DOI:10.13488/j.smhx.2011.03.012
文章编号: 1000-1336(2011)03-0455-06
苏立宁1,2 李 华1,3 旭日干3 刘东军3 李雪峰2
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佛山科学技术学院，佛山 528231
华南师范大学生命科学学院，广州 510000
内蒙古大学哺乳动物生殖生物学及生物技术教育部重点实验室，呼和浩特 010021
摘要：毛囊是产生毛被的组织，具有周期性，经历生长期、衰退期和休止期三个时期，毛囊与皮脂腺组成毛囊皮脂腺单位。本文从分子层面分别对调控毛囊周期性变化、毛囊皮脂腺发育以及毛囊中影响毛被光泽度及毡结度的因子等给予了详细阐述，这些均为提高山羊绒产量和质量提供了重要思路。关键词：毛囊；周期性；皮脂腺；山羊绒 中图分类号：Q75
毛的生长受许多因素的影响，毛囊是产生毛的重要器官。毛囊具有自我更新和周期性生长的特点，整个变化过程受很多因子的调控。毛囊的结构—皮脂腺影响初级毛囊和次级毛囊的不同分化，该过程也受到很多因子的调控。绒山羊的初级毛囊和次级毛囊也具有相同的变化规律，初级毛囊产生毛，次级毛囊产生绒，次级毛囊的特性影响山羊绒的产量和质量。因此从分子层面探讨毛囊周期性调控因子、皮脂腺影响因子及毛被光泽度和毡结度的影响因子等非常重要，这在提高山羊绒的经济价值中起着举足轻重的作用。
毛囊(hair follicle, HF)分为上皮和真皮两部分，包括毛球、内根鞘(inner root sheath, IRS)、毛干、外根鞘(outer root sheath, ORS)和连接组织鞘(connective tissue sheath, CTS)五部分。真皮乳头(dermal papilla, DP) 和毛母质组成了毛球，IRS 分为鞘小皮、Huxley 层和Henle 层，毛干分为毛小皮、皮质和髓质，IRS 和
收稿日期：2010-09-26
国家转基因项目(2008zx08008-002)和博士后基金资助
作者简介：苏立宁(1983-) ，女，硕士生，E -m a i l : [email protected]；李华(1969-)，女，博士，教授，通讯作者，E-mail: [email protected]；旭日干(1940-)，男，博士，教授，院士，E-mail: [email protected]；刘东军(1963-)，男，博士，研究员，E-mail: [email protected]；李雪峰(1965-)，男，博士，研究员，E-mail: [email protected]
毛干由ORS 包裹着，CTS 由几层成纤维细胞组成，把毛囊和真皮部分分开。在哺乳动物的整个生命过程中，毛囊是一个再生组织，不断经历生长期(ana-gen) 、衰退期(catagen)和休止期(telogen)三个时期。毛囊的周期性变化是多基因参与、紧密联系和相互制约的复杂生理生化过程，对影响毛囊周期因子的深入探索可为毛囊发育机理的研究奠定一定的理论基础。1.1调控人鼠毛囊周期性变化的新因子
最近研究发现了调控人鼠毛囊周期性变化的一些新因子，如解整联蛋白和金属蛋白酶10(A disintegrin and metalloprotease 10, ADAM10)和解整联蛋白和金属蛋白酶12(ADAM12)、神经元维-奥综合征蛋白质(neu-ronal Wiskott-Aldrich syndrome protein, N-WASP) 、多胺、β转化生长因子活化激酶1(transforming growth factor β activated kinase 1, TAK1) 、十六酰化修饰、微RNA(microRNA)、含Distal-less 同源异型框转录因子3(Distal-less 3, Dlx3)、与秃发症有关的基因家族的Gas-dermin 3 (Gsdm3)基因、昼夜节律钟基因等，这些因子尚未在绒山羊毛囊中展开系统的研究，对这些新因子的探讨将为研究绒山羊毛囊周期的调控提供参考。1.1.1 ADAM10和ADAM12因子 ADAM 是一种膜锚定糖蛋白，在维持胞外基质的体内平衡、器官形成、炎症反应、组织重建、黏着、细胞的迁移以及在调控毛囊和真皮的增殖、分化中发挥了显著作用[1] 。ADAM10和ADAM12蛋白酶在人皮肤毛囊的周期性
变化中起了重要作用[2] 。在毛囊生长期I -III 阶段，ADAM10基因在真皮乳头的成纤维细胞的胞质和毛母质角质化细胞中表达，VI 阶段ADAM10基因在ORS 的下部分中弱表达。
胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF) 是一类单链多肽激素，胰岛素样生长因子结合蛋白3(insulin-like growth factor-binding protein, IGF-BP3)通过抑制 IGF-1在有丝分裂中的作用而抑制细胞的生长[3] 。大批毛囊角质化细胞的凋亡是毛囊衰退期的一个重要特征，IGF-BP3基因对毛囊角质化细胞增殖具有明显的拮抗作用[4]。ADAM12基因在毛囊衰退期的毛发皮层、髓质和ORS 以及休止期的ORS 中表达，通过分裂IGF-BP3，调控角质化细胞的增殖和分化[2] 。肿瘤抑制因子p53上调IGF-BP3促进凋亡。鉴于AD-AM12与IGF-BP3的作用，可知ADAM12在毛囊的衰退期起了重要作用，且通过p53下调ADAM12基因的表达和上调IGF-BP3基因的表达来维持平衡[2]。毛囊生长期中IRS 是首先被角质化的结构，ADAM12基因在毛囊生长期的IRS 中表达，调控IRS 的发育。综上所述ADAM10在毛囊生长期的诱导、发育和分化中发挥了作用，ADAM12在毛囊生长期的分化及毛囊的衰退期起了重要作用。
1.1.2 N-WASP 有许多因子在毛囊的休止期到生长期转化的过程中发挥着重要的作用，最近发现N-WASP 也参与毛囊休止期到生长期转化的调控。N-WASP 属于WASP 家族，存在于胞质，调控核肌动蛋白相关蛋白2/3(actin-related protein 2/3, Arp2/3)介导的核肌动蛋白的聚合；在核中通过与多嘧啶序列结合蛋白相关的剪接因子相互作用，调控RNA 聚合酶II 介导的转录反应[5] 。β 转化生长因子(transforming growth factor β , TGF-β ) 在角质化细胞中发挥抗增殖作用，被认为是一种抑制角质化细胞增殖的因子，N-WASP 通过控制TGF-β信号途径来调节毛囊的周期性变化 [6] ，N-WASP 基因缺陷时，TGF-β 信号途径活性增加，诱导细胞循环抑制因子P21CIP 的过表达，抑制毛囊生长期的起始[7] 。N-WASP 基因突变的小鼠与对照组相比毛囊周期性变化较慢，其表现型与同源异型盒基因Msx2(muscle segment homeobox gene 2)缺陷小鼠的表现型相似，即毛囊的衰退期提前或延长，毛干分化异常，但二者的信号途径不同。Msx2主要通过骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, Bmp)4/Bmp2/Msx2/Foxn1
信号途径调控毛囊生长[8] 。
1.1.3 多胺 多胺是一种多聚阳离子脂肪族胺，包括腐胺、亚精胺和精胺三种，由L-精氨酸或L-甲硫氨酸合成，普遍存在于原核生物和真核生物中，是细胞增殖、组织和器官再生所必需的。体内的多胺有内源性和外源性两种来源。多胺的合成通过鸟氨酸脱羧酶(ornithine decarboxylase, ODC)来调控，细胞周期中ODC 的含量与多胺的含量成正相关，当多胺的浓度很高时，ODC 抑制蛋白即抗酶蛋白与ODC 结合，ODC 进入泛素非依赖蛋白降解过程[9] ，而在多胺的分解代谢中发挥作用的是亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶(spermidine/spermine N1-acetyltransferase) [10] 。
哺乳动物中，多胺在维持毛囊的生长期中发挥作用，同样ODC 也在毛囊的生长期发挥作用，且ODC 的表达依赖于毛囊的周期性，与毛囊的周期性具有同步性。ODC 基因在小鼠胚胎外胚层的上皮增厚区表达，是毛囊起始的标记[11] ，也在人类皮肤毛囊生长期的上皮中表达，当毛囊进入衰退期时，ODC 的表达下降[12] 。在毛囊中，局部调节因子诱导ODC 的表达，毛囊的发育和生长期靠ODC 的持续性活化产生稳定的多胺来维持，降低局部调节因子的含量，ODC 的表达降低，多胺的含量减少，毛囊进入衰退期[11] ，给毛发补充多胺又会维持毛囊的正常发育和生长期。氧化应激能诱导毛母质角质化细胞的凋亡，导致毛干结构的降解以及毛囊衰退期的起始，多胺的抗氧化性质阻止毛母质角质化细胞的凋亡[13]。1.1.4 TAK1 TAK1属于微管相关蛋白3激酶家族，是核因子-κB(nuclear factor κB, NF-κB) 途径的调节激酶，调控炎症反应以及角质化细胞的生长、分化和凋亡[14] 。胚胎期TAK1基因的缺失会影响毛囊的发育；在生后期，破坏正常小鼠的TAK1基因导致毛干消失和毛囊延迟进入生长期，毛囊处于生长期的小鼠缺失TAK1基因后，毛囊提前进入衰退期。TAK1通过外胚叶发育不全A 受体(ectodysplasin A receptor, EdaR) 信号途径对NF-κB 发挥作用，EdaR 属于肿瘤坏死因子(TNF)超家族，被配体EdaA1激活与胞质内的EdaR 关联的死亡结构域蛋白(EdaR-associated death domain protein, EDARADD) 结合，EDARADD 与TAK1结合蛋白(TAK1 binding protein 2, TAB2)结合，活化的TAB2会促使TAK1和肿瘤坏死因子受体相关因子6结合，TAK1被活化，激活I κB 激酶(inhibitor of κB
kinase, IKK)，磷酸化并降解I κB ，激活NF-κB 途径，影响毛囊的周期[15,16] 。
1.1.5 十六酰化修饰 十六酰化是一种可逆的翻译后脂质修饰，可作用于脂肪酸软脂酸盐使之结合到半胱氨酸残基上，其底物是膜结合蛋白[17]。这种修饰可以提高或稳定蛋白膜亲和力或运输蛋白到特定的膜区域，以使蛋白质定位于脂质筏上，即富含胆固醇和鞘磷脂的细胞膜区域。十六酰化由十六酰基转移酶(palmitoyl acyltransferase, PAT)调控，PAT 是富含半胱氨酸残基、DHHC(Asp-His-His-Cys)区域锌指结构的膜蛋白。脱毛小鼠突变体DHHC 体系的Zdhhc21基因外显子7中3个碱基的缺失将导致蛋白质的C 末端苯丙氨酸的缺失。Zdhhc21失活引发毛囊生长期Wnt 信号通路应答降低，引起毛干分化延迟，毛干前体中淋巴样增强因子-1和核β-连环蛋白等表达降低，滤泡间上皮(interfollicular epidermis, IFE)和皮脂腺的增生。在突变的IFE 中，磷酸化的细胞外信号调节激酶的表达量和细胞的增殖增加，分化因子Gata3表达量降低，最终引起毛发的脱落[18] 。Fyn 是Src 酪氨酸蛋白激酶家族中的一员，为Zdhhc21十六酰化的直接目标，在脱毛突变体小鼠中，Zdhhc21的失活导致Fyn 在毛囊中发生错位，影响毛囊的发育[18]。
1.1.6 其他新因子 近来还发现其它影响毛囊周期的新因子，如微RNA 、Dlx3、Gsdm3、昼夜节律钟基因。微RNA-31在小鼠毛发生长期表达量上升，而在衰退期和休止期表达量下降[19] 。Dlx3位于Wnt 信号通路的下游，是Hox13等转录因子上游的调控因子，它和这些因子一起共同来调控毛囊的分化，表皮中Dlx3的选择性敲除，会导致毛干和内根鞘生长异常[20] 。Gasdermin 是一种与秃发症有关的基因家族，Gsdm3属于Gasdermin 基因家族，其显性突变引发小鼠的重组型诱导突变3，表型表现为毛发的过度角质化及脱落[21]。Gsdm3是毛干分化的必需因子，在表皮干细胞的增殖和分化中通过Msx2/Foxn1途径发挥作用，Gsdm3的突变将会导致小鼠毛囊生长期的异常及毛囊的周期性的改变[22,23] 。昼夜节律钟基因使生物体的细胞分裂、免疫和内分泌等各项生命活动呈现周期性、有序性和协同性[24] 。目前明确的哺乳动物生物钟基因包括Period (包括 mPer1, mPer2, mPer3) 、Crytochrome (包括Cry1与Cry2) 、Clock 、Bmal1、Rev-Erb α基因等。昼夜节律钟基因主要调控毛囊休止期
到生长期初期的转变。在分子水平上，昼夜节律钟基因的核心是实现自身反馈回路的中央调节器，由一组呈节律表达的基因及其编码的蛋白质组成。在其核心，Clock 和Bmal1形成异源二聚体结合于Pers 、Crys 、Rev-Erb α基因启动子部位的E 盒，从而激活Pers 、Crys 、Rev-Erb α基因的转录。当Pers 和Crys 累积过多时，Pers 和Crys 形成异源二聚体转移到核中，干扰Bmal1-Clock 复合物的活性，抑制Pers 、Crys 、Rev-Erb α基因的转录。在毛囊中，Rev-Erb α钟基因的表达量随着休止期到生长期初期的转化而变化，Rev-Erb α在细胞循环中可抑制G1细胞循环抑制因子P21CIP 的表达[25]。当小鼠缺失Bmal1基因时Rev-Erb α基因的表达下降[26]， 导致P21CIP 表达上升，从而抑制细胞周期导致毛囊细胞在G1-S 期停止生长。1.2 调控绒山羊毛囊周期性变化的相关因子
毛囊产生的绒毛组成了动物的毛被，而毛囊的周期性变化导致了毛被的季节性脱落，是影响产毛量的一个重要因素。绒山羊毛囊的发育和周期性变化受一系列诱导因子和信号控制，国内外对这方面的研究较多，主要集中在大量的因子，如表皮生长因子、骨形态发生蛋白、β转化生长因子、胰岛素样生长因子家族、内皮肽-1(endothelin-1) 、成纤维生长因子、角蛋白关联蛋白(keratin-associated proteins, KAP) 、角质化细胞生长因子、肝细胞生长因子、血小板衍生生长因子、血管内皮细胞生长因子和神经生长因子、β-联蛋白β-catenin ) 、Sonic hedgehog (Shh)信号通路、Notch 传导通路、Wnt 信号途径和Hox(Homeotic)蛋白[27-29] 等，这些因子主要通过旁分泌和自分泌协同参与绒山羊毛囊周期性变化的调控。毛囊皮脂腺是毛囊外根鞘的一个分支，皮脂腺和毛囊存在紧密的相关性，这两者组成了皮肤的毛囊皮脂腺单位(PSU)[30] 。近几年，有关皮脂腺形成和发育机制的研究主要集中在人类医学研究中，皮脂腺的分化和成熟不但受自身细胞调节因子和信号分子的调节，还受皮脂腺周围的细胞环境和胞外基质组分的影响。例如，过氧化物酶体增殖蛋白激活受体(peroxisome proliferator activated receptor, PPAR)与脂类代谢有关，它影响皮脂腺的分化[31] ，缺失PPAR-β的小鼠的毛囊容易发生凋亡[32] ；鼠皮脂细胞中检测到 PPAR-γ1 mRNA的表达，PPAR-γ2可调节毛
囊bulge 细胞向皮脂腺细胞的分化，但具体机制还不是很清楚[33] 。环氧化酶2在成熟毛囊的皮脂腺中高量表达，对皮脂腺的生长和分化也有一定的促进作用[32] 。此外，褪黑激素可能会间接影响人类毛囊皮脂腺单位的发育。还有一些信号途径影响皮脂腺的形态形成和分化，如Wnt/β-联蛋白信号途径、Hedgehog 信号途径。Wnt/β-联蛋白信号途径中β-联蛋白是Wnt 信号传递通路中的关键因子，受Smad (Drosophila mothers against decapentaplegic protein) 的调控，Smad 是 TGF-β的胞浆递质。转基因小鼠实验证明，Smad 抗体Smad 7的过量表达降解β-联蛋白，导致Wnt/β-联蛋白信号途径的失效，促进皮脂腺的形态形成，增加皮脂腺的分化[30] 。C-myc (Myelocytomatosis on-cogene) 的活化增强皮脂腺的形态形成[34] ，且C-myc 位于β-联蛋白的下游，是Wnt 信号途径直接作用的靶目标，在皮肤皮脂腺分化中，β-联蛋白与C-myc 有互抗作用，C-myc 可以阻断β-联蛋白调控的毛囊的异位，而β-联蛋白可以降低C-myc 激活的皮肤皮脂腺细胞的分化，维持皮脂腺的正常生长发育[30]。Hedge-hog 信号途径可以调节皮肤皮脂腺细胞增殖和分化的动态平衡，抑制皮肤Hedgehog 信号途径的作用会导致皮肤皮脂腺的发育障碍[35] 。环王巴明(Cyclopamine)是一种类固醇类生物碱，可特异性抑制Hedgehog 信号通路[36] ，用环王巴明处理皮脂腺细胞，会抑制皮脂腺细胞的增殖。
羊毛的光泽度越高，毡结度越低，经济价值越高，市场前景越好，这两种特性受很多方面的影响。一般携带有 “Lustre ”的小鼠突变体，其髓质和皮质异常，角质层渗透性增强，皮毛外表亮泽。在20世纪50年代就报道了美利奴羊中的FL 突变体(The felting luster mutation)，其羊毛的光泽度“Lustre ”很好，但易于毡结。遗传杂交实验证明，突变体为单显性基因改变造成，核型分析表明为FL 公羊的X 染色体短臂上有一个易位，但该结论在近期试验中没有得到应证。目前具体突变基因遗传机理尚未阐释，但已对KAP 基因的表达取得了一定的进展。正常的美利奴羊毛中，纤维皮质层系由影响羊毛光泽度的偏皮质细胞和影响羊毛波纹的正皮质细胞组成，偏皮质细胞富含半胱氨酸的蛋白质，正皮质细胞富含甘氨酸和酪氨酸的蛋白质。偏皮质细胞中富含半胱
氨酸的KAP2.12和KAP4.2量越高，羊毛的光泽度越高，正皮质细胞中富含甘氨酸和酪氨酸的KAP6.1、KAP7和KAP8量越少，羊毛的波纹越少，毡结度越大。由于FL 突变体只有偏皮质细胞，表现为毛囊中富含半胱氨酸蛋白，羊毛纤维的弯曲频率降低，丧失了正常羊毛的均匀波纹，与正常绵羊毛囊基因进行比较，KAP2.12和KAP4.2基因表达量上调，KAP6.1、KAP7和KAP8基因的表达量下调[37]。人、鼠、绵羊等动物毛囊分子机制研究取得了较大的进展，如毛囊周期性变化、毛囊皮脂腺发育以及毛被光泽度和毡结度的调控因子等方面。但是国内对绒山羊毛囊的分子机理研究还有待加强，将其有效应用于绒山羊绒毛分子发育的研究，将有助于改良绒山羊的生产性能和绒的品质。比如山羊绒的细度是绒山羊育种的主研方向之一。毛囊分为初级毛囊和次级毛囊，前者毛球大，毛囊较长、较粗、附属结构齐全；后者毛球小，毛囊短而细，无或仅有一个不发达的皮脂腺，毛干没有髓质，初级毛囊产生毛，次级毛囊产生绒。探索调控皮脂腺发育变化的分子差异，可能是研究毛和绒细度分子遗传差异的一个重要的切入点。鉴于未见影响绒山羊毛囊皮脂腺因素的报道，基于人类和动物的皮脂腺的研究成果，可望为细度研究带来一些新思路。利用比较基因组学的方法，特别是绵羊的基因组学研究，有助于山羊基因组学的研究。尽管目前全世界尚未公布山羊的基因组数据，但从不同的分子层面开展与绒毛发育的相关基因的研究，已逐步在我国展开。目前，有关绒山羊次级毛囊基因的研究文献报道并不多见，这很大程度上受制于没有建立合适的资源参考家系、初级毛囊和次级毛囊很难分开等因素影响。次级毛囊的发育一方面受制于遗传的影响，更多受生理调控，而参与生理调控的一系列基因网络导致多层次的复杂生理现象，这些均导致了研究的复杂性和长期性。因此，山羊的基因组学、初级毛囊和次级毛囊分化的基因网络等将是未来分子数量遗传的主研方向。
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The research advance in the molecular regulation of hair follicles
SU Lining1,2, LI Hua1,3, XU Rigan3, LIU Dongjun 3, LI Xuefeng2
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College of Life Science, Foshan University, Foshan 528231, China;
College of Life Science, South China Normal University, Guangzhou 510000, China;
The Key Laboratory for Mammalian Reproductive Biology and Biotechnology of Ministry of Education, Inner Mongolia University, Hohhot 010021, China
Abstract Hair follicle (HF) is a tissue to produce hair, which continuously cycles through periods of intensive growth (Anagen), apoptosis-driven regression (Catagen), and resting (Telogen). The HF and sebaceous gland constitute the pilosebaceous unit of the skin. This paper described the factors for regulation of HF periodicity, sebaceous gland development as well as hair lustrousness and hair felting at molecular level. These can provide significant thoughts in enhancing the production and quality for cashmere.Key words hair follicle; periodicity; sebaceous gland; the cashmere of goat
DOI:10.13488/j.smhx.2011.03.012
文章编号: 1000-1336(2011)03-0455-06
苏立宁1,2 李 华1,3 旭日干3 刘东军3 李雪峰2
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佛山科学技术学院，佛山 528231
华南师范大学生命科学学院，广州 510000
内蒙古大学哺乳动物生殖生物学及生物技术教育部重点实验室，呼和浩特 010021
摘要：毛囊是产生毛被的组织，具有周期性，经历生长期、衰退期和休止期三个时期，毛囊与皮脂腺组成毛囊皮脂腺单位。本文从分子层面分别对调控毛囊周期性变化、毛囊皮脂腺发育以及毛囊中影响毛被光泽度及毡结度的因子等给予了详细阐述，这些均为提高山羊绒产量和质量提供了重要思路。关键词：毛囊；周期性；皮脂腺；山羊绒 中图分类号：Q75
毛的生长受许多因素的影响，毛囊是产生毛的重要器官。毛囊具有自我更新和周期性生长的特点，整个变化过程受很多因子的调控。毛囊的结构—皮脂腺影响初级毛囊和次级毛囊的不同分化，该过程也受到很多因子的调控。绒山羊的初级毛囊和次级毛囊也具有相同的变化规律，初级毛囊产生毛，次级毛囊产生绒，次级毛囊的特性影响山羊绒的产量和质量。因此从分子层面探讨毛囊周期性调控因子、皮脂腺影响因子及毛被光泽度和毡结度的影响因子等非常重要，这在提高山羊绒的经济价值中起着举足轻重的作用。
毛囊(hair follicle, HF)分为上皮和真皮两部分，包括毛球、内根鞘(inner root sheath, IRS)、毛干、外根鞘(outer root sheath, ORS)和连接组织鞘(connective tissue sheath, CTS)五部分。真皮乳头(dermal papilla, DP) 和毛母质组成了毛球，IRS 分为鞘小皮、Huxley 层和Henle 层，毛干分为毛小皮、皮质和髓质，IRS 和
收稿日期：2010-09-26
国家转基因项目(2008zx08008-002)和博士后基金资助
作者简介：苏立宁(1983-) ，女，硕士生，E -m a i l : [email protected]；李华(1969-)，女，博士，教授，通讯作者，E-mail: [email protected]；旭日干(1940-)，男，博士，教授，院士，E-mail: [email protected]；刘东军(1963-)，男，博士，研究员，E-mail: [email protected]；李雪峰(1965-)，男，博士，研究员，E-mail: [email protected]
毛干由ORS 包裹着，CTS 由几层成纤维细胞组成，把毛囊和真皮部分分开。在哺乳动物的整个生命过程中，毛囊是一个再生组织，不断经历生长期(ana-gen) 、衰退期(catagen)和休止期(telogen)三个时期。毛囊的周期性变化是多基因参与、紧密联系和相互制约的复杂生理生化过程，对影响毛囊周期因子的深入探索可为毛囊发育机理的研究奠定一定的理论基础。1.1调控人鼠毛囊周期性变化的新因子
最近研究发现了调控人鼠毛囊周期性变化的一些新因子，如解整联蛋白和金属蛋白酶10(A disintegrin and metalloprotease 10, ADAM10)和解整联蛋白和金属蛋白酶12(ADAM12)、神经元维-奥综合征蛋白质(neu-ronal Wiskott-Aldrich syndrome protein, N-WASP) 、多胺、β转化生长因子活化激酶1(transforming growth factor β activated kinase 1, TAK1) 、十六酰化修饰、微RNA(microRNA)、含Distal-less 同源异型框转录因子3(Distal-less 3, Dlx3)、与秃发症有关的基因家族的Gas-dermin 3 (Gsdm3)基因、昼夜节律钟基因等，这些因子尚未在绒山羊毛囊中展开系统的研究，对这些新因子的探讨将为研究绒山羊毛囊周期的调控提供参考。1.1.1 ADAM10和ADAM12因子 ADAM 是一种膜锚定糖蛋白，在维持胞外基质的体内平衡、器官形成、炎症反应、组织重建、黏着、细胞的迁移以及在调控毛囊和真皮的增殖、分化中发挥了显著作用[1] 。ADAM10和ADAM12蛋白酶在人皮肤毛囊的周期性
变化中起了重要作用[2] 。在毛囊生长期I -III 阶段，ADAM10基因在真皮乳头的成纤维细胞的胞质和毛母质角质化细胞中表达，VI 阶段ADAM10基因在ORS 的下部分中弱表达。
胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF) 是一类单链多肽激素，胰岛素样生长因子结合蛋白3(insulin-like growth factor-binding protein, IGF-BP3)通过抑制 IGF-1在有丝分裂中的作用而抑制细胞的生长[3] 。大批毛囊角质化细胞的凋亡是毛囊衰退期的一个重要特征，IGF-BP3基因对毛囊角质化细胞增殖具有明显的拮抗作用[4]。ADAM12基因在毛囊衰退期的毛发皮层、髓质和ORS 以及休止期的ORS 中表达，通过分裂IGF-BP3，调控角质化细胞的增殖和分化[2] 。肿瘤抑制因子p53上调IGF-BP3促进凋亡。鉴于AD-AM12与IGF-BP3的作用，可知ADAM12在毛囊的衰退期起了重要作用，且通过p53下调ADAM12基因的表达和上调IGF-BP3基因的表达来维持平衡[2]。毛囊生长期中IRS 是首先被角质化的结构，ADAM12基因在毛囊生长期的IRS 中表达，调控IRS 的发育。综上所述ADAM10在毛囊生长期的诱导、发育和分化中发挥了作用，ADAM12在毛囊生长期的分化及毛囊的衰退期起了重要作用。
1.1.2 N-WASP 有许多因子在毛囊的休止期到生长期转化的过程中发挥着重要的作用，最近发现N-WASP 也参与毛囊休止期到生长期转化的调控。N-WASP 属于WASP 家族，存在于胞质，调控核肌动蛋白相关蛋白2/3(actin-related protein 2/3, Arp2/3)介导的核肌动蛋白的聚合；在核中通过与多嘧啶序列结合蛋白相关的剪接因子相互作用，调控RNA 聚合酶II 介导的转录反应[5] 。β 转化生长因子(transforming growth factor β , TGF-β ) 在角质化细胞中发挥抗增殖作用，被认为是一种抑制角质化细胞增殖的因子，N-WASP 通过控制TGF-β信号途径来调节毛囊的周期性变化 [6] ，N-WASP 基因缺陷时，TGF-β 信号途径活性增加，诱导细胞循环抑制因子P21CIP 的过表达，抑制毛囊生长期的起始[7] 。N-WASP 基因突变的小鼠与对照组相比毛囊周期性变化较慢，其表现型与同源异型盒基因Msx2(muscle segment homeobox gene 2)缺陷小鼠的表现型相似，即毛囊的衰退期提前或延长，毛干分化异常，但二者的信号途径不同。Msx2主要通过骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, Bmp)4/Bmp2/Msx2/Foxn1
信号途径调控毛囊生长[8] 。
1.1.3 多胺 多胺是一种多聚阳离子脂肪族胺，包括腐胺、亚精胺和精胺三种，由L-精氨酸或L-甲硫氨酸合成，普遍存在于原核生物和真核生物中，是细胞增殖、组织和器官再生所必需的。体内的多胺有内源性和外源性两种来源。多胺的合成通过鸟氨酸脱羧酶(ornithine decarboxylase, ODC)来调控，细胞周期中ODC 的含量与多胺的含量成正相关，当多胺的浓度很高时，ODC 抑制蛋白即抗酶蛋白与ODC 结合，ODC 进入泛素非依赖蛋白降解过程[9] ，而在多胺的分解代谢中发挥作用的是亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶(spermidine/spermine N1-acetyltransferase) [10] 。
哺乳动物中，多胺在维持毛囊的生长期中发挥作用，同样ODC 也在毛囊的生长期发挥作用，且ODC 的表达依赖于毛囊的周期性，与毛囊的周期性具有同步性。ODC 基因在小鼠胚胎外胚层的上皮增厚区表达，是毛囊起始的标记[11] ，也在人类皮肤毛囊生长期的上皮中表达，当毛囊进入衰退期时，ODC 的表达下降[12] 。在毛囊中，局部调节因子诱导ODC 的表达，毛囊的发育和生长期靠ODC 的持续性活化产生稳定的多胺来维持，降低局部调节因子的含量，ODC 的表达降低，多胺的含量减少，毛囊进入衰退期[11] ，给毛发补充多胺又会维持毛囊的正常发育和生长期。氧化应激能诱导毛母质角质化细胞的凋亡，导致毛干结构的降解以及毛囊衰退期的起始，多胺的抗氧化性质阻止毛母质角质化细胞的凋亡[13]。1.1.4 TAK1 TAK1属于微管相关蛋白3激酶家族，是核因子-κB(nuclear factor κB, NF-κB) 途径的调节激酶，调控炎症反应以及角质化细胞的生长、分化和凋亡[14] 。胚胎期TAK1基因的缺失会影响毛囊的发育；在生后期，破坏正常小鼠的TAK1基因导致毛干消失和毛囊延迟进入生长期，毛囊处于生长期的小鼠缺失TAK1基因后，毛囊提前进入衰退期。TAK1通过外胚叶发育不全A 受体(ectodysplasin A receptor, EdaR) 信号途径对NF-κB 发挥作用，EdaR 属于肿瘤坏死因子(TNF)超家族，被配体EdaA1激活与胞质内的EdaR 关联的死亡结构域蛋白(EdaR-associated death domain protein, EDARADD) 结合，EDARADD 与TAK1结合蛋白(TAK1 binding protein 2, TAB2)结合，活化的TAB2会促使TAK1和肿瘤坏死因子受体相关因子6结合，TAK1被活化，激活I κB 激酶(inhibitor of κB
kinase, IKK)，磷酸化并降解I κB ，激活NF-κB 途径，影响毛囊的周期[15,16] 。
1.1.5 十六酰化修饰 十六酰化是一种可逆的翻译后脂质修饰，可作用于脂肪酸软脂酸盐使之结合到半胱氨酸残基上，其底物是膜结合蛋白[17]。这种修饰可以提高或稳定蛋白膜亲和力或运输蛋白到特定的膜区域，以使蛋白质定位于脂质筏上，即富含胆固醇和鞘磷脂的细胞膜区域。十六酰化由十六酰基转移酶(palmitoyl acyltransferase, PAT)调控，PAT 是富含半胱氨酸残基、DHHC(Asp-His-His-Cys)区域锌指结构的膜蛋白。脱毛小鼠突变体DHHC 体系的Zdhhc21基因外显子7中3个碱基的缺失将导致蛋白质的C 末端苯丙氨酸的缺失。Zdhhc21失活引发毛囊生长期Wnt 信号通路应答降低，引起毛干分化延迟，毛干前体中淋巴样增强因子-1和核β-连环蛋白等表达降低，滤泡间上皮(interfollicular epidermis, IFE)和皮脂腺的增生。在突变的IFE 中，磷酸化的细胞外信号调节激酶的表达量和细胞的增殖增加，分化因子Gata3表达量降低，最终引起毛发的脱落[18] 。Fyn 是Src 酪氨酸蛋白激酶家族中的一员，为Zdhhc21十六酰化的直接目标，在脱毛突变体小鼠中，Zdhhc21的失活导致Fyn 在毛囊中发生错位，影响毛囊的发育[18]。
1.1.6 其他新因子 近来还发现其它影响毛囊周期的新因子，如微RNA 、Dlx3、Gsdm3、昼夜节律钟基因。微RNA-31在小鼠毛发生长期表达量上升，而在衰退期和休止期表达量下降[19] 。Dlx3位于Wnt 信号通路的下游，是Hox13等转录因子上游的调控因子，它和这些因子一起共同来调控毛囊的分化，表皮中Dlx3的选择性敲除，会导致毛干和内根鞘生长异常[20] 。Gasdermin 是一种与秃发症有关的基因家族，Gsdm3属于Gasdermin 基因家族，其显性突变引发小鼠的重组型诱导突变3，表型表现为毛发的过度角质化及脱落[21]。Gsdm3是毛干分化的必需因子，在表皮干细胞的增殖和分化中通过Msx2/Foxn1途径发挥作用，Gsdm3的突变将会导致小鼠毛囊生长期的异常及毛囊的周期性的改变[22,23] 。昼夜节律钟基因使生物体的细胞分裂、免疫和内分泌等各项生命活动呈现周期性、有序性和协同性[24] 。目前明确的哺乳动物生物钟基因包括Period (包括 mPer1, mPer2, mPer3) 、Crytochrome (包括Cry1与Cry2) 、Clock 、Bmal1、Rev-Erb α基因等。昼夜节律钟基因主要调控毛囊休止期
到生长期初期的转变。在分子水平上，昼夜节律钟基因的核心是实现自身反馈回路的中央调节器，由一组呈节律表达的基因及其编码的蛋白质组成。在其核心，Clock 和Bmal1形成异源二聚体结合于Pers 、Crys 、Rev-Erb α基因启动子部位的E 盒，从而激活Pers 、Crys 、Rev-Erb α基因的转录。当Pers 和Crys 累积过多时，Pers 和Crys 形成异源二聚体转移到核中，干扰Bmal1-Clock 复合物的活性，抑制Pers 、Crys 、Rev-Erb α基因的转录。在毛囊中，Rev-Erb α钟基因的表达量随着休止期到生长期初期的转化而变化，Rev-Erb α在细胞循环中可抑制G1细胞循环抑制因子P21CIP 的表达[25]。当小鼠缺失Bmal1基因时Rev-Erb α基因的表达下降[26]， 导致P21CIP 表达上升，从而抑制细胞周期导致毛囊细胞在G1-S 期停止生长。1.2 调控绒山羊毛囊周期性变化的相关因子
毛囊产生的绒毛组成了动物的毛被，而毛囊的周期性变化导致了毛被的季节性脱落，是影响产毛量的一个重要因素。绒山羊毛囊的发育和周期性变化受一系列诱导因子和信号控制，国内外对这方面的研究较多，主要集中在大量的因子，如表皮生长因子、骨形态发生蛋白、β转化生长因子、胰岛素样生长因子家族、内皮肽-1(endothelin-1) 、成纤维生长因子、角蛋白关联蛋白(keratin-associated proteins, KAP) 、角质化细胞生长因子、肝细胞生长因子、血小板衍生生长因子、血管内皮细胞生长因子和神经生长因子、β-联蛋白β-catenin ) 、Sonic hedgehog (Shh)信号通路、Notch 传导通路、Wnt 信号途径和Hox(Homeotic)蛋白[27-29] 等，这些因子主要通过旁分泌和自分泌协同参与绒山羊毛囊周期性变化的调控。毛囊皮脂腺是毛囊外根鞘的一个分支，皮脂腺和毛囊存在紧密的相关性，这两者组成了皮肤的毛囊皮脂腺单位(PSU)[30] 。近几年，有关皮脂腺形成和发育机制的研究主要集中在人类医学研究中，皮脂腺的分化和成熟不但受自身细胞调节因子和信号分子的调节，还受皮脂腺周围的细胞环境和胞外基质组分的影响。例如，过氧化物酶体增殖蛋白激活受体(peroxisome proliferator activated receptor, PPAR)与脂类代谢有关，它影响皮脂腺的分化[31] ，缺失PPAR-β的小鼠的毛囊容易发生凋亡[32] ；鼠皮脂细胞中检测到 PPAR-γ1 mRNA的表达，PPAR-γ2可调节毛
囊bulge 细胞向皮脂腺细胞的分化，但具体机制还不是很清楚[33] 。环氧化酶2在成熟毛囊的皮脂腺中高量表达，对皮脂腺的生长和分化也有一定的促进作用[32] 。此外，褪黑激素可能会间接影响人类毛囊皮脂腺单位的发育。还有一些信号途径影响皮脂腺的形态形成和分化，如Wnt/β-联蛋白信号途径、Hedgehog 信号途径。Wnt/β-联蛋白信号途径中β-联蛋白是Wnt 信号传递通路中的关键因子，受Smad (Drosophila mothers against decapentaplegic protein) 的调控，Smad 是 TGF-β的胞浆递质。转基因小鼠实验证明，Smad 抗体Smad 7的过量表达降解β-联蛋白，导致Wnt/β-联蛋白信号途径的失效，促进皮脂腺的形态形成，增加皮脂腺的分化[30] 。C-myc (Myelocytomatosis on-cogene) 的活化增强皮脂腺的形态形成[34] ，且C-myc 位于β-联蛋白的下游，是Wnt 信号途径直接作用的靶目标，在皮肤皮脂腺分化中，β-联蛋白与C-myc 有互抗作用，C-myc 可以阻断β-联蛋白调控的毛囊的异位，而β-联蛋白可以降低C-myc 激活的皮肤皮脂腺细胞的分化，维持皮脂腺的正常生长发育[30]。Hedge-hog 信号途径可以调节皮肤皮脂腺细胞增殖和分化的动态平衡，抑制皮肤Hedgehog 信号途径的作用会导致皮肤皮脂腺的发育障碍[35] 。环王巴明(Cyclopamine)是一种类固醇类生物碱，可特异性抑制Hedgehog 信号通路[36] ，用环王巴明处理皮脂腺细胞，会抑制皮脂腺细胞的增殖。
羊毛的光泽度越高，毡结度越低，经济价值越高，市场前景越好，这两种特性受很多方面的影响。一般携带有 “Lustre ”的小鼠突变体，其髓质和皮质异常，角质层渗透性增强，皮毛外表亮泽。在20世纪50年代就报道了美利奴羊中的FL 突变体(The felting luster mutation)，其羊毛的光泽度“Lustre ”很好，但易于毡结。遗传杂交实验证明，突变体为单显性基因改变造成，核型分析表明为FL 公羊的X 染色体短臂上有一个易位，但该结论在近期试验中没有得到应证。目前具体突变基因遗传机理尚未阐释，但已对KAP 基因的表达取得了一定的进展。正常的美利奴羊毛中，纤维皮质层系由影响羊毛光泽度的偏皮质细胞和影响羊毛波纹的正皮质细胞组成，偏皮质细胞富含半胱氨酸的蛋白质，正皮质细胞富含甘氨酸和酪氨酸的蛋白质。偏皮质细胞中富含半胱
氨酸的KAP2.12和KAP4.2量越高，羊毛的光泽度越高，正皮质细胞中富含甘氨酸和酪氨酸的KAP6.1、KAP7和KAP8量越少，羊毛的波纹越少，毡结度越大。由于FL 突变体只有偏皮质细胞，表现为毛囊中富含半胱氨酸蛋白，羊毛纤维的弯曲频率降低，丧失了正常羊毛的均匀波纹，与正常绵羊毛囊基因进行比较，KAP2.12和KAP4.2基因表达量上调，KAP6.1、KAP7和KAP8基因的表达量下调[37]。人、鼠、绵羊等动物毛囊分子机制研究取得了较大的进展，如毛囊周期性变化、毛囊皮脂腺发育以及毛被光泽度和毡结度的调控因子等方面。但是国内对绒山羊毛囊的分子机理研究还有待加强，将其有效应用于绒山羊绒毛分子发育的研究，将有助于改良绒山羊的生产性能和绒的品质。比如山羊绒的细度是绒山羊育种的主研方向之一。毛囊分为初级毛囊和次级毛囊，前者毛球大，毛囊较长、较粗、附属结构齐全；后者毛球小，毛囊短而细，无或仅有一个不发达的皮脂腺，毛干没有髓质，初级毛囊产生毛，次级毛囊产生绒。探索调控皮脂腺发育变化的分子差异，可能是研究毛和绒细度分子遗传差异的一个重要的切入点。鉴于未见影响绒山羊毛囊皮脂腺因素的报道，基于人类和动物的皮脂腺的研究成果，可望为细度研究带来一些新思路。利用比较基因组学的方法，特别是绵羊的基因组学研究，有助于山羊基因组学的研究。尽管目前全世界尚未公布山羊的基因组数据，但从不同的分子层面开展与绒毛发育的相关基因的研究，已逐步在我国展开。目前，有关绒山羊次级毛囊基因的研究文献报道并不多见，这很大程度上受制于没有建立合适的资源参考家系、初级毛囊和次级毛囊很难分开等因素影响。次级毛囊的发育一方面受制于遗传的影响，更多受生理调控，而参与生理调控的一系列基因网络导致多层次的复杂生理现象，这些均导致了研究的复杂性和长期性。因此，山羊的基因组学、初级毛囊和次级毛囊分化的基因网络等将是未来分子数量遗传的主研方向。
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SU Lining1,2, LI Hua1,3, XU Rigan3, LIU Dongjun 3, LI Xuefeng2
1
2
3
College of Life Science, Foshan University, Foshan 528231, China;
College of Life Science, South China Normal University, Guangzhou 510000, China;
The Key Laboratory for Mammalian Reproductive Biology and Biotechnology of Ministry of Education, Inner Mongolia University, Hohhot 010021, China
Abstract Hair follicle (HF) is a tissue to produce hair, which continuously cycles through periods of intensive growth (Anagen), apoptosis-driven regression (Catagen), and resting (Telogen). The HF and sebaceous gland constitute the pilosebaceous unit of the skin. This paper described the factors for regulation of HF periodicity, sebaceous gland development as well as hair lustrousness and hair felting at molecular level. These can provide significant thoughts in enhancing the production and quality for cashmere.Key words hair follicle; periodicity; sebaceous gland; the cashmere of goat