样，它是一种前体药物，被吸收进人血液后可迅速的水解成为麦考酚酸。生物利用度为93%，对T细胞增殖的抑制作用比咪唑立宾强100-1000倍。
麦考酚酸的吗琳乙基酯，即吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil Capsules，MMF）已经是一种重要而广泛应用的器官移植免疫抑制剂，可以从头抑制嘌呤的合成[2] 。吗替麦考酚酯口服或静脉给药后吸收迅速，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸。麦考酚酸酯起初作为免疫抑制剂用于同种。肾移植，之后获准用于心脏、肝脏和儿童肾移植，目前在临床上应用于器官移植和自身免疫性疾病治疗，显示出了良好的应用前景。
麦考酚酸酯起初作为免疫抑制剂用于同种。肾移植 ，之后获准用于心脏 、肝脏和儿童肾移植，目前在临床上应用于器官移植和自身免疫性疾病治疗显示出了良好的应用前景 。
吗替麦考酚酯不容忽视的不良反应是生殖毒性。根据美国全国移植后妊娠登记处(NTPR)的数据和罗氏公司遍布全球的不良事件报告系统收集的数据，在妊娠期间使用吗替麦考酚酯可能会增加妊娠头3个月发生流产和先天畸形的风险，特别是外耳和面部畸形(包括兔唇、腭裂)，以及肢端、心脏、食道和肾脏畸形。吗替麦考酚酯其他不良反应表现为腹泻、腹痛、恶心、呕吐、肝功能异常等消化系统反应，白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制等血液系统反应以及肺炎等感染性疾病。
结束语
从以上综述可看出，微生物来源的免疫抑制剂的研究在近几年发展很快。相信，随着免疫抑制剂机理研究的深人，将会开发出毒性低，特异性更高的新型免疫抑制剂。
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