贝诺酯的制备
一．实验目的
1. 了解贝诺酯的性质和用途。
2. 熟悉贝诺酯合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。
3. 掌握贝诺酯的制备原理和实验方法。
二．实验原理
1. 性质和用途
乙酰水杨酸对乙酰胺苯酯（贝诺酯）为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。是对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物，具有解热，镇痛及抗炎作用，其作用机制基本与阿司匹林及对乙酰氨基酚相同。疗效与阿司匹林相似，不良反应比阿司匹林少。特点是较少引起胃肠道出血，患者易于耐受，作用时间比阿司匹林或对乙酰氨基酚长。国外资料认为，乙酰水杨酸对乙酰胺苯酯不比其他非甾体抗炎药更优越，且不良反应可能超过它的好处。
2. 合成原理
贝诺酯的制备课用下列化学反应方程式表示 ：
COOH
H 3CCO
H 350-60℃
H 2SO 4
++3CH3COOH DMF
SOCl 2+3SO HCl 3
OH ONa
NaOH
H 3CCONH
COCl
OOCCH 3
H 3CCONH H 3CCONH
COO NHOCCH 3
3
贝诺酯是乙酰水杨酸（阿司匹林）与对乙酰氨基苯酚（扑热息痛）通过拼合原理以酯键结合的亲酯性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药。该制备方法分三步完成；第一步是阿司匹林的制备，第二步是乙酰水杨酰氯的制备，第三步是贝诺酯的制备。
反应涉及酰化、卤化、成盐、成酯。
三．主要仪器与试剂
仪器：250ml 三颈瓶，250ml 圆底烧瓶，搅拌器，量筒，烧杯，锥形瓶，玻璃棒，温度计，球形冷凝管，抽滤瓶，布氏漏斗，漏斗，电热套。
试剂：水杨酸，乙酸酐，无水乙醇，95%乙醇，浓硫酸，二甲基甲酰胺（DMF ），氯化亚砜，20％氢氧化钠，对乙酰氨基酚，蒸馏水，活性炭。
四．实验内容
1. 阿司匹林的制备
在装有搅拌器、温度计和滴液漏斗的250ml 三颈瓶内，加入水杨酸20克，乙酸酐28ml ，搅拌，缓慢升温至50℃。滴加3－5滴浓硫酸，50-60℃搅拌反应25分钟，检查终点。反应完毕，慢慢冷却至室温，倒入300ml 冷蒸馏水，搅拌冷却，抽滤压干。将压干的固体溶于60ml 温热的乙醇后，立即倒入150ml 温热的蒸馏水中。冷却，抽滤的阿司匹林精品，干燥，水杨酸限量检查，测熔点，称重。
2. 乙酰水杨酰氯的制备
在装有温度计、球形冷凝管（干燥管及尾气吸收装置）的250ml 的三颈瓶内加入阿司匹林10克，二甲基甲酰胺（DMF ）3－5滴，控制内温30℃以下，缓慢滴加氯化亚砜5ml ，然后缓慢升温，于60－65℃反应1.5小时，冷却，密封备用。
3. 贝诺酯的制备
在装有温度计、搅拌器和滴液漏斗的250ml 的三颈瓶内加入对乙酰氨基酚7克，加水30ml ，搅拌，冷却至10℃以下，缓慢滴加20％氢氧化钠溶液15ml ，溶解后，于0－5℃均匀滴加乙酰水杨酰氯，30分钟完毕，控制pH 在13以上，于10-15℃搅拌反应2小时，密封放置。
反应液过滤，滤饼以10ml 水浸润洗涤，抽滤，如此反复三次，水洗至中性，抽滤，压干，得粗品。在装有球形冷凝管的250ml 圆底烧瓶内加入粗品及8倍量的95％乙醇，加热回流使其溶解，稍冷，加入适量活性炭，继续加热回流15分钟。趁热过滤，滤液放置析晶。 所得滤液抽滤，用少量无水乙醇洗涤一次，抽滤，干燥，测熔点，计算产率。
五．注意事项
1.本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的关键。
2. 二氯亚砜遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故在置换反应中应保证干燥体系，三颈瓶在加完药品后应预先用磨口塞堵住左右两个口，并且仪器需预先干燥。
3. 酰氯化反应时，有二氧化硫和氯化氢生成，需要尾气吸收，吸尾气的漏斗不能完全进入氢氧化钠溶液中，防止倒吸。
4. 在实验前应先计算反应物的摩尔量，预先了解它们的摩尔比，从而进一步体会它们各自的作用和性质，比如在本次实验中，二氯亚砜是过量的，原因是二氯亚砜易分解，且挥发。
六．思考题
1. 在贝诺酯的合成中，调节PH 在13以上的原因是什么？
答：提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境。
2. 在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH 加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，请问这是由于酚钠水解造成的么？
答：可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁。
3. 什么叫拼合原理，在化学合成中有什么意义？
答：拼合原理主要是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内, 或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内, 以期减小两种药物的毒副作用, 求得二者作用的联合效应。
贝诺酯的制备
一．实验目的
1. 了解贝诺酯的性质和用途。
2. 熟悉贝诺酯合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。
3. 掌握贝诺酯的制备原理和实验方法。
二．实验原理
1. 性质和用途
乙酰水杨酸对乙酰胺苯酯（贝诺酯）为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。是对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物，具有解热，镇痛及抗炎作用，其作用机制基本与阿司匹林及对乙酰氨基酚相同。疗效与阿司匹林相似，不良反应比阿司匹林少。特点是较少引起胃肠道出血，患者易于耐受，作用时间比阿司匹林或对乙酰氨基酚长。国外资料认为，乙酰水杨酸对乙酰胺苯酯不比其他非甾体抗炎药更优越，且不良反应可能超过它的好处。
2. 合成原理
贝诺酯的制备课用下列化学反应方程式表示 ：
COOH
H 3CCO
H 350-60℃
H 2SO 4
++3CH3COOH DMF
SOCl 2+3SO HCl 3
OH ONa
NaOH
H 3CCONH
COCl
OOCCH 3
H 3CCONH H 3CCONH
COO NHOCCH 3
3
贝诺酯是乙酰水杨酸（阿司匹林）与对乙酰氨基苯酚（扑热息痛）通过拼合原理以酯键结合的亲酯性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药。该制备方法分三步完成；第一步是阿司匹林的制备，第二步是乙酰水杨酰氯的制备，第三步是贝诺酯的制备。
反应涉及酰化、卤化、成盐、成酯。
三．主要仪器与试剂
仪器：250ml 三颈瓶，250ml 圆底烧瓶，搅拌器，量筒，烧杯，锥形瓶，玻璃棒，温度计，球形冷凝管，抽滤瓶，布氏漏斗，漏斗，电热套。
试剂：水杨酸，乙酸酐，无水乙醇，95%乙醇，浓硫酸，二甲基甲酰胺（DMF ），氯化亚砜，20％氢氧化钠，对乙酰氨基酚，蒸馏水，活性炭。
四．实验内容
1. 阿司匹林的制备
在装有搅拌器、温度计和滴液漏斗的250ml 三颈瓶内，加入水杨酸20克，乙酸酐28ml ，搅拌，缓慢升温至50℃。滴加3－5滴浓硫酸，50-60℃搅拌反应25分钟，检查终点。反应完毕，慢慢冷却至室温，倒入300ml 冷蒸馏水，搅拌冷却，抽滤压干。将压干的固体溶于60ml 温热的乙醇后，立即倒入150ml 温热的蒸馏水中。冷却，抽滤的阿司匹林精品，干燥，水杨酸限量检查，测熔点，称重。
2. 乙酰水杨酰氯的制备
在装有温度计、球形冷凝管（干燥管及尾气吸收装置）的250ml 的三颈瓶内加入阿司匹林10克，二甲基甲酰胺（DMF ）3－5滴，控制内温30℃以下，缓慢滴加氯化亚砜5ml ，然后缓慢升温，于60－65℃反应1.5小时，冷却，密封备用。
3. 贝诺酯的制备
在装有温度计、搅拌器和滴液漏斗的250ml 的三颈瓶内加入对乙酰氨基酚7克，加水30ml ，搅拌，冷却至10℃以下，缓慢滴加20％氢氧化钠溶液15ml ，溶解后，于0－5℃均匀滴加乙酰水杨酰氯，30分钟完毕，控制pH 在13以上，于10-15℃搅拌反应2小时，密封放置。
反应液过滤，滤饼以10ml 水浸润洗涤，抽滤，如此反复三次，水洗至中性，抽滤，压干，得粗品。在装有球形冷凝管的250ml 圆底烧瓶内加入粗品及8倍量的95％乙醇，加热回流使其溶解，稍冷，加入适量活性炭，继续加热回流15分钟。趁热过滤，滤液放置析晶。 所得滤液抽滤，用少量无水乙醇洗涤一次，抽滤，干燥，测熔点，计算产率。
五．注意事项
1.本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的关键。
2. 二氯亚砜遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故在置换反应中应保证干燥体系，三颈瓶在加完药品后应预先用磨口塞堵住左右两个口，并且仪器需预先干燥。
3. 酰氯化反应时，有二氧化硫和氯化氢生成，需要尾气吸收，吸尾气的漏斗不能完全进入氢氧化钠溶液中，防止倒吸。
4. 在实验前应先计算反应物的摩尔量，预先了解它们的摩尔比，从而进一步体会它们各自的作用和性质，比如在本次实验中，二氯亚砜是过量的，原因是二氯亚砜易分解，且挥发。
六．思考题
1. 在贝诺酯的合成中，调节PH 在13以上的原因是什么？
答：提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境。
2. 在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH 加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，请问这是由于酚钠水解造成的么？
答：可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁。
3. 什么叫拼合原理，在化学合成中有什么意义？
答：拼合原理主要是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内, 或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内, 以期减小两种药物的毒副作用, 求得二者作用的联合效应。