制药工艺学

第一章

第一节课程性质、地位

● 制药行业增长快〉8% ● 投入多，新药少

第二节研究对象、内容

发现→临床前（毒理）→临床→注册→生产 GLP GCP GMP 一、研究对象

药物生产过程共性规律及其应用，包括制备原理、工艺路线、质量控制。

1安全、有效、均匀、可控的保证 重要性○

2药物生产工业化生产的桥梁与瓶颈 ○

3从工业角度改进、○设计、开发药物生产工艺并制定相应的操

作规程。

第三节制药工艺学的类别

● 化学制药工艺学 ● 生物制药工艺学 ● 中药制药工艺学 ● 制剂工艺学 ● 化学全合成制药 ● 化学半合成制药 ● 手性制药

1最安全 注意：○

2最经济 ○3最简捷 ○

4绿色公益 ○

1天然生物材料提取 生物制药工艺学○

2微生物发酵制药 ○

3酶工程技术制药 ○

4动物细胞培养制药 ○

5植物细胞培养技术制药 ○

6基因工程技术制药 ○

1原料（路线）的选择和预处理 制药工艺学设计的范畴○

2生产方法的选择及方法原理 ○

3设备的作用、结构和操作 ○

4生产加工中介质的选择、使用 ○

5操作条件的选择 ○

6过程组织、生产控制、产品的后处理 ○

7物质、能源（三废的处理）的综合利用，技○

术经济评价等。

第一章中药制备工艺及其研究

第一节

概述：中药制备工艺是指运用现代科学技术和方法，将中药或天然药物制成制剂的工艺过程。 1、中药制剂历史

2、中药制剂存在的问题（1）生物利用度差（起效慢、效果不显著） （2）服用量大

中药的突出问题之一是制剂问题，剂型落后影响着中药的临床应用。 3、解决方法：进行中药制备工艺的研究，是解决中药剂型落后的主要手段。

4、制备工艺主要内容（1）药材的鉴定与前处理

（2）制剂成型

一、制备工艺研究的目的与原则

1、制备工艺研究原则：最大限度地保留有效成分，尽可能地去除有害及无效成分。

2、研究目的：通过优选制备工艺，达到提高中药制剂的疗效，降低其毒性及减少用药剂量等目的。

提取工艺：水提次数、提取时间、水量（6倍、8倍、10倍药量） 3、制备工艺优选时采用的指标

1单一有效化学成分 化学成分为指标○

2有效部位：○指从药材中提取的化学结构相似或药效相同的多种有效

成分的混合物。

有效成分转移率=提取液中有效成分质量/投料量中有效成分质量×100%

4、提取措施对药效的影响、 （1）全方共煎提取：质量控制男

1水提取 （2）分类提取（效果好于全方共煎）○

2醇提取 ○

3提油组（挥发油） ○

（3）单味药分别提取：有效部位 二、工艺与药物疗效的关系

1、取含有效成分的种类、数量以及存在形式 2、控制有效成分的溶出速度 3、影响药物吸收速度

三、制备工艺研究的程序与内容 （一）程序

1、药材提取精制方法 （1）复方药的提取 （2）提取精制程度a.粗提物 ↓

b.有效部位：总提取物≥50% ↓

c.单一成分

（3）控制原料及半成品质量，确保产品质量的稳定性

2、原辅料的相容性试验

半成品+辅料→混匀→60摄氏度下加热10天→取样，测含量 3、初步药理毒理试验：确定工艺的合理性 4、中试确定小试优选的工艺参数

PS：中试比小试浓缩加热、干燥的时间长，故有效成分破坏更多。 （二）主要内容 1、前处理部分

（1）药材的鉴定与加工处理 （2）提取（浸取）

○1药方中那些药物易于提取，应该提取出什么成分？ ○2用什么溶剂，用多少？提取次数？提取时间？ ○3提取方法及工艺条件

○4提取液如何处理，半成品的规格要求是什么？ ○5整个工艺的先进性、生产可行性及效益估价等。 （3）除杂与分离：无效成分（中药中最难处理的部分）

（4）浓缩干燥：测有效成分保留率、以控制工艺参数，防止损失过多。

2、制剂成型部分 （1）工艺路线

（2）制剂处方设计a.用什么品种？（原辅料相容性考察） b.用多少？

缩写：填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂

第二节提取分离纯化、浓缩与干燥工艺

一、浸出（提取）技术

浸出制剂：汤剂、洒剂、酊剂、流浸膏剂 （一）药材成分

1、有效成分：单体化合物，起主要药效作用 甘草酸、甘草苷、异甘草苷 2、有效部位

3、辅助成分：对有效成分有助溶作用，或对有效成分的药效有增强作用

4、无效成分：无生物活性，不起药效的物质 5、组织物质：纤维素、石细胞 （二）浸出过程与影响因素

1、浸出过程：指溶剂进入细胞组织溶解其有效成分使变成浸出液的全部过程。

（1）浸润、渗透过程

溶剂首先附着于粉粒表面使润湿，然后通过毛细管和细胞间隙进入细胞中。

使浸润渗透过程加速的方法：

1加入表面活性剂 ○

2减压或加压：○毛细管中有气体栓塞，加压可使溶剂易于浸润渗透入

细胞组织中，减压可排出毛细管中空气，也有利于溶剂向细胞内渗透。 （2）解析溶解过程

1溶剂进入细胞→溶剂有效成分→胞内溶液渗透压↑→进入细胞的○

溶剂量↑→部分细胞因膨胀而破裂，为已溶成分向外扩散创造了有力条件

2药材中有些成分对其他成分有较强的吸附作用→某些有效成分不○

能直接溶解在溶剂中，可于溶剂中加入酸、碱、甘油以及表面活性剂以助解析。 （3）扩散过程

组织内浓溶液向组织外稀溶液扩散，其扩散速度可用下列公示表示：dM= -DF·（dc/dx）·dt dM：在dt时间内扩散的物质量 F：扩散面积

dc/dx：药材组织内外的浓度梯度

1浸出速度取决于dc/dx，若dc/dx保持最大，浸出能较快地进行； ○

若dc/dx=0，则浸出停止

2D=○

RTN

1

6πrφ

，r小，D大

3搅拌可使组织内高浓度提取液加快向组织外转移，○也可增加扩散速

度。

（三）影响浸出因素 1、浸出溶剂

水：生物碱盐、苷、水溶性有机酸、糖类等有较好的溶解度 乙醇：

醇浓度（%）

作用或浸出成分

〈20 40 50以下 50—70 90以上

防腐

能延缓某些苷酯等水解 适用于提取蒽醌类化合物 适于浸取生物碱、苷类 挥发油、有机酸、内酯、树脂等

浸出辅助剂：HAc、H2SO4、HCl，可促进生物碱的浸出。 加碱（NH3·H2O、Na2CO3、Ca（OH）2促进有机酸的浸出 加表面活性剂 2、药材的粉碎粒度

理论上，F↑→

dMdt

↑，浸出效果好

1过细粉末，吸附作用增加，扩散速度过细药材粉末，影响浸出○

2过细粉末，浸出杂质增加，粘度大，扩散缓慢，提取液滤过受影响○

3过细粉末给操作带来困难（渗漉法） 困难○

3、药材成分 4、浸出温度 5、浓度梯度 6、浸提压力

（四）常用浸出方法设备 常压煎煮法1、煎煮法

加压煎煮法药材（切碎或粉碎）2、浸渍法

加水浸泡

→

微沸△

→分离→

药渣→加同法提取数次

煎出液

药材（粗粉或碎块）置具有盖容器中

上清液药渣→压榨→残液

加溶剂

→

浸渍3−5d

→分离→

→合并→浸出液

3、渗漉法

药材粉碎、润湿→装筒→排气→浸渍→神鹿 回流热浸法4、回流法

回流冷浸法

共水蒸馏法

5、水蒸气蒸馏法

通水蒸汽蒸馏法

水上蒸馏法→药材置水上方

二、固液分离 1、沉降分离法 2、离心分离法 3、滤过分离法

三、精制（分离与纯化）

粗提物

● 精制工艺

粗提物● 精制方法

（一）有机溶剂萃取法 水提醇沉（二）沉淀法回流法

醇提水沉酸碱法

（三）吸附法和离子交换法 （四）浓缩

分离除去部分杂质

分离除去无效或有害杂质

→有效部位或有效成分

→药用提取物

1、加大液体暴露面积 2、减压，降低溶液沸点 3、在沸腾下蒸发 （五）干燥 1、影响干燥的因素 （1）被干燥物料的性质

（2）干燥介质（空气）的温度、湿度与流速 （3）干燥的速度 静态干燥（4）干燥方法

动态干燥（5）压力

PS：吸湿干燥法对照品：P2O5、CaO、浓H2SO4、变式硅胶 示例一：复方茱萸颗粒制剂制备工艺研究

处方：吴茱萸 125g 桂枝15g 当归250g 川芎250g 白芍250g 牡丹皮250g 半夏125g 地黄250g 阿胶125g 党参250g 生姜150g 甘草125g 糊精200g 共制颗粒1000g

● 含有挥发油：吴茱萸、桂枝、当归、川芎、牡丹皮、生姜 ● 可以用水提：白芍、半夏、地黄、党参、甘草

正交实验

1、正交实验前准备工作

（1）药材：药材应鉴定，做前处理，按药典测定各药材含量 （2）实验样品

每份样品按处方比例称取5味药材，共准备27份样品，每份样品共重400g，实验时，每组要做3个平行试验，随即抽取样品。 （3）因素水平的确定

因素水平表

水平加水量（倍/A）提取次数（次/B）提取时间（h/C） 1 8 2 10 3 12 （4）考察指标

以水提液中芍药苷得率作为考察指标 芍药苷得率（%）=

水提液中芍药苷总量（g）白芍投料量中芍药苷总量（g）

提取液总体积

×100%

提取液

水提液中芍药苷总量（g）=V相测得） 2、正交试验结果

（量筒测得）×C（高效液

选择L9（34）正交表（3水平，4因素，9次平行实验），每组数据重复3次。 试验

A

号 1 2 3 4

1 1 1 2

1 2 3 1

1 2 3 2

1 2 3 3

B

C

D

yik（%） 61.98 86.21

Y（ i%）

61.74 58.16 181.88 81.79 73.46 241.46

245.93 203.76

6 7 8 9

2 3 3 3

3 1 2 3

1 3 1 2

2 2 3 1

85.98

277.51 182.35 268.56

85.41 89.79 261.18

Ps：A代表加水量；B代表提取次数；C代表提取时间;D代表浸泡。 yik代表芍药苷得率；Yi代表三组重复实验的芍药苷平均得率。 3、数据处理

对实验结果进行方差分析 试验

A

号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ij IIj

1 1 1 2 2 2 3 3 3

1 2 3 1 2 3 1 2 3

1 2 3 2 3 1 3 1 2

1 2 3 3 1 2 2 3 1

B

C

D

yik（%） 61.98 86.21 85.98

Y（ i%）

61.74 58.16 181.88 81.79 73.46 241.46

245.93 203.76 230.16 277.51 182.35 268.56

85.41 89.79 261.18

669.27 567.99 727.95 673.22 711.43 740.18 706.40 701.32

jSj

133.76 2909.37 281.34 114.96

通过上表对比可知，对于实验A、B、C、D四个水平因素，其中A2、B3、C1、D2为较有方案参数。 G=

9i=1Yi

=2092.79；CT=离差Sj=

G227

2

=162213.7；

−CT

Ij+IIj2+IIIj2

水平重复次数×平行试验次数Ij2+IIj2+IIIj2=−CT

Ps：Ij表示3个1,1,1的9个数据之和 IIj表示3个2,2,2，的9个数据之和 IIIj表示3个3,3,3，的9个数据之和

方差分析表（F—检验）

离差平方

方差来源

和

A B C D SE

133.76 2909.37 281.34 114.96 353.93

2 2 2 2 18

66.88 1454.68 140.67 57.48 19.66

3.40 73.98 7.15 2.93 -

极显著** 极显著**

自由度

方差

F值

显著性

Ps：空白列的离差平方和和可以作为误差的离差平方和。 误差=

SE2：二类误差 做重复试验才有

SE1：一类误差

SE=SE1+SE2；SE2=S总−S总1；fE2=n m−1 =9× 3−1 =18； S总1=

Y23

32

−CT=3439.42；S总= 9yi=1k−=1ik−CT=3793.35；

因素水平变化所致之差

误差所致方差

f i=列中水平数−1=3−1=2；F值=

F1-0.10（2,18）=2.62；F1-0.05（2,18）=3.55；F1-0.01（2,18）=6.01 其中：F〈F1-0.10（2,18）无影响

F1-0.10（2,18）≤ F〈 F1-0.05（2,18）一定影响 F1-0.05（2,18）≤ F〈 F1-0.01（2,18）显著影响 F≥F1-0.01（2,18）极显著影响

结合上述两个表，因素B和C对实验结果影响较大，则可以取A2、B3、C1、D2工艺参数，至少平行四次进行实验，取A3、B3、C1、D3为对照，进行5次平行实验，然后进行t—检验。

t=

x−yS2 n−n +S2 n−1

x12y2

n1+n2−2

x−y

5+5−2

xy经查表得：

t>t1−0.05工艺参数有显著影响，应选择A2、B3、C1、D2t1-0.05

t

水提液中芍药苷含量测定

精密移取水提液25ml 供试液→ HPLC 测定→验证 1、考察现行关系

用对照品进行，绘制HPLC图像，A与C成线性关系，即A=aC+b 浓度 峰面积 2、空白试验

C1 A1

C2 A2

C3 A3

C4 A4

C5 A5

除杂处理

除芍药苷以外任选一种药材，按照最佳工艺A2、B3、C1、D2制作供试液，用HPLC测定，在芍药苷上相应位置不应有峰，若有，则说明有杂质或芍药苷。

第二章药物工艺路线的设计和选择

第一节 概述

药物工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。

理想的药物工艺路线：

1、合成途径简易，即原辅料转化为药物路线简短； 2、需要的原辅料少而易得，量充足； 3、中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4、可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5、设备要求不苛刻； 6、三废少，且易治理；

7、操作简便，经分离纯化易达到药用标准； 8、收率最佳，成本最低，经济效益最好

第二节 药物工艺路线的设计

药物结构的剖析：在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。

药物结构的剖析方法： 1、确定主要结构； 2、找出易拆键部位

3、考虑基本骨架组合方式和行程防范 4、功能基的引入、变换、消除与保护 5、若是手性药物，需考虑手性拆分等

药物路线设计方法： （1）类型反应法 （2）逐步综合法 （3）追溯求源法 （4）模拟类推法

（5）光学异构体的拆分方法 1、类型反应法

指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线的设计方法。

适用于有明显类型结构以及功能基特点的化合物。 2、逐步综合法（分步合成法）

对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能基的药物，可根据基本骨架的组合方式和构成方法。

适用于功能基的引入与转化等情况。 基本骨架：

（1）芳香环为基本骨架；

（2）少数是以天然来源的化合物，多数是以缩合或环合的方式，接合点为C-杂原子；

亲电亲核取代

（3）何种反应形成C-C

加成环合反应转位反应氧化还原反应

第二节 手性药物制备工艺

一、概述

1、手性——自然界基本属性之一

糖：D构型

Eg.具有光学活性 蛋白质、DNA：右旋

氨基酸：L构型

手性：实物与其镜中影像不能重合的性质 2、对映异构体

互为镜像关系的一对分子称之对映异构体，又称为旋光异构体。 Ps：在非手性环境中，基本具有完全相同的性质；在具有手性的特定环境中，个别性质不同。 3、外消旋体

互为手性的两种物质，1:1混合称之为外消旋体。 4、对映体过量值（e.e%）（或非对映体过量值d.e%） 表示手性药物光学纯度。

比旋光度法

5、对映体组成测定 核磁法

色谱法

6、外消旋转化

将对映异构体拆分成单一异构体的过程 7、手性药物的药学差异

（1）对映异构体具有相同药理作用（布洛芬）

（2）两个对映异构体，一个具有药学活性，一个无明显作用 （3）两个对映异构体中，具有不同的药理学活性

（4）在外消旋体中增加一种异构体比例，可以明显提高药效 （5）两个对映异构体中，一个具有治疗作用，一个具有副作用 二、天然提取法制备手性药物

碳水化合物、氨基酸类、有机酸类、化合物类、生物碱类 三、化学法制备手性药物 外消旋体分为以下三种：

外消旋混合物：同种对映体作用力>异种对映体作用力 外消旋化合物：同种对映体作用力

（1）直接结晶拆分法——制备外消旋化合物

1熔点低于任一纯对映体，溶解度高于任一纯对映体 ○

2熔点、溶解度与纯对映体无关，可高可低 ○

3熔点、溶解度与纯对映体近似相等 ○

（2）化学拆分法——制备外消旋混合物、化合物、固溶体 （3）接种晶体拆分方法——制备外消旋混合物

外消旋化：有些旋光性化合物在适当的条件下，可发生50%的构型转化，即变成外消旋体，在此过程中，有一部分右旋分子转化成左旋分子，或部分左旋分子变成右旋分子，这种转变是同时相互进行的，

直到原旋光性化合物的半数分子变成其对映体，并建立平衡而成为外消旋体。 2、色谱拆分

手性固定相液相色谱 3、不对称合成法

用一些化学反应，将一些潜手性单元，变成手性单元，产生不等量的立体异构体的构成

（1）手性源的不对称合成 分子内定向诱导 S→T*

*

R

优点：T不需要拆分，光学活性好，经济核算

不足：有时很难获得我们所需的试剂

（2）手性辅助剂的不对称合成（分子内定向诱导）

A∗T∗S∗→T∗

S∗优点：底物选择范围广

∗

不足：对手性辅助剂S有要求

（3）手性试剂的不对称合成（分子间定向诱导）A→T∗

Ps：（1）（2）（3）三种不对称合成法共有的不足：需要一定量的手性化合物

（4）不对称催化反应（分子间定向诱导）A T∗ 优点：手性放大，只需要催化量的手性化合物。

1催化效率、催化反应速率限制 限制：○

2催化剂需手性化合物，手性化合物价格昂贵 ○

3对空气、水等反应敏感 ○

S∗

S∗

cat∗

4催化剂回收困难 ○

1羰基/亚胺类化合物 反应类型：○2烯烃的不对称转化 ○

3内消旋环氧物的不对称开环 ○

∗

A T或 （5）双不对称诱导

A∗+B∗→T∗

cat∗

匹配对反应诱导效果

错配对反应

± −A+B∗→T∗+A∗或

（6）动力学拆分法 cat∗

± −A T∗+A∗

1此反应针对外消旋源底物（指 ± −A） 特点：○

2获得高于对映选择性的关键：○两种绝对构型的反应底物，在反应过

程中的反应速度比。

3如反应目的是获得旋光活性的原料（指A∗）○，则反应收率（指T∗）

不应高于50%，在高于50%的情况下，反应收率越高，e.e%值越低。

4如反应目的是获得旋光活性的产物（指T∗）○，反应底物的消旋速度

在大于反应底物的速度时有可能以高收率获得高光学活性的产物。 （7）其他不对称合成反应 例如：手性溶剂、圆偏光等 四、生物酶法制备 1、酶法拆分获得手性药物 关键

在生产和应用中的稳定性2、酶催化合成手性化合物

酶的活性

3、有机相酶催化反应

前提条件：酶分子表面有一定量的“必需水”存在。

第三节 药物工艺路线的选择

需要关注的问题：

1、原辅材料的供应情况：来源、价格、利用率等

2、反应类型的选择：尽可能选择平顶型

3、反应合成步骤、操作方法与收率

串联反应A→B→C→D→E→F→G→P

→J→L→N汇聚反应 IH →P →K→M→O

串联总收率=（80）×100=21.0%收率 汇聚反应优于串联反应 4汇聚总收率=（80）×100=40.9%

4、单元反应次序安排和合成步骤改变

经济原则：收率低的安排在前面

例如：原料→中间体→产品（路线2优于路线1）

路线1 10% 90%

路线2 90% 10%

5、技术条件与设备要求

6、安全生产与环境保护

第三章 合成药物的工艺研究

第二节 化学药物合成工艺的实验室研究

PS：实验室研究一般用纯的化学试剂为原料进行反应，可排除由于原

料中的杂质而影响反应的正常进行。 7

化学反应的内因和外因

1、内因：指参与反应的分子中原子的结合状态、键的化学性质、立

体异构现象、功能基因活性、各种原子和功能集团之间的相互影响及

物理性质等，内因是设计和选择合成路线的理论依据。

2、外因：反应的配料比、浓度、溶解度、温度、压力、反应时间等。

药物生产工艺研究的几大课题

1、配料比

2、溶剂

3、催化剂

4、反应温度和压力

5、反应时间及其监控

6、后处理（蒸馏、萃取、干燥等分离技术）

7、产品的纯化和检验

8、安全和三废处理

研究反应条件的方法

1、单因素平行试验法

2、多因素正交设计实验

3、多因素均匀设计法

4、多因素响应曲面分析法

一、反应物的浓度和配料比

1、反应物浓度

基元反应 非基元反应

对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正

比。

简单反应：一个基元反应组成化学反应过程 复杂反应：两个基元反应构成

《质量作用定律》：当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与

反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于

反应式中各反应物的系数。

（1）单分子反应：反应速度与反应物浓度成正比。-dC /dt =kC

热分解、异构化、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。

（2）双分子反应：反应速度与反应物的乘积成正比。-dC /dt =kCACB

加成反应、取代反应、消除反应。

（3）零级反应：反应速度为常数，与其浓度无关。-dC /dt =k

光化学反应、表面催化反应、电解反应

（4）可逆反应：打破平衡，促进反应方向向希望方向进行。

主反应：需要的反应，浓度xxk1（5）平行反应 ==常数 yk2副反应：不需要的反应，浓度y

一般情况下，反应物浓度↑，反应速度↑，设备能力↑，溶剂

用量↓，副反应速率↑。

2、配料比（1:4.5——1:5）

（1）当反应物的生产量屈居于反应液中某一物质浓度时，需要调节

配料比。

（2）当参与反应物不稳定时，需要增加其用量。

（3）当参与主副反应的反应物不尽相同时，可适当增加主反应物的

投料。

（4）为防止连续副反应发生，有些反应物的配料比小于理论量使反

应进行到一定程度停下来。

3、反应温度

（1）阿仑尼乌斯反应速率方程：

k=Ze-E/RT

（2）范特霍夫规则

Kt+10=γ t

Kt——t℃时的速率常数

γ ——反应速率的温度系数

（3）四种反应类型

A.一般反应:阿仑尼乌斯方程

B．爆炸反应

C．催化加氢或酶催化反应

D．特殊反应

（4）吸热与放热反应

log k = −∆H

2.303H+C

∆H>0，吸热，T↑，k↑ ∆H

（5）温度的控制

加热：电炉、水浴、油浴 实验室阶段 降温：冰水、干冰、丙酮、液氮、冰盐 加热 蒸气浴或加热蒸汽：T150℃工业 水循环冷却 降温 冰机（用冰水或冰盐做介质

4、反应压力

KP=KN∙P∆ϑ

∆ϑ

∆ϑ=0，P对KN无影响

5、反应时间 ∆ϑ>0，P↑ ,KN↓,加压不利

6、溶剂的选择和溶剂化效应

（1）作用：传质传热

（2）分类

质子性溶剂：水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类，介电常数>15，极性溶剂 非质子性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯类、酰胺类， 介电常数

（3）影响

离子型反应影响反应速率产生 游离基反应反应进行方向

第六章 生物制药工艺技术基础

第一节 生物材料与生物活性物质

一、生物材料来源

1、动物脏器

胰脏、脑、肾黏膜、肝脏、脾脏、小肠、脑垂体、心脏

2、血液、分泌物和其他代谢物

血液制品、尿液、胆汁、蛇毒、蜂毒

3、海洋生物

海藻、腔肠动物、节肢动物、软体动物、棘皮动物、鱼类、爬行

动物、海洋哺乳动物

4、植物

生物碱、强心苷、黄铜、挥发油、树脂、鞣质等

5、微生物

细菌、放线菌、真菌、酵母菌

6、开发生物新资源

二、生物活性物质的存在方式

1、生物活性物质的存在方式与其生物功能

胞内存在部位 胞外

2、生物分子间的作用力

三、生物活性物质的存在特点

1、生物材料组成的复杂性

2、肾功能无活性物质的存在特点

（1）生物活性物质在生物材料中含量较低，杂质含量很高，而且生

理活性越高，含量越低。

（2）生物材料中的生化组成数量大，种类多，分离纯化也比较困难

四、生物材料的准备（制造）

1、生物材料的选取与预处理

2、提取有效活性物质

3、有效成分的分离、纯化

4、后处理及制剂

（一）生物材料的选取

生物品种 有效成分的含量 合适的组织器官

生物的生长期 杂质情况 来源

（二）生物材料的采集与保存

保存的方法：速冻、冻干、有机溶剂脱水、浸存于丙酮与甘油中

（三）动物细胞的培养与保存

（四）微生物菌种的选育与保存

含菌样品的手机

1、菌种的分离 富集培养

菌种纯化

筛选对象的选择2、菌种的筛选 培养方式的确定

3、菌种的培养

4、菌种的保存

物理法

（五）组织与细胞的破碎 化学法

生物法

（六）细胞器的分离

匀搅破碎细胞，然后差速离心

第四节噪声控制技术

一、噪声控制技术

1、吸声：多孔性吸声材料（或结构）衬贴或悬挂，使声能转化成

热能，例如玻璃棉、矿渣棉、石棉线

2、隔声：隔声材料或构件将噪声传播途径阻断使其不进入受声区

域，常用有隔声室、隔声罩、隔声屏等。

3、消声：控制气流噪声的主要措施，在进气口或排气口安装消声

器。

阻性消声器：利用吸声材料消耗声能

抗性消声器：利用滤波元件消耗声能

阻抗结合

4、减震：避免刚性连接是减震消声的主要方法

第八章

第一节青霉素的生产工艺

一、概述

二、结构与性质

1、发酵液中8种天然青霉素

青霉素V直接用于临床 青霉素G

2、分类：侧链+ 6-APA（6-氨基青霉烷酸）

3、抗菌活性：利用效价单位标示抗生素的活性

稀释单位：逐步稀释，以抑制某一标准菌的生长发育的最高稀释度（最小剂量） 重量单位：有效成分的重量

4、降解反应

（1）在青霉素（β−内酰胺酶）或碱性条件下

（2）青霉素酰化酶作用下生成侧链+6-APA

5、过敏反应

（1）Pc形成多价抗原后，具有抗原性，引起过敏；

（2）氨苄青霉素：形成的聚合物引发过敏反应

6、抗菌作用机制：抑制细胞壁的合成，对革兰氏阳性菌更敏感。

第二节青霉素的发酵生产

一、菌株改良与保存

点青霉：只适合于固体 表面 培养改良 产黄青梅：适合于液体 沉没 培养

保存：在真空冷冻、干燥状态下保存其分生孢子

二、发酵生产（影响因素）

1、基质浓度：C、N缓慢利用，采用分批补料操作。 最好是乳糖或葡萄糖缓慢加入。

2、温度：25℃

3、pH值：6.5（避免超过7.0）

4、溶氧：>30%溶氧饱和度

5、菌浓与菌丝生长速度

丝状菌6、菌丝形态 球状菌

7、铁离子：

三、分离纯化

发酵液 滤液 醋酸丁酯提取液−20℃，活性炭脱色脱水

醋酸乙酯、丁醇洗晶

复习题

1、药物工艺路线设计常用的方法

2、手性药物制备方法

3、工艺研究中主要关注的几个问题（从哪几方面下手）

4、选择工艺研究时挑选路线的依据

5、中式放大常用方法

6、物料衡算注意内容

7、传统生物药物制备过程

8、生物制药中，常用的浓缩方法

9、生物制药工艺的发展技术（体现在品种、技术）

10、防止污染的方法

11、防止污染的主要措施

12、废水处理

13、噪声污染控制的几种方法

14、阿司匹林生产工艺、注意事项、检查方法

15、青霉素发酵流程，如何分离纯化

第一章

第一节课程性质、地位

● 制药行业增长快〉8% ● 投入多，新药少

第二节研究对象、内容

发现→临床前（毒理）→临床→注册→生产 GLP GCP GMP 一、研究对象

药物生产过程共性规律及其应用，包括制备原理、工艺路线、质量控制。

1安全、有效、均匀、可控的保证 重要性○

2药物生产工业化生产的桥梁与瓶颈 ○

3从工业角度改进、○设计、开发药物生产工艺并制定相应的操

作规程。

第三节制药工艺学的类别

● 化学制药工艺学 ● 生物制药工艺学 ● 中药制药工艺学 ● 制剂工艺学 ● 化学全合成制药 ● 化学半合成制药 ● 手性制药

1最安全 注意：○

2最经济 ○3最简捷 ○

4绿色公益 ○

1天然生物材料提取 生物制药工艺学○

2微生物发酵制药 ○

3酶工程技术制药 ○

4动物细胞培养制药 ○

5植物细胞培养技术制药 ○

6基因工程技术制药 ○

1原料（路线）的选择和预处理 制药工艺学设计的范畴○

2生产方法的选择及方法原理 ○

3设备的作用、结构和操作 ○

4生产加工中介质的选择、使用 ○

5操作条件的选择 ○

6过程组织、生产控制、产品的后处理 ○

7物质、能源（三废的处理）的综合利用，技○

术经济评价等。

第一章中药制备工艺及其研究

第一节

概述：中药制备工艺是指运用现代科学技术和方法，将中药或天然药物制成制剂的工艺过程。 1、中药制剂历史

2、中药制剂存在的问题（1）生物利用度差（起效慢、效果不显著） （2）服用量大

中药的突出问题之一是制剂问题，剂型落后影响着中药的临床应用。 3、解决方法：进行中药制备工艺的研究，是解决中药剂型落后的主要手段。

4、制备工艺主要内容（1）药材的鉴定与前处理

（2）制剂成型

一、制备工艺研究的目的与原则

1、制备工艺研究原则：最大限度地保留有效成分，尽可能地去除有害及无效成分。

2、研究目的：通过优选制备工艺，达到提高中药制剂的疗效，降低其毒性及减少用药剂量等目的。

提取工艺：水提次数、提取时间、水量（6倍、8倍、10倍药量） 3、制备工艺优选时采用的指标

1单一有效化学成分 化学成分为指标○

2有效部位：○指从药材中提取的化学结构相似或药效相同的多种有效

成分的混合物。

有效成分转移率=提取液中有效成分质量/投料量中有效成分质量×100%

4、提取措施对药效的影响、 （1）全方共煎提取：质量控制男

1水提取 （2）分类提取（效果好于全方共煎）○

2醇提取 ○

3提油组（挥发油） ○

（3）单味药分别提取：有效部位 二、工艺与药物疗效的关系

1、取含有效成分的种类、数量以及存在形式 2、控制有效成分的溶出速度 3、影响药物吸收速度

三、制备工艺研究的程序与内容 （一）程序

1、药材提取精制方法 （1）复方药的提取 （2）提取精制程度a.粗提物 ↓

b.有效部位：总提取物≥50% ↓

c.单一成分

（3）控制原料及半成品质量，确保产品质量的稳定性

2、原辅料的相容性试验

半成品+辅料→混匀→60摄氏度下加热10天→取样，测含量 3、初步药理毒理试验：确定工艺的合理性 4、中试确定小试优选的工艺参数

PS：中试比小试浓缩加热、干燥的时间长，故有效成分破坏更多。 （二）主要内容 1、前处理部分

（1）药材的鉴定与加工处理 （2）提取（浸取）

○1药方中那些药物易于提取，应该提取出什么成分？ ○2用什么溶剂，用多少？提取次数？提取时间？ ○3提取方法及工艺条件

○4提取液如何处理，半成品的规格要求是什么？ ○5整个工艺的先进性、生产可行性及效益估价等。 （3）除杂与分离：无效成分（中药中最难处理的部分）

（4）浓缩干燥：测有效成分保留率、以控制工艺参数，防止损失过多。

2、制剂成型部分 （1）工艺路线

（2）制剂处方设计a.用什么品种？（原辅料相容性考察） b.用多少？

缩写：填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂

第二节提取分离纯化、浓缩与干燥工艺

一、浸出（提取）技术

浸出制剂：汤剂、洒剂、酊剂、流浸膏剂 （一）药材成分

1、有效成分：单体化合物，起主要药效作用 甘草酸、甘草苷、异甘草苷 2、有效部位

3、辅助成分：对有效成分有助溶作用，或对有效成分的药效有增强作用

4、无效成分：无生物活性，不起药效的物质 5、组织物质：纤维素、石细胞 （二）浸出过程与影响因素

1、浸出过程：指溶剂进入细胞组织溶解其有效成分使变成浸出液的全部过程。

（1）浸润、渗透过程

溶剂首先附着于粉粒表面使润湿，然后通过毛细管和细胞间隙进入细胞中。

使浸润渗透过程加速的方法：

1加入表面活性剂 ○

2减压或加压：○毛细管中有气体栓塞，加压可使溶剂易于浸润渗透入

细胞组织中，减压可排出毛细管中空气，也有利于溶剂向细胞内渗透。 （2）解析溶解过程

1溶剂进入细胞→溶剂有效成分→胞内溶液渗透压↑→进入细胞的○

溶剂量↑→部分细胞因膨胀而破裂，为已溶成分向外扩散创造了有力条件

2药材中有些成分对其他成分有较强的吸附作用→某些有效成分不○

能直接溶解在溶剂中，可于溶剂中加入酸、碱、甘油以及表面活性剂以助解析。 （3）扩散过程

组织内浓溶液向组织外稀溶液扩散，其扩散速度可用下列公示表示：dM= -DF·（dc/dx）·dt dM：在dt时间内扩散的物质量 F：扩散面积

dc/dx：药材组织内外的浓度梯度

1浸出速度取决于dc/dx，若dc/dx保持最大，浸出能较快地进行； ○

若dc/dx=0，则浸出停止

2D=○

RTN

1

6πrφ

，r小，D大

3搅拌可使组织内高浓度提取液加快向组织外转移，○也可增加扩散速

度。

（三）影响浸出因素 1、浸出溶剂

水：生物碱盐、苷、水溶性有机酸、糖类等有较好的溶解度 乙醇：

醇浓度（%）

作用或浸出成分

〈20 40 50以下 50—70 90以上

防腐

能延缓某些苷酯等水解 适用于提取蒽醌类化合物 适于浸取生物碱、苷类 挥发油、有机酸、内酯、树脂等

浸出辅助剂：HAc、H2SO4、HCl，可促进生物碱的浸出。 加碱（NH3·H2O、Na2CO3、Ca（OH）2促进有机酸的浸出 加表面活性剂 2、药材的粉碎粒度

理论上，F↑→

dMdt

↑，浸出效果好

1过细粉末，吸附作用增加，扩散速度过细药材粉末，影响浸出○

2过细粉末，浸出杂质增加，粘度大，扩散缓慢，提取液滤过受影响○

3过细粉末给操作带来困难（渗漉法） 困难○

3、药材成分 4、浸出温度 5、浓度梯度 6、浸提压力

（四）常用浸出方法设备 常压煎煮法1、煎煮法

加压煎煮法药材（切碎或粉碎）2、浸渍法

加水浸泡

→

微沸△

→分离→

药渣→加同法提取数次

煎出液

药材（粗粉或碎块）置具有盖容器中

上清液药渣→压榨→残液

加溶剂

→

浸渍3−5d

→分离→

→合并→浸出液

3、渗漉法

药材粉碎、润湿→装筒→排气→浸渍→神鹿 回流热浸法4、回流法

回流冷浸法

共水蒸馏法

5、水蒸气蒸馏法

通水蒸汽蒸馏法

水上蒸馏法→药材置水上方

二、固液分离 1、沉降分离法 2、离心分离法 3、滤过分离法

三、精制（分离与纯化）

粗提物

● 精制工艺

粗提物● 精制方法

（一）有机溶剂萃取法 水提醇沉（二）沉淀法回流法

醇提水沉酸碱法

（三）吸附法和离子交换法 （四）浓缩

分离除去部分杂质

分离除去无效或有害杂质

→有效部位或有效成分

→药用提取物

1、加大液体暴露面积 2、减压，降低溶液沸点 3、在沸腾下蒸发 （五）干燥 1、影响干燥的因素 （1）被干燥物料的性质

（2）干燥介质（空气）的温度、湿度与流速 （3）干燥的速度 静态干燥（4）干燥方法

动态干燥（5）压力

PS：吸湿干燥法对照品：P2O5、CaO、浓H2SO4、变式硅胶 示例一：复方茱萸颗粒制剂制备工艺研究

处方：吴茱萸 125g 桂枝15g 当归250g 川芎250g 白芍250g 牡丹皮250g 半夏125g 地黄250g 阿胶125g 党参250g 生姜150g 甘草125g 糊精200g 共制颗粒1000g

● 含有挥发油：吴茱萸、桂枝、当归、川芎、牡丹皮、生姜 ● 可以用水提：白芍、半夏、地黄、党参、甘草

正交实验

1、正交实验前准备工作

（1）药材：药材应鉴定，做前处理，按药典测定各药材含量 （2）实验样品

每份样品按处方比例称取5味药材，共准备27份样品，每份样品共重400g，实验时，每组要做3个平行试验，随即抽取样品。 （3）因素水平的确定

因素水平表

水平加水量（倍/A）提取次数（次/B）提取时间（h/C） 1 8 2 10 3 12 （4）考察指标

以水提液中芍药苷得率作为考察指标 芍药苷得率（%）=

水提液中芍药苷总量（g）白芍投料量中芍药苷总量（g）

提取液总体积

×100%

提取液

水提液中芍药苷总量（g）=V相测得） 2、正交试验结果

（量筒测得）×C（高效液

选择L9（34）正交表（3水平，4因素，9次平行实验），每组数据重复3次。 试验

A

号 1 2 3 4

1 1 1 2

1 2 3 1

1 2 3 2

1 2 3 3

B

C

D

yik（%） 61.98 86.21

Y（ i%）

61.74 58.16 181.88 81.79 73.46 241.46

245.93 203.76

6 7 8 9

2 3 3 3

3 1 2 3

1 3 1 2

2 2 3 1

85.98

277.51 182.35 268.56

85.41 89.79 261.18

Ps：A代表加水量；B代表提取次数；C代表提取时间;D代表浸泡。 yik代表芍药苷得率；Yi代表三组重复实验的芍药苷平均得率。 3、数据处理

对实验结果进行方差分析 试验

A

号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ij IIj

1 1 1 2 2 2 3 3 3

1 2 3 1 2 3 1 2 3

1 2 3 2 3 1 3 1 2

1 2 3 3 1 2 2 3 1

B

C

D

yik（%） 61.98 86.21 85.98

Y（ i%）

61.74 58.16 181.88 81.79 73.46 241.46

245.93 203.76 230.16 277.51 182.35 268.56

85.41 89.79 261.18

669.27 567.99 727.95 673.22 711.43 740.18 706.40 701.32

jSj

133.76 2909.37 281.34 114.96

通过上表对比可知，对于实验A、B、C、D四个水平因素，其中A2、B3、C1、D2为较有方案参数。 G=

9i=1Yi

=2092.79；CT=离差Sj=

G227

2

=162213.7；

−CT

Ij+IIj2+IIIj2

水平重复次数×平行试验次数Ij2+IIj2+IIIj2=−CT

Ps：Ij表示3个1,1,1的9个数据之和 IIj表示3个2,2,2，的9个数据之和 IIIj表示3个3,3,3，的9个数据之和

方差分析表（F—检验）

离差平方

方差来源

和

A B C D SE

133.76 2909.37 281.34 114.96 353.93

2 2 2 2 18

66.88 1454.68 140.67 57.48 19.66

3.40 73.98 7.15 2.93 -

极显著** 极显著**

自由度

方差

F值

显著性

Ps：空白列的离差平方和和可以作为误差的离差平方和。 误差=

SE2：二类误差 做重复试验才有

SE1：一类误差

SE=SE1+SE2；SE2=S总−S总1；fE2=n m−1 =9× 3−1 =18； S总1=

Y23

32

−CT=3439.42；S总= 9yi=1k−=1ik−CT=3793.35；

因素水平变化所致之差

误差所致方差

f i=列中水平数−1=3−1=2；F值=

F1-0.10（2,18）=2.62；F1-0.05（2,18）=3.55；F1-0.01（2,18）=6.01 其中：F〈F1-0.10（2,18）无影响

F1-0.10（2,18）≤ F〈 F1-0.05（2,18）一定影响 F1-0.05（2,18）≤ F〈 F1-0.01（2,18）显著影响 F≥F1-0.01（2,18）极显著影响

结合上述两个表，因素B和C对实验结果影响较大，则可以取A2、B3、C1、D2工艺参数，至少平行四次进行实验，取A3、B3、C1、D3为对照，进行5次平行实验，然后进行t—检验。

t=

x−yS2 n−n +S2 n−1

x12y2

n1+n2−2

x−y

5+5−2

xy经查表得：

t>t1−0.05工艺参数有显著影响，应选择A2、B3、C1、D2t1-0.05

t

水提液中芍药苷含量测定

精密移取水提液25ml 供试液→ HPLC 测定→验证 1、考察现行关系

用对照品进行，绘制HPLC图像，A与C成线性关系，即A=aC+b 浓度 峰面积 2、空白试验

C1 A1

C2 A2

C3 A3

C4 A4

C5 A5

除杂处理

除芍药苷以外任选一种药材，按照最佳工艺A2、B3、C1、D2制作供试液，用HPLC测定，在芍药苷上相应位置不应有峰，若有，则说明有杂质或芍药苷。

第二章药物工艺路线的设计和选择

第一节 概述

药物工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。

理想的药物工艺路线：

1、合成途径简易，即原辅料转化为药物路线简短； 2、需要的原辅料少而易得，量充足； 3、中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4、可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5、设备要求不苛刻； 6、三废少，且易治理；

7、操作简便，经分离纯化易达到药用标准； 8、收率最佳，成本最低，经济效益最好

第二节 药物工艺路线的设计

药物结构的剖析：在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。

药物结构的剖析方法： 1、确定主要结构； 2、找出易拆键部位

3、考虑基本骨架组合方式和行程防范 4、功能基的引入、变换、消除与保护 5、若是手性药物，需考虑手性拆分等

药物路线设计方法： （1）类型反应法 （2）逐步综合法 （3）追溯求源法 （4）模拟类推法

（5）光学异构体的拆分方法 1、类型反应法

指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线的设计方法。

适用于有明显类型结构以及功能基特点的化合物。 2、逐步综合法（分步合成法）

对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能基的药物，可根据基本骨架的组合方式和构成方法。

适用于功能基的引入与转化等情况。 基本骨架：

（1）芳香环为基本骨架；

（2）少数是以天然来源的化合物，多数是以缩合或环合的方式，接合点为C-杂原子；

亲电亲核取代

（3）何种反应形成C-C

加成环合反应转位反应氧化还原反应

第二节 手性药物制备工艺

一、概述

1、手性——自然界基本属性之一

糖：D构型

Eg.具有光学活性 蛋白质、DNA：右旋

氨基酸：L构型

手性：实物与其镜中影像不能重合的性质 2、对映异构体

互为镜像关系的一对分子称之对映异构体，又称为旋光异构体。 Ps：在非手性环境中，基本具有完全相同的性质；在具有手性的特定环境中，个别性质不同。 3、外消旋体

互为手性的两种物质，1:1混合称之为外消旋体。 4、对映体过量值（e.e%）（或非对映体过量值d.e%） 表示手性药物光学纯度。

比旋光度法

5、对映体组成测定 核磁法

色谱法

6、外消旋转化

将对映异构体拆分成单一异构体的过程 7、手性药物的药学差异

（1）对映异构体具有相同药理作用（布洛芬）

（2）两个对映异构体，一个具有药学活性，一个无明显作用 （3）两个对映异构体中，具有不同的药理学活性

（4）在外消旋体中增加一种异构体比例，可以明显提高药效 （5）两个对映异构体中，一个具有治疗作用，一个具有副作用 二、天然提取法制备手性药物

碳水化合物、氨基酸类、有机酸类、化合物类、生物碱类 三、化学法制备手性药物 外消旋体分为以下三种：

外消旋混合物：同种对映体作用力>异种对映体作用力 外消旋化合物：同种对映体作用力

（1）直接结晶拆分法——制备外消旋化合物

1熔点低于任一纯对映体，溶解度高于任一纯对映体 ○

2熔点、溶解度与纯对映体无关，可高可低 ○

3熔点、溶解度与纯对映体近似相等 ○

（2）化学拆分法——制备外消旋混合物、化合物、固溶体 （3）接种晶体拆分方法——制备外消旋混合物

外消旋化：有些旋光性化合物在适当的条件下，可发生50%的构型转化，即变成外消旋体，在此过程中，有一部分右旋分子转化成左旋分子，或部分左旋分子变成右旋分子，这种转变是同时相互进行的，

直到原旋光性化合物的半数分子变成其对映体，并建立平衡而成为外消旋体。 2、色谱拆分

手性固定相液相色谱 3、不对称合成法

用一些化学反应，将一些潜手性单元，变成手性单元，产生不等量的立体异构体的构成

（1）手性源的不对称合成 分子内定向诱导 S→T*

*

R

优点：T不需要拆分，光学活性好，经济核算

不足：有时很难获得我们所需的试剂

（2）手性辅助剂的不对称合成（分子内定向诱导）

A∗T∗S∗→T∗

S∗优点：底物选择范围广

∗

不足：对手性辅助剂S有要求

（3）手性试剂的不对称合成（分子间定向诱导）A→T∗

Ps：（1）（2）（3）三种不对称合成法共有的不足：需要一定量的手性化合物

（4）不对称催化反应（分子间定向诱导）A T∗ 优点：手性放大，只需要催化量的手性化合物。

1催化效率、催化反应速率限制 限制：○

2催化剂需手性化合物，手性化合物价格昂贵 ○

3对空气、水等反应敏感 ○

S∗

S∗

cat∗

4催化剂回收困难 ○

1羰基/亚胺类化合物 反应类型：○2烯烃的不对称转化 ○

3内消旋环氧物的不对称开环 ○

∗

A T或 （5）双不对称诱导

A∗+B∗→T∗

cat∗

匹配对反应诱导效果

错配对反应

± −A+B∗→T∗+A∗或

（6）动力学拆分法 cat∗

± −A T∗+A∗

1此反应针对外消旋源底物（指 ± −A） 特点：○

2获得高于对映选择性的关键：○两种绝对构型的反应底物，在反应过

程中的反应速度比。

3如反应目的是获得旋光活性的原料（指A∗）○，则反应收率（指T∗）

不应高于50%，在高于50%的情况下，反应收率越高，e.e%值越低。

4如反应目的是获得旋光活性的产物（指T∗）○，反应底物的消旋速度

在大于反应底物的速度时有可能以高收率获得高光学活性的产物。 （7）其他不对称合成反应 例如：手性溶剂、圆偏光等 四、生物酶法制备 1、酶法拆分获得手性药物 关键

在生产和应用中的稳定性2、酶催化合成手性化合物

酶的活性

3、有机相酶催化反应

前提条件：酶分子表面有一定量的“必需水”存在。

第三节 药物工艺路线的选择

需要关注的问题：

1、原辅材料的供应情况：来源、价格、利用率等

2、反应类型的选择：尽可能选择平顶型

3、反应合成步骤、操作方法与收率

串联反应A→B→C→D→E→F→G→P

→J→L→N汇聚反应 IH →P →K→M→O

串联总收率=（80）×100=21.0%收率 汇聚反应优于串联反应 4汇聚总收率=（80）×100=40.9%

4、单元反应次序安排和合成步骤改变

经济原则：收率低的安排在前面

例如：原料→中间体→产品（路线2优于路线1）

路线1 10% 90%

路线2 90% 10%

5、技术条件与设备要求

6、安全生产与环境保护

第三章 合成药物的工艺研究

第二节 化学药物合成工艺的实验室研究

PS：实验室研究一般用纯的化学试剂为原料进行反应，可排除由于原

料中的杂质而影响反应的正常进行。 7

化学反应的内因和外因

1、内因：指参与反应的分子中原子的结合状态、键的化学性质、立

体异构现象、功能基因活性、各种原子和功能集团之间的相互影响及

物理性质等，内因是设计和选择合成路线的理论依据。

2、外因：反应的配料比、浓度、溶解度、温度、压力、反应时间等。

药物生产工艺研究的几大课题

1、配料比

2、溶剂

3、催化剂

4、反应温度和压力

5、反应时间及其监控

6、后处理（蒸馏、萃取、干燥等分离技术）

7、产品的纯化和检验

8、安全和三废处理

研究反应条件的方法

1、单因素平行试验法

2、多因素正交设计实验

3、多因素均匀设计法

4、多因素响应曲面分析法

一、反应物的浓度和配料比

1、反应物浓度

基元反应 非基元反应

对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正

比。

简单反应：一个基元反应组成化学反应过程 复杂反应：两个基元反应构成

《质量作用定律》：当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与

反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于

反应式中各反应物的系数。

（1）单分子反应：反应速度与反应物浓度成正比。-dC /dt =kC

热分解、异构化、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。

（2）双分子反应：反应速度与反应物的乘积成正比。-dC /dt =kCACB

加成反应、取代反应、消除反应。

（3）零级反应：反应速度为常数，与其浓度无关。-dC /dt =k

光化学反应、表面催化反应、电解反应

（4）可逆反应：打破平衡，促进反应方向向希望方向进行。

主反应：需要的反应，浓度xxk1（5）平行反应 ==常数 yk2副反应：不需要的反应，浓度y

一般情况下，反应物浓度↑，反应速度↑，设备能力↑，溶剂

用量↓，副反应速率↑。

2、配料比（1:4.5——1:5）

（1）当反应物的生产量屈居于反应液中某一物质浓度时，需要调节

配料比。

（2）当参与反应物不稳定时，需要增加其用量。

（3）当参与主副反应的反应物不尽相同时，可适当增加主反应物的

投料。

（4）为防止连续副反应发生，有些反应物的配料比小于理论量使反

应进行到一定程度停下来。

3、反应温度

（1）阿仑尼乌斯反应速率方程：

k=Ze-E/RT

（2）范特霍夫规则

Kt+10=γ t

Kt——t℃时的速率常数

γ ——反应速率的温度系数

（3）四种反应类型

A.一般反应:阿仑尼乌斯方程

B．爆炸反应

C．催化加氢或酶催化反应

D．特殊反应

（4）吸热与放热反应

log k = −∆H

2.303H+C

∆H>0，吸热，T↑，k↑ ∆H

（5）温度的控制

加热：电炉、水浴、油浴 实验室阶段 降温：冰水、干冰、丙酮、液氮、冰盐 加热 蒸气浴或加热蒸汽：T150℃工业 水循环冷却 降温 冰机（用冰水或冰盐做介质

4、反应压力

KP=KN∙P∆ϑ

∆ϑ

∆ϑ=0，P对KN无影响

5、反应时间 ∆ϑ>0，P↑ ,KN↓,加压不利

6、溶剂的选择和溶剂化效应

（1）作用：传质传热

（2）分类

质子性溶剂：水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类，介电常数>15，极性溶剂 非质子性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯类、酰胺类， 介电常数

（3）影响

离子型反应影响反应速率产生 游离基反应反应进行方向

第六章 生物制药工艺技术基础

第一节 生物材料与生物活性物质

一、生物材料来源

1、动物脏器

胰脏、脑、肾黏膜、肝脏、脾脏、小肠、脑垂体、心脏

2、血液、分泌物和其他代谢物

血液制品、尿液、胆汁、蛇毒、蜂毒

3、海洋生物

海藻、腔肠动物、节肢动物、软体动物、棘皮动物、鱼类、爬行

动物、海洋哺乳动物

4、植物

生物碱、强心苷、黄铜、挥发油、树脂、鞣质等

5、微生物

细菌、放线菌、真菌、酵母菌

6、开发生物新资源

二、生物活性物质的存在方式

1、生物活性物质的存在方式与其生物功能

胞内存在部位 胞外

2、生物分子间的作用力

三、生物活性物质的存在特点

1、生物材料组成的复杂性

2、肾功能无活性物质的存在特点

（1）生物活性物质在生物材料中含量较低，杂质含量很高，而且生

理活性越高，含量越低。

（2）生物材料中的生化组成数量大，种类多，分离纯化也比较困难

四、生物材料的准备（制造）

1、生物材料的选取与预处理

2、提取有效活性物质

3、有效成分的分离、纯化

4、后处理及制剂

（一）生物材料的选取

生物品种 有效成分的含量 合适的组织器官

生物的生长期 杂质情况 来源

（二）生物材料的采集与保存

保存的方法：速冻、冻干、有机溶剂脱水、浸存于丙酮与甘油中

（三）动物细胞的培养与保存

（四）微生物菌种的选育与保存

含菌样品的手机

1、菌种的分离 富集培养

菌种纯化

筛选对象的选择2、菌种的筛选 培养方式的确定

3、菌种的培养

4、菌种的保存

物理法

（五）组织与细胞的破碎 化学法

生物法

（六）细胞器的分离

匀搅破碎细胞，然后差速离心

第四节噪声控制技术

一、噪声控制技术

1、吸声：多孔性吸声材料（或结构）衬贴或悬挂，使声能转化成

热能，例如玻璃棉、矿渣棉、石棉线

2、隔声：隔声材料或构件将噪声传播途径阻断使其不进入受声区

域，常用有隔声室、隔声罩、隔声屏等。

3、消声：控制气流噪声的主要措施，在进气口或排气口安装消声

器。

阻性消声器：利用吸声材料消耗声能

抗性消声器：利用滤波元件消耗声能

阻抗结合

4、减震：避免刚性连接是减震消声的主要方法

第八章

第一节青霉素的生产工艺

一、概述

二、结构与性质

1、发酵液中8种天然青霉素

青霉素V直接用于临床 青霉素G

2、分类：侧链+ 6-APA（6-氨基青霉烷酸）

3、抗菌活性：利用效价单位标示抗生素的活性

稀释单位：逐步稀释，以抑制某一标准菌的生长发育的最高稀释度（最小剂量） 重量单位：有效成分的重量

4、降解反应

（1）在青霉素（β−内酰胺酶）或碱性条件下

（2）青霉素酰化酶作用下生成侧链+6-APA

5、过敏反应

（1）Pc形成多价抗原后，具有抗原性，引起过敏；

（2）氨苄青霉素：形成的聚合物引发过敏反应

6、抗菌作用机制：抑制细胞壁的合成，对革兰氏阳性菌更敏感。

第二节青霉素的发酵生产

一、菌株改良与保存

点青霉：只适合于固体 表面 培养改良 产黄青梅：适合于液体 沉没 培养

保存：在真空冷冻、干燥状态下保存其分生孢子

二、发酵生产（影响因素）

1、基质浓度：C、N缓慢利用，采用分批补料操作。 最好是乳糖或葡萄糖缓慢加入。

2、温度：25℃

3、pH值：6.5（避免超过7.0）

4、溶氧：>30%溶氧饱和度

5、菌浓与菌丝生长速度

丝状菌6、菌丝形态 球状菌

7、铁离子：

三、分离纯化

发酵液 滤液 醋酸丁酯提取液−20℃，活性炭脱色脱水

醋酸乙酯、丁醇洗晶

复习题

1、药物工艺路线设计常用的方法

2、手性药物制备方法

3、工艺研究中主要关注的几个问题（从哪几方面下手）

4、选择工艺研究时挑选路线的依据

5、中式放大常用方法

6、物料衡算注意内容

7、传统生物药物制备过程

8、生物制药中，常用的浓缩方法

9、生物制药工艺的发展技术（体现在品种、技术）

10、防止污染的方法

11、防止污染的主要措施

12、废水处理

13、噪声污染控制的几种方法

14、阿司匹林生产工艺、注意事项、检查方法

15、青霉素发酵流程，如何分离纯化