编者按
中国最新血脂异常防治指南将几类特殊人群包括高龄老年人单列出来，推荐结合人群特点开展血脂个性化管理。《门诊》杂志特别采访了北京大学第一医院刘梅林教授，分析将高龄老年人作为特殊人群对待的原因，详细阐释高龄老年人血脂管理中选择他汀类药物时的注意事项，以期为老年患者带来安全的临床获益。
他 汀 的 故 事
INTERVIEW
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《门诊》
首先请您分析一下，为何我国最新血脂指南要将高龄老年人作为特殊人群对待？与一般人群相比，高龄老年人群具有哪些特点？
刘梅林教授
实际上，在疾病诊治的所有领域，老年人都具有特殊性，因此我国血脂异常防治新指南也将其作为特殊人群对待。我国目前老年的定义是≥60岁，但需给予额外关注的是80岁以上的高龄老年人群。因为该人群极易出现药物治疗相关不良反应；在疾病特点上也与年轻人群不同，有些高龄老年人可能存在严重病变而不自知，多种疾病并存的情况也比较多。对老年人尤其是高龄老年人，给予降脂药物可能会与患者正在服用的一些药物发生相互作用，一方面可能会增加药物不良反应即所谓的毒性作用，另一方面也可能影响药物的疗效。因此在高龄老年人中格外强调药物相关不良反应有着非常重要的临床意义。
《门诊》
指南对老年人血脂目标值及血脂管理策略有哪些主要推荐？
刘梅林教授
首先，鉴于我国老年人整体血脂水平大多属于中、低程度增高，部分甚至非常接近正常值，我国最新血脂指南强调老年人使用中等剂量及以下的他汀类药物，若中等强度他汀治疗LDL-C未达标（极高危人群＜1.8 mmol/L，高危人群＜2.6 mmol/L，中、低危人群＜3.4 mmol/L），可考虑将LDL-C 较基线水平至少降低50% 作为替代目标。若希望达到更好的治疗效果，推荐在中等剂量他汀基础上联合胆固醇吸收抑制剂如依折麦布等，协同增效，提高达标率，且减少药物不良反应，并不提倡使用很大剂量的他汀。
老年患者应该使用哪种他汀，何种剂量，要视其病情稳定性而定。对血脂水平高的急性冠脉综合征（ACS）患者，可以选择较强效的他汀尽快使血脂达标。新指南还特别提到，若ACS患者未曾服用过他汀，基线LDL-C水平为1.8 mmol/L，对老年人而言，仍需要给予他汀使其LDL-C水平较基线降低30%左右。对稳定的冠心病患者或需要进行心血管疾病一级预防的患者，若基线LDL-C水平不太高，应考虑从中等剂量甚至低剂量他汀开始治疗，逐渐增加剂量；而且应选择老年人可长期耐受的他汀，以利长期坚持，体现获益。
他汀类药物应用还应遵从个体化原则，重视整体管理，同时考虑患者的预期寿命、对他汀的反应和整体生活质量，生活方式改善对老年患者血脂管理仍然发挥着非常重要的作用。另外，若患者为混合性高脂血症，则涉及他汀类药物与贝特类药物联合，这可能会增加药物相互作用，导致更多不良反应发生。这种情况下应选用药物相互作用比较少的他汀如普伐他汀，联合贝特类药物往往更安全。
总之，对老年人而言，他汀获益毋庸置疑，尽管个别个体可能会有肝功能损害、肌酶升高甚至横纹肌溶解的风险，但整体上他汀使用非常安全。如果注重安全性监测，适时调整他汀剂量甚至种类，有望使更多人群获得最大的心脑血管疾病一级预防或二级预防获益。
《门诊》
鉴于高龄老年人群常合并其他疾病如慢性肾脏病（CKD）、糖尿病等，会服用多种药物，我们在选择他汀类药物时以及血脂管理过程中需要注意哪些问题？
刘梅林教授
对于高龄老年人，尤为重要的一点是，联合用药需关注药物之间的相互作用。他汀类药物是血脂管理中最重要的一类药物，不同他汀有各自的代谢特点，有些经CYP450 3A4代谢，有些经CYP450 2C9代谢，有些通过其他形式代谢，这会影响联合用药时药物之间的相互作用（图1）。CYP450 3A4是最常见的代谢途径，有半数以上的药物都经该途径代谢，若已经在使用经CYP450 3A4代谢的药物，再选择同样经CYP450 3A4代谢的他汀如辛伐他汀或者阿托伐他汀就应该警惕，较小剂量可能不会出现严重不良反应，但是若患者初始便应用20 mg或40 mg辛伐他汀或者40 mg以上的阿托伐他汀，此时再联合其他药物就更易出现不良反应。
图1. 不同他汀类药物代谢途径存在差异
对老年患者血脂管理，临床上还需要警惕大环内酯类药物和克拉霉素的使用。因为老年人易发生感染相关疾病，通常愿意选择如阿奇霉素等大环内酯类抗生素，克拉霉素则是幽门螺旋杆菌阳性患者的常用药物之一，这两种药物都可能与经CYP450 3A4代谢的他汀发生相互作用，增加不良反应。匹伐他汀虽仅少量经CYP450 2C9代谢，但因其摄取途径，在与一些药物如甲状腺素片联用时需谨慎。普伐他汀不经肝脏CYP450代谢，总体而言在肝脏方面的安全性相对较好，与其他药物发生相互作用的可能性较小。另外，一些保健食品如大量西柚汁以及葡萄籽摄入，可能在增加他汀疗效的同时也会增加其不良反应；酒精也会影响他汀代谢，增加不良反应，因此在服用他汀尤其大剂量他汀时，不应酗酒；华法林、钙离子拮抗剂以及质子泵抑制剂等药物都可能会与他汀发生相互作用。因此对老年患者，要询问其正在服用的其他药物种类，以选择适当的他汀类药物。
除合并用药外，我们还应关注老年患者的并存疾病如CKD等。CKD尤其3a期以上CKD会使药物排泄不足或者代谢障碍，导致药物血浓度升高，若此时联合较大剂量他汀，所产生的药物相互作用更可能导致不良反应发生。总之，与年轻患者相比，老年患者用药确实面临一些困难，选择合适的他汀及合适的剂量显得尤为重要。
《门诊》
对经典的他汀类药物普伐他汀，您如何看待其在中国高龄老年患者中的应用？
刘梅林教授
实际上，从早期到目前为止，普伐他汀是在一级预防和二级预防方面都有大量循证医学证据的他汀。唯一一项针对高龄老年人的他汀研究即PROSPER研究，就是普伐他汀的随机、双盲、对照研究，该研究为高龄老年人心血管疾病一级和二级预防提供了非常宝贵的临床证据，证实普伐他汀显著降低老年人心血管事件风险（图2），且对老年人认知功能无不利影响（图3），其延长期随访则进一步消除了我们早期对他汀应用与肿瘤风险的担忧，证实普伐他汀不增加肿瘤风险（图4），并且心血管获益持续存在（图5）。WOSCOPS研究在一级预防人群中同样证明了普伐他汀的获益。MEGA研究是在日本人群开展的一级预防研究，明确了10～20 mg普伐他汀无论对整个人群、女性以及老年亚组都带来显著获益（图6）。普伐他汀二级预防的研究证据也非常明确和充分，证实普伐他汀20～40 mg显著降低心血管事件，甚至降低死亡率。因此，无论对老年人群或非老年人群，普伐他汀带给我们的印象都是一种非常有效、非常安全的他汀，拥有充分的循证证据。
图2. PROSPER研究证实普伐他汀在老年人群中的心血管获益
图3. PROSPER研究证实普伐他汀对老年患者认知功能无影响
图4. PROSPER研究证实普伐他汀不增加癌症风险
图5. PROSPER延长期随访证实普伐他汀心血管获益持续存在
图6. MEGA研究中普伐他汀在所有患者亚组均一致获益
总之，包括普伐他汀在内的他汀类药物整体上是一类安全且能够挽救生命的药物，在动脉粥样硬化疾病防治领域具有非常重要的价值。在他汀应用过程中，要关注不良反应以适时调整，切忌随意停药；要将动脉粥样硬化性疾病作为终生风险来管理，根据危险分层的LDL-C目标值进行达标治疗；要坚持长时间使用他汀，以期为从年轻人到老年人的广泛人群带来巨大临床获益。
医师简介
刘梅林
北京大学第一医院
主任医师、教授、博士生导师
现任中国医师协会心血管内科医师分会常委、副会长，中国老年学学会心脑血管专业委员会副主任委员、总干事，中华医学会心血管病学分会常委，北京医学会心血管专业委员会副主任委员，中国老年医学会高血压分会副会长。为美国心脏病学学院专家会员（FACC），欧洲心脏病学会专家会员（FESC)，中国老年学学会常务理事，中国高血压联盟理事。任《中华老年多器官杂志》副主编，《中华心血管病杂志》、《中国介入心脏病杂志》、《临床心血管病杂志》、《中华老年心脑血管病杂志》、《中国心血管杂志》等编委。
END
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中国最新血脂异常防治指南将几类特殊人群包括高龄老年人单列出来，推荐结合人群特点开展血脂个性化管理。《门诊》杂志特别采访了北京大学第一医院刘梅林教授，分析将高龄老年人作为特殊人群对待的原因，详细阐释高龄老年人血脂管理中选择他汀类药物时的注意事项，以期为老年患者带来安全的临床获益。
他 汀 的 故 事
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首先请您分析一下，为何我国最新血脂指南要将高龄老年人作为特殊人群对待？与一般人群相比，高龄老年人群具有哪些特点？
刘梅林教授
实际上，在疾病诊治的所有领域，老年人都具有特殊性，因此我国血脂异常防治新指南也将其作为特殊人群对待。我国目前老年的定义是≥60岁，但需给予额外关注的是80岁以上的高龄老年人群。因为该人群极易出现药物治疗相关不良反应；在疾病特点上也与年轻人群不同，有些高龄老年人可能存在严重病变而不自知，多种疾病并存的情况也比较多。对老年人尤其是高龄老年人，给予降脂药物可能会与患者正在服用的一些药物发生相互作用，一方面可能会增加药物不良反应即所谓的毒性作用，另一方面也可能影响药物的疗效。因此在高龄老年人中格外强调药物相关不良反应有着非常重要的临床意义。
《门诊》
指南对老年人血脂目标值及血脂管理策略有哪些主要推荐？
刘梅林教授
首先，鉴于我国老年人整体血脂水平大多属于中、低程度增高，部分甚至非常接近正常值，我国最新血脂指南强调老年人使用中等剂量及以下的他汀类药物，若中等强度他汀治疗LDL-C未达标（极高危人群＜1.8 mmol/L，高危人群＜2.6 mmol/L，中、低危人群＜3.4 mmol/L），可考虑将LDL-C 较基线水平至少降低50% 作为替代目标。若希望达到更好的治疗效果，推荐在中等剂量他汀基础上联合胆固醇吸收抑制剂如依折麦布等，协同增效，提高达标率，且减少药物不良反应，并不提倡使用很大剂量的他汀。
老年患者应该使用哪种他汀，何种剂量，要视其病情稳定性而定。对血脂水平高的急性冠脉综合征（ACS）患者，可以选择较强效的他汀尽快使血脂达标。新指南还特别提到，若ACS患者未曾服用过他汀，基线LDL-C水平为1.8 mmol/L，对老年人而言，仍需要给予他汀使其LDL-C水平较基线降低30%左右。对稳定的冠心病患者或需要进行心血管疾病一级预防的患者，若基线LDL-C水平不太高，应考虑从中等剂量甚至低剂量他汀开始治疗，逐渐增加剂量；而且应选择老年人可长期耐受的他汀，以利长期坚持，体现获益。
他汀类药物应用还应遵从个体化原则，重视整体管理，同时考虑患者的预期寿命、对他汀的反应和整体生活质量，生活方式改善对老年患者血脂管理仍然发挥着非常重要的作用。另外，若患者为混合性高脂血症，则涉及他汀类药物与贝特类药物联合，这可能会增加药物相互作用，导致更多不良反应发生。这种情况下应选用药物相互作用比较少的他汀如普伐他汀，联合贝特类药物往往更安全。
总之，对老年人而言，他汀获益毋庸置疑，尽管个别个体可能会有肝功能损害、肌酶升高甚至横纹肌溶解的风险，但整体上他汀使用非常安全。如果注重安全性监测，适时调整他汀剂量甚至种类，有望使更多人群获得最大的心脑血管疾病一级预防或二级预防获益。
《门诊》
鉴于高龄老年人群常合并其他疾病如慢性肾脏病（CKD）、糖尿病等，会服用多种药物，我们在选择他汀类药物时以及血脂管理过程中需要注意哪些问题？
刘梅林教授
对于高龄老年人，尤为重要的一点是，联合用药需关注药物之间的相互作用。他汀类药物是血脂管理中最重要的一类药物，不同他汀有各自的代谢特点，有些经CYP450 3A4代谢，有些经CYP450 2C9代谢，有些通过其他形式代谢，这会影响联合用药时药物之间的相互作用（图1）。CYP450 3A4是最常见的代谢途径，有半数以上的药物都经该途径代谢，若已经在使用经CYP450 3A4代谢的药物，再选择同样经CYP450 3A4代谢的他汀如辛伐他汀或者阿托伐他汀就应该警惕，较小剂量可能不会出现严重不良反应，但是若患者初始便应用20 mg或40 mg辛伐他汀或者40 mg以上的阿托伐他汀，此时再联合其他药物就更易出现不良反应。
图1. 不同他汀类药物代谢途径存在差异
对老年患者血脂管理，临床上还需要警惕大环内酯类药物和克拉霉素的使用。因为老年人易发生感染相关疾病，通常愿意选择如阿奇霉素等大环内酯类抗生素，克拉霉素则是幽门螺旋杆菌阳性患者的常用药物之一，这两种药物都可能与经CYP450 3A4代谢的他汀发生相互作用，增加不良反应。匹伐他汀虽仅少量经CYP450 2C9代谢，但因其摄取途径，在与一些药物如甲状腺素片联用时需谨慎。普伐他汀不经肝脏CYP450代谢，总体而言在肝脏方面的安全性相对较好，与其他药物发生相互作用的可能性较小。另外，一些保健食品如大量西柚汁以及葡萄籽摄入，可能在增加他汀疗效的同时也会增加其不良反应；酒精也会影响他汀代谢，增加不良反应，因此在服用他汀尤其大剂量他汀时，不应酗酒；华法林、钙离子拮抗剂以及质子泵抑制剂等药物都可能会与他汀发生相互作用。因此对老年患者，要询问其正在服用的其他药物种类，以选择适当的他汀类药物。
除合并用药外，我们还应关注老年患者的并存疾病如CKD等。CKD尤其3a期以上CKD会使药物排泄不足或者代谢障碍，导致药物血浓度升高，若此时联合较大剂量他汀，所产生的药物相互作用更可能导致不良反应发生。总之，与年轻患者相比，老年患者用药确实面临一些困难，选择合适的他汀及合适的剂量显得尤为重要。
《门诊》
对经典的他汀类药物普伐他汀，您如何看待其在中国高龄老年患者中的应用？
刘梅林教授
实际上，从早期到目前为止，普伐他汀是在一级预防和二级预防方面都有大量循证医学证据的他汀。唯一一项针对高龄老年人的他汀研究即PROSPER研究，就是普伐他汀的随机、双盲、对照研究，该研究为高龄老年人心血管疾病一级和二级预防提供了非常宝贵的临床证据，证实普伐他汀显著降低老年人心血管事件风险（图2），且对老年人认知功能无不利影响（图3），其延长期随访则进一步消除了我们早期对他汀应用与肿瘤风险的担忧，证实普伐他汀不增加肿瘤风险（图4），并且心血管获益持续存在（图5）。WOSCOPS研究在一级预防人群中同样证明了普伐他汀的获益。MEGA研究是在日本人群开展的一级预防研究，明确了10～20 mg普伐他汀无论对整个人群、女性以及老年亚组都带来显著获益（图6）。普伐他汀二级预防的研究证据也非常明确和充分，证实普伐他汀20～40 mg显著降低心血管事件，甚至降低死亡率。因此，无论对老年人群或非老年人群，普伐他汀带给我们的印象都是一种非常有效、非常安全的他汀，拥有充分的循证证据。
图2. PROSPER研究证实普伐他汀在老年人群中的心血管获益
图3. PROSPER研究证实普伐他汀对老年患者认知功能无影响
图4. PROSPER研究证实普伐他汀不增加癌症风险
图5. PROSPER延长期随访证实普伐他汀心血管获益持续存在
图6. MEGA研究中普伐他汀在所有患者亚组均一致获益
总之，包括普伐他汀在内的他汀类药物整体上是一类安全且能够挽救生命的药物，在动脉粥样硬化疾病防治领域具有非常重要的价值。在他汀应用过程中，要关注不良反应以适时调整，切忌随意停药；要将动脉粥样硬化性疾病作为终生风险来管理，根据危险分层的LDL-C目标值进行达标治疗；要坚持长时间使用他汀，以期为从年轻人到老年人的广泛人群带来巨大临床获益。
医师简介
刘梅林
北京大学第一医院
主任医师、教授、博士生导师
现任中国医师协会心血管内科医师分会常委、副会长，中国老年学学会心脑血管专业委员会副主任委员、总干事，中华医学会心血管病学分会常委，北京医学会心血管专业委员会副主任委员，中国老年医学会高血压分会副会长。为美国心脏病学学院专家会员（FACC），欧洲心脏病学会专家会员（FESC)，中国老年学学会常务理事，中国高血压联盟理事。任《中华老年多器官杂志》副主编，《中华心血管病杂志》、《中国介入心脏病杂志》、《临床心血管病杂志》、《中华老年心脑血管病杂志》、《中国心血管杂志》等编委。
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