新的口服抗凝药物将替代华法林吗？
阜外心血管病医院
杨艳敏
心房颤动（房颤）是临床实践中最为常见的心律失常之一。房颤患者血栓栓塞性并发症是其致死致残的主要原因。非瓣膜性房颤患者中，缺血性卒中的每年发生率（约5%）是非房颤患者的2~7倍。
预防卒中的新发与复发应成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。由于房颤患者多需长期乃至终身治疗，因而口服抗凝剂成为此类患者的主要药物。华法林是传统口服抗凝药物。60余年以来，该药一直广泛应用于临床，在房颤患者卒中预防中一直发挥着重要作用。房颤患者长期应用华法林治疗可以有效降低患者发生缺血性卒中的风险，其疗效显著优于安慰剂、阿司匹林、以及阿司匹林联合氯吡格雷。
虽然华法林的抗凝效果肯定，但存在许多局限性。其主要通过抑制维生素K依赖性凝血因子（II、VII、IX、X因子）发挥抗凝作用，清除半衰期36小时，起效慢，作用消除需时长，由于代谢状态及基因多态性等导致个体差异大且无法预测，并且其抗凝作用易受多种食物和药物的影响，治疗窗口窄，具有一定出血风险，需要频繁监测凝血功能并及时调整药物剂量。即便在严密监测凝血功能的条件下，仅有50%-60%接受华法林治疗患者的INR处于目标值范围内。加之很多医生和/或患者对于华法林出血性不良反应的过度担忧，使得大量房颤患者未能进行抗凝治疗（我国的房颤患者中接受抗凝治疗者仅2.7%）或抗凝治疗强度不足，不能有效预防卒中及其他血栓栓塞并发症的发生。
近年来新型口服抗凝药物得到不断研发，通过特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低了出血风险。目前正在研发或已经上市的新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K拮抗剂。其中已经进入到房颤抗栓治疗Ⅲ期临床试验或已获得房颤预防血栓栓塞适应症的新药有直接凝血酶抑制剂达比加群酯、Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班）。总的来讲，此类药物起效较快，口服后2-4小时即可发挥最大抗凝作用，半衰期6-17小时，每日1-2次用药，无需常规调整剂量。食物与药物、药物与药物间相互作用少。可分别通过肾脏和粪便排出。药理作用可预测。上述药理学特性为新型口服抗凝药物提供了有效性与安全性的保障。
新型口服抗凝药物在房颤伴有至少一项血栓栓塞危险因素的患者中进行了多项随机对照研究，评价新型抗凝制剂与华法林比较在血栓栓塞预防方面及安全性方面的非劣效或有效性，已经取得了偱证医学的如下证据：
RE-LY研究评价了直接凝血酶抑制剂达比加群酯两种剂量的疗效和安全性及其与华法林的比较。共入选18113例患者。研究结果显示卒中及体循环栓塞发生率达比加群酯（150 mg b.i.d）优于华法林（RR 0.65，95% CI: 0.52–0.81，P
ROCKET-AF研究评价了直接Xa因子抑制剂利伐沙班对具有卒中、短暂脑缺血发作或体循环栓塞病史、或存在至少2种发生卒中的独立危险因素的房颤患者的有效性及安全性。共纳入14264例房颤患者，结果显示，与调整剂量的华法林组患者相比，利伐沙班在意向治疗人群分析中，主要疗效终点事件为非劣效（RRR= 12%，P=0.12），在完成治疗组人群分析主要疗效达到优效性（RRR=21%，P=0.02）。安全性结果分析利伐沙班不劣于华法林。
阿哌沙班是另一种直接Xa因子抑制剂。AVERROES研究对于不宜使用华法林的患者，应用阿哌沙班与阿司匹林相比的有效性及安全性研究。阿哌沙班组较阿司匹林组卒中及体循环栓塞风险降低54%。且不增加严重出血的风险（分别为每年1.4%与1.2%，p=0.57）。新近结束的ARISTOTLE研究，共纳入18206例具有卒中高危因素的房颤患者。结果显示，阿哌沙班与剂量调整的华法林相比在主要疗效终点事件与安全性终点事件均达到优效，卒中及体循环栓塞事件降低21%（HR 0.79，95% CI, 0.66–0.95，P (superiority)=0.011 ）。主要出血降低31%（HR 0.69 ，95% CI, 0.60–0.80， P
毋庸置疑，新型口服抗凝剂的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了更安全有效的新选择。这些药物具有用法简便、药代动力学特性稳定、不需要常规监测凝血指标、药物作用较少受食物和其他药物影响等优点。不同的新型抗凝药物作用的靶点虽然不同，代谢特点上也略有差异，但在房颤患者减少卒中及体循环栓塞上与华法令相比都有不劣于或更优疗效，出血风险上都有不劣于或优于华法令效应。并且达比加群、利伐沙班及阿哌沙班均一致性减少出血性卒中。从上述新型抗凝药物的作用特点及疗效和安全性的优势上可以看出，在房颤抗栓治疗领域中取代华法令是必然的趋势。
但新型抗凝药物尚存在以下问题需要进一步评价：1.临床研究是在严密监测下、选定人群中进行的研究，在真实世界广泛应用时还有待于进一步评价其安全性。2.对于肾功能不全及高龄患者应用新型抗凝药物时应注意药物排泄的问题，新型抗凝药物中尤其是达比加群80%从肾脏排泄，应如何调整剂量及降低风险有待于进一步评价。3.对于药物疗效判断的实验室检测手段也有待于进一步完善。不需常规实验室检测方便患者应用是新型抗凝药物的优势，但临床医生仍然需要有客观检测指标用于不同患者的抗凝评价。4.新型抗凝制剂的拮抗剂研发需要完善，以备紧急情况下逆转抗凝效应。5.在一些其它病理情况下的治疗尚缺乏评价如：人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的应用情况。6.治疗成本：新型抗凝药物的价格也将影响患者的应用。过高的价格会限制部分患者的应用。当然新型抗凝药物通过减少卒中、降低出血将会带来巨大经济效益（减少心血管事件的治疗费用）和社会效益（减少残障者对家庭和社会代来的负担）。
总之新型抗凝药物的问世，为临床提供了更有效、更安全、更便捷的抗凝治疗。必将结束华法令一统天下的局面。取代是一种趋势，但目前尚不能完全替代。还有很长的路要走。另外目前在房颤抗栓治疗领域中当务之急是要提高医生及患者对抗栓治疗重要性的认识，有效提高具有栓塞危险因素患者接受抗凝的治疗率。
新的口服抗凝药物将替代华法林吗？
阜外心血管病医院
杨艳敏
心房颤动（房颤）是临床实践中最为常见的心律失常之一。房颤患者血栓栓塞性并发症是其致死致残的主要原因。非瓣膜性房颤患者中，缺血性卒中的每年发生率（约5%）是非房颤患者的2~7倍。
预防卒中的新发与复发应成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。由于房颤患者多需长期乃至终身治疗，因而口服抗凝剂成为此类患者的主要药物。华法林是传统口服抗凝药物。60余年以来，该药一直广泛应用于临床，在房颤患者卒中预防中一直发挥着重要作用。房颤患者长期应用华法林治疗可以有效降低患者发生缺血性卒中的风险，其疗效显著优于安慰剂、阿司匹林、以及阿司匹林联合氯吡格雷。
虽然华法林的抗凝效果肯定，但存在许多局限性。其主要通过抑制维生素K依赖性凝血因子（II、VII、IX、X因子）发挥抗凝作用，清除半衰期36小时，起效慢，作用消除需时长，由于代谢状态及基因多态性等导致个体差异大且无法预测，并且其抗凝作用易受多种食物和药物的影响，治疗窗口窄，具有一定出血风险，需要频繁监测凝血功能并及时调整药物剂量。即便在严密监测凝血功能的条件下，仅有50%-60%接受华法林治疗患者的INR处于目标值范围内。加之很多医生和/或患者对于华法林出血性不良反应的过度担忧，使得大量房颤患者未能进行抗凝治疗（我国的房颤患者中接受抗凝治疗者仅2.7%）或抗凝治疗强度不足，不能有效预防卒中及其他血栓栓塞并发症的发生。
近年来新型口服抗凝药物得到不断研发，通过特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低了出血风险。目前正在研发或已经上市的新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K拮抗剂。其中已经进入到房颤抗栓治疗Ⅲ期临床试验或已获得房颤预防血栓栓塞适应症的新药有直接凝血酶抑制剂达比加群酯、Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班）。总的来讲，此类药物起效较快，口服后2-4小时即可发挥最大抗凝作用，半衰期6-17小时，每日1-2次用药，无需常规调整剂量。食物与药物、药物与药物间相互作用少。可分别通过肾脏和粪便排出。药理作用可预测。上述药理学特性为新型口服抗凝药物提供了有效性与安全性的保障。
新型口服抗凝药物在房颤伴有至少一项血栓栓塞危险因素的患者中进行了多项随机对照研究，评价新型抗凝制剂与华法林比较在血栓栓塞预防方面及安全性方面的非劣效或有效性，已经取得了偱证医学的如下证据：
RE-LY研究评价了直接凝血酶抑制剂达比加群酯两种剂量的疗效和安全性及其与华法林的比较。共入选18113例患者。研究结果显示卒中及体循环栓塞发生率达比加群酯（150 mg b.i.d）优于华法林（RR 0.65，95% CI: 0.52–0.81，P
ROCKET-AF研究评价了直接Xa因子抑制剂利伐沙班对具有卒中、短暂脑缺血发作或体循环栓塞病史、或存在至少2种发生卒中的独立危险因素的房颤患者的有效性及安全性。共纳入14264例房颤患者，结果显示，与调整剂量的华法林组患者相比，利伐沙班在意向治疗人群分析中，主要疗效终点事件为非劣效（RRR= 12%，P=0.12），在完成治疗组人群分析主要疗效达到优效性（RRR=21%，P=0.02）。安全性结果分析利伐沙班不劣于华法林。
阿哌沙班是另一种直接Xa因子抑制剂。AVERROES研究对于不宜使用华法林的患者，应用阿哌沙班与阿司匹林相比的有效性及安全性研究。阿哌沙班组较阿司匹林组卒中及体循环栓塞风险降低54%。且不增加严重出血的风险（分别为每年1.4%与1.2%，p=0.57）。新近结束的ARISTOTLE研究，共纳入18206例具有卒中高危因素的房颤患者。结果显示，阿哌沙班与剂量调整的华法林相比在主要疗效终点事件与安全性终点事件均达到优效，卒中及体循环栓塞事件降低21%（HR 0.79，95% CI, 0.66–0.95，P (superiority)=0.011 ）。主要出血降低31%（HR 0.69 ，95% CI, 0.60–0.80， P
毋庸置疑，新型口服抗凝剂的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了更安全有效的新选择。这些药物具有用法简便、药代动力学特性稳定、不需要常规监测凝血指标、药物作用较少受食物和其他药物影响等优点。不同的新型抗凝药物作用的靶点虽然不同，代谢特点上也略有差异，但在房颤患者减少卒中及体循环栓塞上与华法令相比都有不劣于或更优疗效，出血风险上都有不劣于或优于华法令效应。并且达比加群、利伐沙班及阿哌沙班均一致性减少出血性卒中。从上述新型抗凝药物的作用特点及疗效和安全性的优势上可以看出，在房颤抗栓治疗领域中取代华法令是必然的趋势。
但新型抗凝药物尚存在以下问题需要进一步评价：1.临床研究是在严密监测下、选定人群中进行的研究，在真实世界广泛应用时还有待于进一步评价其安全性。2.对于肾功能不全及高龄患者应用新型抗凝药物时应注意药物排泄的问题，新型抗凝药物中尤其是达比加群80%从肾脏排泄，应如何调整剂量及降低风险有待于进一步评价。3.对于药物疗效判断的实验室检测手段也有待于进一步完善。不需常规实验室检测方便患者应用是新型抗凝药物的优势，但临床医生仍然需要有客观检测指标用于不同患者的抗凝评价。4.新型抗凝制剂的拮抗剂研发需要完善，以备紧急情况下逆转抗凝效应。5.在一些其它病理情况下的治疗尚缺乏评价如：人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的应用情况。6.治疗成本：新型抗凝药物的价格也将影响患者的应用。过高的价格会限制部分患者的应用。当然新型抗凝药物通过减少卒中、降低出血将会带来巨大经济效益（减少心血管事件的治疗费用）和社会效益（减少残障者对家庭和社会代来的负担）。
总之新型抗凝药物的问世，为临床提供了更有效、更安全、更便捷的抗凝治疗。必将结束华法令一统天下的局面。取代是一种趋势，但目前尚不能完全替代。还有很长的路要走。另外目前在房颤抗栓治疗领域中当务之急是要提高医生及患者对抗栓治疗重要性的认识，有效提高具有栓塞危险因素患者接受抗凝的治疗率。