安徽医药 AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal 2004Feb;9(2)・159・
喹诺酮类药物的不良反应
董宪法1,邱 季2
(1.合肥市食品药品监督管理局,合肥230001;2.合肥市第一人民医院,安徽合肥 230001)
摘要:自第一代喹诺酮类药物合成后,国内外对这类药物进行了不断的研制与开发,现已发展至第四代。随着临床应用的不断增加,此类药物先后出现了一些不良反应如:消化系统、中枢神经系统的不良反应,过敏反应、光毒性、心脏毒性、软骨毒性、肝肾毒性等。
关键词:喹诺酮类药物;不良反应
自1962年第一代药物萘啶酸问世以后,相继合成了各类含氟的喹诺酮类衍生物,到目前为止已发展至第四代。氟喹诺酮类药物不仅对革兰氏阴性杆菌有良好的抗菌作用,对革兰氏阳性球菌也有一定的抗菌活性。现用于临床的喹诺酮类药物除第一代仅用于治疗尿路和肠道感染外,其它的还广泛用于呼吸道、皮肤软组织、腹腔、骨关节等感染1。随着喹诺酮类药物不断研制、开发和应用,其新的不良反应相继出现。统计189例抗菌药物的不良反应病例共涉及抗菌
药物50种,发生不良反应以喹诺酮类最多(49例),占2516%。大致包括:消化系统、中枢神经系统的不良反应,过敏反应、光毒性、心脏毒性、软骨毒性、肝肾毒性等。本文综述其主要不良反应,以引起临床重视。
1 胃肠道反应
2 中枢神经系统不良反应
喹诺酮类药物治疗期间出现中枢神经系统不良反应比较普遍,主要有头痛、失眠、抽搐等。陈晓玲等4报道因咽痛发热而用氟罗沙星注射液后出现舌体及四肢麻木,继之出现双上肢剧烈抽搐等神经症状。于波等5报道2例氧氟沙星致老年震颤。这可能是由于:①其结构中含有氟原子,脂溶性高,易透过血脑屏障;②其中的哌嗪环使其与GABA受体拮抗剂的结构相似。二者均可使其中枢兴奋性增加。因此提醒我们有癫痫病史者、对于老年人尤其是伴脑动脉硬化者应慎用此类药物。另外,非甾体抗炎药可降低其兴奋阈值,诱发癫痫,应避免与其联用。
3 对心脏的毒性
截止到1999年10月,已有7例与服用格帕沙星有关的心脏猝死病例报告6。这可能说明某些喹诺酮类药物存在着潜在的直接导致心率的变化,并且不同的品种发生的频率也不同,另外与用药的剂量有关。张燕等7也报道1例司帕沙星致尖端扭转型室速、心室颤动。因此我们要注意在病人同时使用引起加重心律失常药物治疗时,应禁忌与司帕沙星联用,防止严重心脏毒性发生。
4 对软骨的毒性
陈龙英等
2
喹诺酮类药物对患儿特别儿童的软骨有无影响还存在一些争议。实验发现孕妇用药后,胎儿软骨超微结构发生了与动物软骨相同的病理形态变化,且受损的软骨细胞再生力很弱,可引起关节畸形,其表明:喹诺酮类药物在儿科及孕妇中需谨慎应用,除非有严重的危及生命的感染或多重耐药的感染8。此外喹诺酮类药物在体外对成人的软骨细胞有抑制作用,临床上确有喹诺酮类药物引起关节病的报道,如早在1995
89
胃肠道反应是喹诺酮类药物最常出现的不良反应之一,主要表现为恶心、呕吐、腹部疼痛和腹泻等。喹诺酮类药物的所有品种都可发生胃肠道反应,只是这些症状的轻重及频繁程度可能有所差别,药物剂量及与其他抗菌药联用也是影响因素。娄乐山报道3:大于1例因口服氧氟沙星4天后出现严重消化道反应及味觉异常,这种情况停药后可自行缓解。要认真对待,以免造成严重后果。参考文献:
1234567
陈金伟.替硝唑罕见毒副作用J.病学杂志,1999,8(3):188.
中国医药报,2004,2(10):3.
药物流行
药物
彭良军.静脉滴注替硝唑注射液致精神症状3例J.
陈新廉,金有豫,汤 光,等.新编药物学M.出版社,110.
陆 辉.口服替硝唑致过敏休克1例J.
(12):1407.
北京:人民卫生现代康复,1998,2川北医学院学报,药物不良反应杂罕见疾病杂志,
1011121314
何安萍,邓云兰.静滴替硝唑注射液引起精神症状3例J.不良反应杂志,2002,4(2):130.
李文华,耿 涛.静脉滴注替硝唑致癫痫1例J.报,2001,22(3):186.
巢勒华,张云峰.替硝唑致片状出血1例J.志,2001,10(3):165.
王娜萍,田彩锁.头孢拉定合用替硝唑致肉眼血尿1例J.误诊学杂志,2002,2(11):1756.
泰山医学院学
雷 蓉,等.口服替硝唑致过敏休克1例J.
2001,16(2):104.
药物流行病学杂
中国
杨 玉,邹英华.替硝唑片致过敏休克1例J.志,2002,(5):323.
陈文飞,张宝明.替硝唑致过敏休克1例J.
2001,8(4):50.
刘杏琴,欧阳军.中西医结合诊治替硝唑致严重肝功能损害1例
J.暨南大学报(自然科学与医学版),2001,22(4):136.
(收稿日期:2004-09-09)
周立春,孙树翠.口服替硝唑致过敏性哮喘1例J.中国药业,
1999,8(8):188.
孙维平,孙 东.替硝唑可致急性肺水肿J.志,2001,10(2):101.
药物流行病学杂
・160・安徽医药 AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal 2004Feb;9(2)
沙星光毒性高;司帕沙星、格帕沙星心脏毒性高;肝肾功能不全慎用环丙沙星、诺氟沙星、培氟沙星及氧氟沙星。这就警告我们在使用药物中不但要注重药物的疗效,并考虑到可能发生的不良反应,这样才能很好利用药物的治疗作用,以达到安全有效地使用药物的目的。参考文献:
[***********]415161718
年报道9因服用泰利必妥致鼻背软骨萎缩。
5 光毒性反应
光毒性的临床表现为病人皮肤被阳光照射部分出现从中度的红斑到严重的大疱疹,并通常发生在春季。喹诺酮类药物光毒性与药物结构有密切关系,因此在不同药物之间存在明显的差别。主要是其8位氟原子取代而引起的,一般来讲药物结构以8位氟取代物的最大,8位甲氧基取代物光毒性最小。有人报道
10
戴自英,刘裕昆,汪 复主编.实用抗菌药物M,第2版,1998:
274.
洛美沙星采用400～800mg・d
-1
后发生光
敏皮肤病2例而不得不停药。司帕沙星、氟罗沙星也有很高的光毒性,使用时应多加注意。
6 过敏反应
陈龙英,扬玉芳,吴 闯等.189例抗菌药物不良反应分析J.药物不良反应杂志,2003,5(5):341.
娄乐山.氧氟沙星致严重消化道反应及味觉异常1例J.中国防痨杂志,1995,17(2):88.
陈晓玲,陈晓东.氟罗沙星引起神经系统不良反应J.药物不良反应杂志,2003,5(1):41.
于 波,成永晖.氧氟沙星致老年震颤2例J.中国临床药物杂志,1998,7(6):308.
仲兆金,谢少鸿.从药物动力学观点看喹诺酮类药物的不良反应
J.国外医学抗生素分册,2002,23(2):272.
喹诺酮类药物不需做皮试可直接使用,过敏反应发生率低,但时有喹诺酮类药物导致过敏反应的报道。如陈艳丽11报道口服氟哌酸出现喉水肿,这些提醒我们高过敏体质者要慎用。
7 肝、肾毒性
一般来说,患者对喹诺酮类药物耐受性良好,肾毒性罕见。从Lipsky和Baker在总结大量病例的基础上发现氟喹诺酮类药物诱发急性肾功能衰竭的患者年龄几乎均在50岁以上,他们同时注意到,这种肾功能障碍可能是由于高过敏反应或某种直接毒性所致。他们估计,在环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星及培氟沙星中血浆肌酸酐浓度升高的发生率为012～
113%。环丙沙星、氧氟沙星及培氟沙星诱发氮质血症的发生
张 燕,伍 卫,王景峰等.司帕沙星致尖端扭转型室速,心室
):583.颤动1例J.中华心血管杂志,2001,29(
包建秀,泰利必妥致鼻背软骨萎缩1例J.中国新药杂志,
1995,4(1)48.
曲 芬,姜素椿.喹诺酮类药物的软骨毒性J.中国临床药物杂志,1998,7(6):316.
于守 .洛美沙星的临床应用和不良反应J.国外医学抗生素分册,2002,23(2):87.
陈艳丽.氟哌酸过敏致喉头水肿1例J.中国现代应用药学,
2000,17(2):147.
率估计为1119%～1131%。左旋氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星和曲伐沙星不会诱发晶尿症、间质性肾炎和急性肾功能障碍12。从中可以看出喹诺酮诱发肾功能障碍的发生率确实很低,但其造成的后果较严重,鲁晓勇等13曾报道因使用氧氟沙星出现少尿的严重后果。所以在使用喹诺酮类特别对肾功能不全的老年患者,不可掉以轻心。肝毒性也很罕见,肝功能异常发生率为115%,并且大多数通常为一过性的肝功能生化指标升高,米润昭等
14
刘明亮.氟喹诺酮诱发的肾功能障碍J.国外医学抗生素分册,
2003,24(1):34.
鲁晓勇,陈宇,罗烈岚.氧氟沙星致少尿1例J.中国新药与临床杂志,1999,18(6):380.
米润昭,李志平,王君平,等.诺氟沙星引起肝损害J.药物不良反应杂志,2002,4(4):265
钟 裕.口服诺氟沙星出现白细胞减少1例J.新药与临床杂志,1997,16(2):116.
杨鹏飞,成 杰,李亭.65例乳酸环丙沙星所致不良反应分析
J.中国药房,2002,13(3):164.
报道因口服氟哌酸5天后出现转
氨酶升高至正常的714～10倍,并伴低热但肝炎病毒化验为阴性,立即停此药,进行处理,9天后恢复正常。作者考虑可能为机体对药物的过敏反应所致。这些提醒我们应用此类药物时出现肝功能异常要充分考虑可能为此药所致。
8 其他不良反应
有报道氟哌酸使白细胞减少15;乳酸环丙沙星导致菌群紊乱、溢乳16;氟哌酸引起口腔溃疡17等。
总之,喹诺酮类药物的不良反应发生率说明左旋氧氟沙星是最安全的,总的不良反应发生率仅为214%,而且其最主要是胃肠道反应,光毒性很低18。洛美沙星、氟罗沙星、司帕
刘 辉.诺氟沙星胶囊引起口腔溃疡J.药物不良反应杂志,
2003,5(4):270.
仲兆金.喹诺酮类药物的不良反应J.国外医学抗生素分册,
2002,23(4):182.
(收稿日期:2004-05-20)
◇读者・作者・编者◇
本刊征稿范围
主要征稿内容:1.医学、药学和食品等领域的基础与临床研究性论著或相关综述性文章。2.新药研发理论、技术与方法,新
药临床试验、应用、临床药理,不良反应报道。3.临床药物应用的新进展。4.药物分析,药品检验。5.制药工艺、质控,食品质量与安全等。6.制药厂房、设备、流程设计。7.执业药师培训与管理。8.新药市场动态,市场调研分析。9.药品监督、药事管理、药房经营与管理。欢迎网上投稿,投稿信箱:[email protected],并在“主题栏”注明“新稿”字样。
安徽医药 AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal 2004Feb;9(2)・159・
喹诺酮类药物的不良反应
董宪法1,邱 季2
(1.合肥市食品药品监督管理局,合肥230001;2.合肥市第一人民医院,安徽合肥 230001)
摘要:自第一代喹诺酮类药物合成后,国内外对这类药物进行了不断的研制与开发,现已发展至第四代。随着临床应用的不断增加,此类药物先后出现了一些不良反应如:消化系统、中枢神经系统的不良反应,过敏反应、光毒性、心脏毒性、软骨毒性、肝肾毒性等。
关键词:喹诺酮类药物;不良反应
自1962年第一代药物萘啶酸问世以后,相继合成了各类含氟的喹诺酮类衍生物,到目前为止已发展至第四代。氟喹诺酮类药物不仅对革兰氏阴性杆菌有良好的抗菌作用,对革兰氏阳性球菌也有一定的抗菌活性。现用于临床的喹诺酮类药物除第一代仅用于治疗尿路和肠道感染外,其它的还广泛用于呼吸道、皮肤软组织、腹腔、骨关节等感染1。随着喹诺酮类药物不断研制、开发和应用,其新的不良反应相继出现。统计189例抗菌药物的不良反应病例共涉及抗菌
药物50种,发生不良反应以喹诺酮类最多(49例),占2516%。大致包括:消化系统、中枢神经系统的不良反应,过敏反应、光毒性、心脏毒性、软骨毒性、肝肾毒性等。本文综述其主要不良反应,以引起临床重视。
1 胃肠道反应
2 中枢神经系统不良反应
喹诺酮类药物治疗期间出现中枢神经系统不良反应比较普遍,主要有头痛、失眠、抽搐等。陈晓玲等4报道因咽痛发热而用氟罗沙星注射液后出现舌体及四肢麻木,继之出现双上肢剧烈抽搐等神经症状。于波等5报道2例氧氟沙星致老年震颤。这可能是由于:①其结构中含有氟原子,脂溶性高,易透过血脑屏障;②其中的哌嗪环使其与GABA受体拮抗剂的结构相似。二者均可使其中枢兴奋性增加。因此提醒我们有癫痫病史者、对于老年人尤其是伴脑动脉硬化者应慎用此类药物。另外,非甾体抗炎药可降低其兴奋阈值,诱发癫痫,应避免与其联用。
3 对心脏的毒性
截止到1999年10月,已有7例与服用格帕沙星有关的心脏猝死病例报告6。这可能说明某些喹诺酮类药物存在着潜在的直接导致心率的变化,并且不同的品种发生的频率也不同,另外与用药的剂量有关。张燕等7也报道1例司帕沙星致尖端扭转型室速、心室颤动。因此我们要注意在病人同时使用引起加重心律失常药物治疗时,应禁忌与司帕沙星联用,防止严重心脏毒性发生。
4 对软骨的毒性
陈龙英等
2
喹诺酮类药物对患儿特别儿童的软骨有无影响还存在一些争议。实验发现孕妇用药后,胎儿软骨超微结构发生了与动物软骨相同的病理形态变化,且受损的软骨细胞再生力很弱,可引起关节畸形,其表明:喹诺酮类药物在儿科及孕妇中需谨慎应用,除非有严重的危及生命的感染或多重耐药的感染8。此外喹诺酮类药物在体外对成人的软骨细胞有抑制作用,临床上确有喹诺酮类药物引起关节病的报道,如早在1995
89
胃肠道反应是喹诺酮类药物最常出现的不良反应之一,主要表现为恶心、呕吐、腹部疼痛和腹泻等。喹诺酮类药物的所有品种都可发生胃肠道反应,只是这些症状的轻重及频繁程度可能有所差别,药物剂量及与其他抗菌药联用也是影响因素。娄乐山报道3:大于1例因口服氧氟沙星4天后出现严重消化道反应及味觉异常,这种情况停药后可自行缓解。要认真对待,以免造成严重后果。参考文献:
1234567
陈金伟.替硝唑罕见毒副作用J.病学杂志,1999,8(3):188.
中国医药报,2004,2(10):3.
药物流行
药物
彭良军.静脉滴注替硝唑注射液致精神症状3例J.
陈新廉,金有豫,汤 光,等.新编药物学M.出版社,110.
陆 辉.口服替硝唑致过敏休克1例J.
(12):1407.
北京:人民卫生现代康复,1998,2川北医学院学报,药物不良反应杂罕见疾病杂志,
1011121314
何安萍,邓云兰.静滴替硝唑注射液引起精神症状3例J.不良反应杂志,2002,4(2):130.
李文华,耿 涛.静脉滴注替硝唑致癫痫1例J.报,2001,22(3):186.
巢勒华,张云峰.替硝唑致片状出血1例J.志,2001,10(3):165.
王娜萍,田彩锁.头孢拉定合用替硝唑致肉眼血尿1例J.误诊学杂志,2002,2(11):1756.
泰山医学院学
雷 蓉,等.口服替硝唑致过敏休克1例J.
2001,16(2):104.
药物流行病学杂
中国
杨 玉,邹英华.替硝唑片致过敏休克1例J.志,2002,(5):323.
陈文飞,张宝明.替硝唑致过敏休克1例J.
2001,8(4):50.
刘杏琴,欧阳军.中西医结合诊治替硝唑致严重肝功能损害1例
J.暨南大学报(自然科学与医学版),2001,22(4):136.
(收稿日期:2004-09-09)
周立春,孙树翠.口服替硝唑致过敏性哮喘1例J.中国药业,
1999,8(8):188.
孙维平,孙 东.替硝唑可致急性肺水肿J.志,2001,10(2):101.
药物流行病学杂
・160・安徽医药 AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal 2004Feb;9(2)
沙星光毒性高;司帕沙星、格帕沙星心脏毒性高;肝肾功能不全慎用环丙沙星、诺氟沙星、培氟沙星及氧氟沙星。这就警告我们在使用药物中不但要注重药物的疗效,并考虑到可能发生的不良反应,这样才能很好利用药物的治疗作用,以达到安全有效地使用药物的目的。参考文献:
[***********]415161718
年报道9因服用泰利必妥致鼻背软骨萎缩。
5 光毒性反应
光毒性的临床表现为病人皮肤被阳光照射部分出现从中度的红斑到严重的大疱疹,并通常发生在春季。喹诺酮类药物光毒性与药物结构有密切关系,因此在不同药物之间存在明显的差别。主要是其8位氟原子取代而引起的,一般来讲药物结构以8位氟取代物的最大,8位甲氧基取代物光毒性最小。有人报道
10
戴自英,刘裕昆,汪 复主编.实用抗菌药物M,第2版,1998:
274.
洛美沙星采用400～800mg・d
-1
后发生光
敏皮肤病2例而不得不停药。司帕沙星、氟罗沙星也有很高的光毒性,使用时应多加注意。
6 过敏反应
陈龙英,扬玉芳,吴 闯等.189例抗菌药物不良反应分析J.药物不良反应杂志,2003,5(5):341.
娄乐山.氧氟沙星致严重消化道反应及味觉异常1例J.中国防痨杂志,1995,17(2):88.
陈晓玲,陈晓东.氟罗沙星引起神经系统不良反应J.药物不良反应杂志,2003,5(1):41.
于 波,成永晖.氧氟沙星致老年震颤2例J.中国临床药物杂志,1998,7(6):308.
仲兆金,谢少鸿.从药物动力学观点看喹诺酮类药物的不良反应
J.国外医学抗生素分册,2002,23(2):272.
喹诺酮类药物不需做皮试可直接使用,过敏反应发生率低,但时有喹诺酮类药物导致过敏反应的报道。如陈艳丽11报道口服氟哌酸出现喉水肿,这些提醒我们高过敏体质者要慎用。
7 肝、肾毒性
一般来说,患者对喹诺酮类药物耐受性良好,肾毒性罕见。从Lipsky和Baker在总结大量病例的基础上发现氟喹诺酮类药物诱发急性肾功能衰竭的患者年龄几乎均在50岁以上,他们同时注意到,这种肾功能障碍可能是由于高过敏反应或某种直接毒性所致。他们估计,在环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星及培氟沙星中血浆肌酸酐浓度升高的发生率为012～
113%。环丙沙星、氧氟沙星及培氟沙星诱发氮质血症的发生
张 燕,伍 卫,王景峰等.司帕沙星致尖端扭转型室速,心室
):583.颤动1例J.中华心血管杂志,2001,29(
包建秀,泰利必妥致鼻背软骨萎缩1例J.中国新药杂志,
1995,4(1)48.
曲 芬,姜素椿.喹诺酮类药物的软骨毒性J.中国临床药物杂志,1998,7(6):316.
于守 .洛美沙星的临床应用和不良反应J.国外医学抗生素分册,2002,23(2):87.
陈艳丽.氟哌酸过敏致喉头水肿1例J.中国现代应用药学,
2000,17(2):147.
率估计为1119%～1131%。左旋氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星和曲伐沙星不会诱发晶尿症、间质性肾炎和急性肾功能障碍12。从中可以看出喹诺酮诱发肾功能障碍的发生率确实很低,但其造成的后果较严重,鲁晓勇等13曾报道因使用氧氟沙星出现少尿的严重后果。所以在使用喹诺酮类特别对肾功能不全的老年患者,不可掉以轻心。肝毒性也很罕见,肝功能异常发生率为115%,并且大多数通常为一过性的肝功能生化指标升高,米润昭等
14
刘明亮.氟喹诺酮诱发的肾功能障碍J.国外医学抗生素分册,
2003,24(1):34.
鲁晓勇,陈宇,罗烈岚.氧氟沙星致少尿1例J.中国新药与临床杂志,1999,18(6):380.
米润昭,李志平,王君平,等.诺氟沙星引起肝损害J.药物不良反应杂志,2002,4(4):265
钟 裕.口服诺氟沙星出现白细胞减少1例J.新药与临床杂志,1997,16(2):116.
杨鹏飞,成 杰,李亭.65例乳酸环丙沙星所致不良反应分析
J.中国药房,2002,13(3):164.
报道因口服氟哌酸5天后出现转
氨酶升高至正常的714～10倍,并伴低热但肝炎病毒化验为阴性,立即停此药,进行处理,9天后恢复正常。作者考虑可能为机体对药物的过敏反应所致。这些提醒我们应用此类药物时出现肝功能异常要充分考虑可能为此药所致。
8 其他不良反应
有报道氟哌酸使白细胞减少15;乳酸环丙沙星导致菌群紊乱、溢乳16;氟哌酸引起口腔溃疡17等。
总之,喹诺酮类药物的不良反应发生率说明左旋氧氟沙星是最安全的,总的不良反应发生率仅为214%,而且其最主要是胃肠道反应,光毒性很低18。洛美沙星、氟罗沙星、司帕
刘 辉.诺氟沙星胶囊引起口腔溃疡J.药物不良反应杂志,
2003,5(4):270.
仲兆金.喹诺酮类药物的不良反应J.国外医学抗生素分册,
2002,23(4):182.
(收稿日期:2004-05-20)
◇读者・作者・编者◇
本刊征稿范围
主要征稿内容:1.医学、药学和食品等领域的基础与临床研究性论著或相关综述性文章。2.新药研发理论、技术与方法,新
药临床试验、应用、临床药理,不良反应报道。3.临床药物应用的新进展。4.药物分析,药品检验。5.制药工艺、质控,食品质量与安全等。6.制药厂房、设备、流程设计。7.执业药师培训与管理。8.新药市场动态,市场调研分析。9.药品监督、药事管理、药房经营与管理。欢迎网上投稿,投稿信箱:[email protected],并在“主题栏”注明“新稿”字样。