给药时间对药效影响病例分析一例
管鸽
（河南中医学院第一附属医院 河南郑州 450000）
摘 要： 目的 探讨血压波动的昼夜节律性及时辰药理学在高血压治疗中的作用，以提高高血压合理用药水平。方法 对本院一例中年患者根据血压波动及给药时间和给药剂量调整控制血压的临床资料进行回顾性分析，分析给药时间和剂量调整对血压的影响。结果 依据时辰药理学对给药时间和剂量进行调整患者血压控制达标。结论 血压生物节律变化和时辰药理学在指导高血压临床合理用药中作用关键，可提高疗效，减少用药。
关键词： 时辰药理学；生物节律；高血压
随着人们生活水平的提高，高血压成为最常见的心血管疾病之一。高血压病对人类健康危害极大，是脑卒中、冠心病和心肾功能衰竭等的危险因素。在临床治疗过程中，一方面要根据药物的不同作用机制选择适当的药物，另一方面要根据时辰药理学的原理和规律选择最佳给药时机，以提高疗效，减少不良反应的发生。本文就一例高血压患者用药调整的全过程进行分析，并学习生物节律及时辰药理学在给药时间的指导作用及对药效的影响。
1. 病例报告
患者李某，男，43岁，因“发现血压高1年，头胀2日”入院，当时血压为145/95mmHg左右，不伴明显头昏，心悸，面部潮红等症，后一直口服培哚普利片4mg ，qd ，氯沙坦钾氢氯噻嗪片1片，qd ，阿司匹林肠溶片0.1g ，qd ，近日血压控制欠佳，既往有十二指肠溃疡病史，无出血史，自述已愈，无药物过敏史，有高脂血症病史。
入院体检：Bp ：145/95mmHg，神志清楚，全身皮肤、巩膜无黄染，双侧颈动脉未及杂音，双肺呼吸音清，HR ：88次/分，律齐，各瓣膜区未及明显杂音，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双肾区无扣痛，双下肢无水肿，双足背动脉搏动对称。
入院后辅检结果：HbA1c ：5.8%，血常规：（-）尿常规：尿蛋白+尿微量白蛋白：尿a1微量白蛋白：13.1mmol/l；大生化：甘油三酯3.26mmol/l，
LDL-C:1.96mmol/l CRP+ESR+ASO:（-） OGTT ：（-） RAAS 全套：（-） CA 全套：（-）甲免全套:（-）胸片：心影稍大。B 超：左侧颈动脉粥样硬化斑块形成，甲状腺多发囊肿，双足背动脉散在细小斑块形成，中度脂肪肝。颅脑CT ：
双侧额部少量硬膜下积液。颈部，肾上腺CT ：双侧甲状腺形态较饱满，全骨鞘状改变，左侧肾上腺饱满部分全结节状不除外增生。睡眠监测：中度睡眠呼吸暂停低通气综合症。
2. 治疗经过
入院后诊断为：1. 高血压病三级 2. 中度SAHS 3. 外周动脉硬化 4. 中度脂肪肝 5. 高脂血症。给予抗血小板，控制心室率，降压，调脂治疗，监测血压变化，根据血压变化调整用药方案（见表1）。
该患者通过辅检结果可分析，排出继发性高血压可能，考虑诊断为原发性高血压病三级，需多药联合控制血压，在治疗过程中，监测血压动态变化，发现患者出现下午血压难于控制的情况，通过调整给药时间，给药剂量，最终患者血压达到理想状态（给据患者有蛋白尿，血压达标值为125/75mmHg以下）。
表1用药方案与血压关系表
给药天数 1 3 5
下午
服药调整（雅施达） 4mg
qd
4mg qd 4mg 8 135/90下午 8mg 11 120/70 4mg 血压（mmHg ） 170/110 135/90 140/90Qd4pm Qd4pm qd
3．讨论
3.1 人体血压的生物节律
正常人24 h动态血压(ABPM)曲线呈“两峰一谷”的“长柄勺”形状，昼夜血压有一定的节律，即6：00～10：00、16：00～18：00血压最高，达到峰值，到午夜2：00～3：00降至最低谷。平均夜间血压低于白天，降幅在10～19 mmHg，下降率>10％ ，属于正常生理波动。称为勺型。非勺型是指夜间平均血压与白天血压比较降幅小，通常在10 mmHg以下，昼夜差值百分比
3.2 高血压的时间治疗
由于血压变化的节律性，在选择给药时间时，传统的1日3次的等剂量等时
间间隔的给药方法虽然能使血浆中药物的浓度保持相对恒定，但不能平稳降压。所以不宜按照传统的给药方法，而是要根据血压变化的特点，选择最佳给药时间，达到最佳治疗效果。药物的降压作用一般在服药0．5h 后出现，2～3 h达到高峰。半衰期较短、一天需多次服药的药物如卡托普利、尼群地平等宜在上午9：00～10：00及下午17：00～18：00点两个血压峰值前0．5 h给药，以产生明显的降压效果，因9：00～10：00血压为主峰，下午17：00～18：00点血压为次峰，上午用药量应略大。对于勺型高血压患者在晚间血压呈下降趋势，轻症者不宜睡前服药，中、重度患者夜间只能服用白天量的1／3左右。因为夜间血压过低，既不能维持心、脑、肾等重要脏器的血流灌注，又不能维持一定的流速，再加上夜间血黏度增加，血小板黏附性、黏聚性增加，容易导致脑血栓的形成。非勺型高血压患者由于血压昼夜节律减弱或消失，夜间血压也较高，宜服用长效制剂保证24 h血压得到控制。有70％老年高血压和伴TOD 者因压力感受性反射敏感性随增龄和TOD 进展而减弱，血管顺应性减小及反应性亢进等，导致血压在早晨起床后随活动增多而急剧上升，有的增幅高达50 mmHg以上 ，这类患者应该在早晨起床前服药，防止因血压升高导致的心血管事件的发生。该患者，出现了下午血压偏高的情况，需调整给药方式。
3.3 降压药物的时间治疗
降压药物的作用受机体节律性的影响，在药物强度、毒性大小及体内过程等方面都有一定的不同，因此，根据降压药物的药动学及药效学的昼夜节律制定最佳的给药方案更有利于控制血压，防止心血管意外发生。有研究表明，不同类型药物对24 h血压的影响不同，b 受体阻断药主要降低白天血压，但夜间服用长效b 受体阻断药可防止晨起心率增快、血压升高和心肌缺血；ACEI 夜间降低收缩压与舒张压明显，并能改善非勺型高血压患者的昼夜节律特征。与清晨服用长效降压药物相比，午后或傍晚服用培哚普利不仅对整体降压疗效不产生影响，并且对恢复患者的昼夜节律、逆转左心室肥厚有明显作用 ；ARBs 对非勺型高血压患者有良好的降压作用，并能改善非勺型高血压患者的昼夜节律，使其向勺型转化。有研究报道，睡前服用缬沙坦与白天给药相比，可使昼夜血压比值升高6％ ，使非勺型患者数量下降73％ ；CCB 类能同样降低白天和晚上的血压，似乎与服药时间无相关性，长效CCB 具有较好的峰谷比值，能在24 h平稳降压。硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强，早晚两次服用20～60 mg可有效降低血压，并可明显控制血压的节律性波动，维拉帕米则与硝苯地平相似而作用较弱 。受体阻断药如特拉唑嗪宜在睡前服用既能有效控制非勺型患者夜间的高血压，又能减少体位性低血压等副作用的发生。利尿降压药氢氯噻嗪在早上7：00服用副作用最小，呋塞米在上午10：00服用作用最强。该患者出现了下午血压偏高的情况，通过调
整ACEI 的给药时间和给药剂量，从而使患者血压达到目标值。
4．结论
时辰药代动力学是药物代谢动力学的重要内容之一，随着临床药学的快速发展，越来越多的关于药物时辰药理效应的实验证据应用于临床，对临床最佳给药时间的选择提供依据。临床药学工作是促进医院合理用药的重要途径之一，合理用药包括方方面面的内容，最佳给药时间的选择就是其中之一，临床药师将工作中发现的问题作到分析总结并给出药学监护点必然对患者合理用药起到促进作用，也为临床药学的逐步开展奠定基础。
参考文献
[1]杨淑敏 齐宏亮，等．I 临床药师帮您选择最佳给药时间．中国实用医学，2009，
6(4)：230—231
[2]陈潮．应用时辰药理学指导临床合理用药．海峡药学，2005，17(5)：173-175
[3]黄巧彩，何伟珍．时辰药理学与最佳给药时间12．海峡药学2007，19(5)：104
—105．
[4]陈国辉．时辰药理学与I 临床用药的关系．海峡药学，2007，19(11)：116-117．
作者简介：管鸽（1982-），男，学士，硕士在读，心血管专业临床药师，药师 E-mail:[email protected]
给药时间对药效影响病例分析一例
管鸽
（河南中医学院第一附属医院 河南郑州 450000）
摘 要： 目的 探讨血压波动的昼夜节律性及时辰药理学在高血压治疗中的作用，以提高高血压合理用药水平。方法 对本院一例中年患者根据血压波动及给药时间和给药剂量调整控制血压的临床资料进行回顾性分析，分析给药时间和剂量调整对血压的影响。结果 依据时辰药理学对给药时间和剂量进行调整患者血压控制达标。结论 血压生物节律变化和时辰药理学在指导高血压临床合理用药中作用关键，可提高疗效，减少用药。
关键词： 时辰药理学；生物节律；高血压
随着人们生活水平的提高，高血压成为最常见的心血管疾病之一。高血压病对人类健康危害极大，是脑卒中、冠心病和心肾功能衰竭等的危险因素。在临床治疗过程中，一方面要根据药物的不同作用机制选择适当的药物，另一方面要根据时辰药理学的原理和规律选择最佳给药时机，以提高疗效，减少不良反应的发生。本文就一例高血压患者用药调整的全过程进行分析，并学习生物节律及时辰药理学在给药时间的指导作用及对药效的影响。
1. 病例报告
患者李某，男，43岁，因“发现血压高1年，头胀2日”入院，当时血压为145/95mmHg左右，不伴明显头昏，心悸，面部潮红等症，后一直口服培哚普利片4mg ，qd ，氯沙坦钾氢氯噻嗪片1片，qd ，阿司匹林肠溶片0.1g ，qd ，近日血压控制欠佳，既往有十二指肠溃疡病史，无出血史，自述已愈，无药物过敏史，有高脂血症病史。
入院体检：Bp ：145/95mmHg，神志清楚，全身皮肤、巩膜无黄染，双侧颈动脉未及杂音，双肺呼吸音清，HR ：88次/分，律齐，各瓣膜区未及明显杂音，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双肾区无扣痛，双下肢无水肿，双足背动脉搏动对称。
入院后辅检结果：HbA1c ：5.8%，血常规：（-）尿常规：尿蛋白+尿微量白蛋白：尿a1微量白蛋白：13.1mmol/l；大生化：甘油三酯3.26mmol/l，
LDL-C:1.96mmol/l CRP+ESR+ASO:（-） OGTT ：（-） RAAS 全套：（-） CA 全套：（-）甲免全套:（-）胸片：心影稍大。B 超：左侧颈动脉粥样硬化斑块形成，甲状腺多发囊肿，双足背动脉散在细小斑块形成，中度脂肪肝。颅脑CT ：
双侧额部少量硬膜下积液。颈部，肾上腺CT ：双侧甲状腺形态较饱满，全骨鞘状改变，左侧肾上腺饱满部分全结节状不除外增生。睡眠监测：中度睡眠呼吸暂停低通气综合症。
2. 治疗经过
入院后诊断为：1. 高血压病三级 2. 中度SAHS 3. 外周动脉硬化 4. 中度脂肪肝 5. 高脂血症。给予抗血小板，控制心室率，降压，调脂治疗，监测血压变化，根据血压变化调整用药方案（见表1）。
该患者通过辅检结果可分析，排出继发性高血压可能，考虑诊断为原发性高血压病三级，需多药联合控制血压，在治疗过程中，监测血压动态变化，发现患者出现下午血压难于控制的情况，通过调整给药时间，给药剂量，最终患者血压达到理想状态（给据患者有蛋白尿，血压达标值为125/75mmHg以下）。
表1用药方案与血压关系表
给药天数 1 3 5
下午
服药调整（雅施达） 4mg
qd
4mg qd 4mg 8 135/90下午 8mg 11 120/70 4mg 血压（mmHg ） 170/110 135/90 140/90Qd4pm Qd4pm qd
3．讨论
3.1 人体血压的生物节律
正常人24 h动态血压(ABPM)曲线呈“两峰一谷”的“长柄勺”形状，昼夜血压有一定的节律，即6：00～10：00、16：00～18：00血压最高，达到峰值，到午夜2：00～3：00降至最低谷。平均夜间血压低于白天，降幅在10～19 mmHg，下降率>10％ ，属于正常生理波动。称为勺型。非勺型是指夜间平均血压与白天血压比较降幅小，通常在10 mmHg以下，昼夜差值百分比
3.2 高血压的时间治疗
由于血压变化的节律性，在选择给药时间时，传统的1日3次的等剂量等时
间间隔的给药方法虽然能使血浆中药物的浓度保持相对恒定，但不能平稳降压。所以不宜按照传统的给药方法，而是要根据血压变化的特点，选择最佳给药时间，达到最佳治疗效果。药物的降压作用一般在服药0．5h 后出现，2～3 h达到高峰。半衰期较短、一天需多次服药的药物如卡托普利、尼群地平等宜在上午9：00～10：00及下午17：00～18：00点两个血压峰值前0．5 h给药，以产生明显的降压效果，因9：00～10：00血压为主峰，下午17：00～18：00点血压为次峰，上午用药量应略大。对于勺型高血压患者在晚间血压呈下降趋势，轻症者不宜睡前服药，中、重度患者夜间只能服用白天量的1／3左右。因为夜间血压过低，既不能维持心、脑、肾等重要脏器的血流灌注，又不能维持一定的流速，再加上夜间血黏度增加，血小板黏附性、黏聚性增加，容易导致脑血栓的形成。非勺型高血压患者由于血压昼夜节律减弱或消失，夜间血压也较高，宜服用长效制剂保证24 h血压得到控制。有70％老年高血压和伴TOD 者因压力感受性反射敏感性随增龄和TOD 进展而减弱，血管顺应性减小及反应性亢进等，导致血压在早晨起床后随活动增多而急剧上升，有的增幅高达50 mmHg以上 ，这类患者应该在早晨起床前服药，防止因血压升高导致的心血管事件的发生。该患者，出现了下午血压偏高的情况，需调整给药方式。
3.3 降压药物的时间治疗
降压药物的作用受机体节律性的影响，在药物强度、毒性大小及体内过程等方面都有一定的不同，因此，根据降压药物的药动学及药效学的昼夜节律制定最佳的给药方案更有利于控制血压，防止心血管意外发生。有研究表明，不同类型药物对24 h血压的影响不同，b 受体阻断药主要降低白天血压，但夜间服用长效b 受体阻断药可防止晨起心率增快、血压升高和心肌缺血；ACEI 夜间降低收缩压与舒张压明显，并能改善非勺型高血压患者的昼夜节律特征。与清晨服用长效降压药物相比，午后或傍晚服用培哚普利不仅对整体降压疗效不产生影响，并且对恢复患者的昼夜节律、逆转左心室肥厚有明显作用 ；ARBs 对非勺型高血压患者有良好的降压作用，并能改善非勺型高血压患者的昼夜节律，使其向勺型转化。有研究报道，睡前服用缬沙坦与白天给药相比，可使昼夜血压比值升高6％ ，使非勺型患者数量下降73％ ；CCB 类能同样降低白天和晚上的血压，似乎与服药时间无相关性，长效CCB 具有较好的峰谷比值，能在24 h平稳降压。硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强，早晚两次服用20～60 mg可有效降低血压，并可明显控制血压的节律性波动，维拉帕米则与硝苯地平相似而作用较弱 。受体阻断药如特拉唑嗪宜在睡前服用既能有效控制非勺型患者夜间的高血压，又能减少体位性低血压等副作用的发生。利尿降压药氢氯噻嗪在早上7：00服用副作用最小，呋塞米在上午10：00服用作用最强。该患者出现了下午血压偏高的情况，通过调
整ACEI 的给药时间和给药剂量，从而使患者血压达到目标值。
4．结论
时辰药代动力学是药物代谢动力学的重要内容之一，随着临床药学的快速发展，越来越多的关于药物时辰药理效应的实验证据应用于临床，对临床最佳给药时间的选择提供依据。临床药学工作是促进医院合理用药的重要途径之一，合理用药包括方方面面的内容，最佳给药时间的选择就是其中之一，临床药师将工作中发现的问题作到分析总结并给出药学监护点必然对患者合理用药起到促进作用，也为临床药学的逐步开展奠定基础。
参考文献
[1]杨淑敏 齐宏亮，等．I 临床药师帮您选择最佳给药时间．中国实用医学，2009，
6(4)：230—231
[2]陈潮．应用时辰药理学指导临床合理用药．海峡药学，2005，17(5)：173-175
[3]黄巧彩，何伟珍．时辰药理学与最佳给药时间12．海峡药学2007，19(5)：104
—105．
[4]陈国辉．时辰药理学与I 临床用药的关系．海峡药学，2007，19(11)：116-117．
作者简介：管鸽（1982-），男，学士，硕士在读，心血管专业临床药师，药师 E-mail:[email protected]