慢性肾脏病与肾脏纤维化和炎症

内科理论与实践2007年第2卷第6期

・417・

专家论坛・・

慢性肾脏病与肾脏纤维化和炎症

王伟铭,

关键词:慢性肾脏病;

纤维化;

炎症

文章编号:1673-6087(2007)06-0417-03

陈永熙,陈楠

(上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科,上海

中图分类号:R692;R692.3

文献识别码:A

200025)

在慢性肾脏病(CKD)进展中,肾脏纤维化和慢性炎症起着重要作用,本文就其目前研究进展作一简要综述,旨在对相应机制有更深入认识。

的下游因子,TGF-β1诱导内源性的CTGF表达并从胞质中分泌出来,通过下游分子调节纤维连接蛋白(FN)、Ⅰ型胶原的表达,介导TGF-β1对细胞的作用;或由TGF-β1诱导后,通过自分泌的方式作用于小管上皮细胞,介导TGF-β在肾1的致纤维化作用。脏纤维化时CTGF表达增加是一共同现象,长期过度表达能明显促进纤维化的进展。

二、肾脏纤维化中关键通路

研究发现,凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)、TGF-β以及其下游Smad信号通路在炎症和肾脏纤维化中起重要作用。几乎所有CKD动物模型或体内研究均可检测到TGF-β上调。TGF-β可刺激系膜细胞、间质成纤维细胞、小管上皮细胞发生EMT或者激活。TGF-β转基因小鼠可表现为肾脏纤维化。抑制

CKD与肾脏纤维化

肾脏纤维化是CKD发展至终末期的最终结果,其主要特征包括肾小球硬化和小管间质纤维化。无论基础疾病如何,CKD一旦进展,终将导致肾组织广泛疤痕形成,表现为肾实质毁损和终末期肾功能衰竭。在肾脏纤维化过程中,多种细胞共同参与,对CKD发生、发展起重要作用。一些细胞,包括系膜细胞和成纤维细胞、肾小管上皮细胞、单核-巨噬细胞、淋巴细胞等被认为参与了肾脏纤维化的发生、发展[1,2]。众多促纤维化因子参与了肾脏纤维内皮素-1、转化生长因子化的过程,血管紧张素Ⅱ、

结缔组织生长因子(CTGF)等在其中起β1(TGF-β1)、非常重要的作用。纤维化启动的同时,抗纤维化因素也同时启动,如肝细胞生长因子(HGF)和骨形成蛋白-7(BMP-7)等具有拮抗纤维化的作用。

一、肾脏纤维化中的细胞学变化———多因素参与的动态过程

肾脏纤维化中,肾小球硬化、小管间质纤维化、炎性细胞浸润以及肾实质丢失(小管萎缩、毛细血管闭塞、足细胞耗竭)共同参与了肾脏纤维化的发生和发展[1]。参与上述病理活动的细胞事件主要包括系膜细胞和成纤维细胞活化、小管上皮细胞转分化(EMT)、单核-巨噬细胞、T细胞浸润及细胞凋亡。促炎因子生成和分泌,可使炎性细胞在趋化因子的作用下迁移到受损部位并激活,产生活性氧族、纤维化以及炎性细胞因子,刺激系膜细胞、成纤维细胞、上皮细胞表型活化或转化,产生大量细胞外基质成分[3,4]。持续的细胞外基质沉积导致纤维化形成、肾脏正常组织结构受损、肾实质萎缩、肾功能丧失。

在纤维化过程中,CTGF作为TGF-β1发挥作用

TGF-β可减轻肾脏纤维化并防止肾功能损伤。我们

以及国外同道的研究表明,TGF-β可以作为高糖、血管紧张素Ⅱ、CTGF等众多促纤维化因子的共同

7]

通路[5~。在体外,TGF-β1作为一个独立的因素能够

刺激系膜细胞、间质成纤维细胞、肾小管上皮细胞

EMT成为产生基质的纤维细胞。外源性TGF-β1表达能引起肾纤维化,多种方法阻断TGF-β1能够抑制肾纤维化损伤,阻止肾功能进行性丧失。TGF-β1

是直接或间接整合其他多种纤维化因素的共同途径。TGF-β信号通路通过胞膜上Ⅰ、Ⅱ型丝氨酸苏氨酸激酶受体完成。TGF-β受体活化后激活下游

Smad2、Smad3使之磷酸化。磷酸化Smad2、Smad3与Smad4结合后转录至胞核内,与TGF-β反应元

件结合促使纤维化细胞因子合成与释放,发挥促纤维化功能[8]。

炎症和肾脏纤维化在CKD研究中新进展一、——Smad转录辅抑制因子与肾脏纤维化—放大TGF-β信号关键因素

在正常肾组织,Smad信号通过Smad转录辅抑

・418・JInternMedConceptsPract2007,Vol.2,No.6

制因子进行调控,相关辅抑制因子包括SnoN、Ski、性作用。

TGF-β诱导因子(TGIF)等。通过复杂机制,上述Smad拮抗物可调控Smad介导基因转录,保护正常组织免受不必要TGF-β反应。最近研究发现,在纤

维化肾脏中,SnoN和Ski表达下调,提示在肾脏纤维化过程中,TGF-β拮抗物缺失导致TGF-β信号的放大,抑制纤维化的信号缺失,最终导致纤维化[9]。

二、核受体在CKD中作用———调控慢性炎症的关键

核转录因子(NF)-κ细胞B参与炎症免疫反应、分化调控、细胞内信号传递,调控多种基因的表达,其与CKD有密切联系。实验表明,NF-κB可调控肾小球系膜细胞增殖及其分泌的多种细胞炎性因子及化学因子,导致肾损伤。在小管间质损伤中,NF-

CKD治疗新策略

一、针对Smad信号通路的治疗策略———抑制

TGF-β下游信号通路

针对TGF-β治疗,如中和抗TGF-β抗体、可溶性TGF-β受体,通过核心蛋白聚糖(decorin)阻止

TGF-β活化已在体外试验中得到满意结果,但这些

方法尚需进一步研究。TGF-β具有一定抗炎作用,而炎症在CKD进展中起重要作用,长期抑制TGF-

β是否有其他不良反应尚不得而知。另外,缺乏TGF-β的小鼠最终死于广泛严重感染,这也为基于

长期抑制TGF-β的治疗打上一个巨大问号。

鉴于TGF-β具有促纤维化、抑制炎症作用,针对TGF-β治疗策略目前着重于TGF-β下游因子或活化因子如TSP-1,以及阻断其促纤维化信号通路。在这个层面上,抑制CTGF表达,抑制Smad信号通路,特别是下游Smad7具有一定可行性[12]。

二、抑制慢性炎症反应———有前景的治疗手段一些针对慢性炎症的治疗手段,如抑制细胞增殖、凋亡的他汀类药物,p38分裂原激活蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)抑制剂等已在(MAPK)抑制剂、

动物模型中显示出减少蛋白尿、延缓肾功能进展的功效,且其中部分已进入临床试验阶段。

三、恢复体内促纤维化和致纤维化因子平衡状态———内源性抗纤维化因子及其潜在抗炎作用

κB可以加速成纤维细胞EMT,从而加速间质纤维

化进展。

三、树突状细胞(DC)———与CKD密切相关肾脏中不仅存有DC的分布,且在组成肾间质细胞的两大组分即肾成纤维细胞和免疫细胞中,研DC在后者所占比例最高,并发挥局部防御功能。

究发现,在多数肾脏疾病中,DC不仅参与肾内炎症细胞浸润,且由其启动参与的炎症免疫反应与肾脏局部损伤修复乃至组织学损害如间质纤维化、新月体形成、蛋白尿程度及肾功能改变密切相关。我们研究发现,在DC浸润聚集的肾间质纤维化区域以及扩张或萎缩的肾小管周围分别可见α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和TGF-β1明显表达,以及细胞外基质成分Ⅲ型胶原和FN的过度积聚,其与肾组织病理损害及肾功能减退密切相关。

四、基质降解酶在肾脏纤维化中作用———新发现、新认识

正常组织中,基质产生和降解处于一个平衡状态。在纤维化肾脏中基质过度沉积主要由生成过多和降解缺陷所致。传统理论认为,基质降解酶具有减轻肾脏纤维化、延缓肾功能恶化的功效。最近基因敲除小鼠试验得出一些不同结果。去除组织型纤溶酶原激活物(tPA)可以保护梗阻性肾病小鼠肾脏间质纤维化,而且相关作用与其基质降解活性无关[10]。以往认为纤维蛋白溶解酶可通过降解基质蛋白从而保护肾脏。在纤溶酶原基因敲除小鼠中,将小鼠进行输尿管接扎后并未发现纤维化加重;同时,还在小鼠体内发现胶原沉积减少[11]。相关试验提示,我们不能用传统眼光审视“基质降解酶”,相关酶类具有激活跨细胞信号转导,并具有促进相关细胞活

HGF和BMP-7具拮抗TGF-β致纤维化作用。

HGF在体内作为重要抗纤维化因子可拮抗TGF-β介导肌成纤维细胞激活,并阻断小管EMT。研究提示,HGF以Smad为靶点发挥抗纤维化作用。同时,相关动物模型也证实HGF抗纤维化作用[13,14]。BMP-7作为TGF-β超家族成员,亦具抗TGF-β致纤维化作用。在纤维化肾脏中,BMP-7表达明显下调。体内试验中,BMP-7具拮抗TGF-β所致小管EMT。虽BMP-7相关分子机制仍待研究探明,但Smad信号

17]

途径在其功效中可能发挥重要作用[15~。

诱导内源性抗纤维化因子表达是治疗CKD的新手段,同时这些新型制剂还具有潜在抗炎症作用,目前以过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-在炎症反应中,PPAR-γ可)激动剂研究最为广泛。γ

通过竞争抑制炎症信号通路和炎症介质生成起到抑制炎症反应的作用,相关的炎症信号通路包括

Janus激酶/信号转导子和转录激活因子(JAK-

内科理论与实践2007年第2卷第6期

・419・

活化T细胞核因子(NFAT)、激活蛋STAT)、NF-κB、

白-1(AP-1)等。同时,我们研究还发现,PPAR-γ激动剂可通过TGF-β/Smad信号通路拮抗大鼠成纤维细胞转分化和分泌细胞外基质,发挥抗间质纤维化、抑制细胞凋亡、抗炎等功效[18,19]。具有类似效果的制剂还包括9-顺维A酸(9-cis-RA)和1,25二羟维生素D3[1,25-(OH)2-D3]等。

四、——CKD治疗新靶标DC—

[J].JAmSocNephrol,2002,13(10):2600-2610.[9]

YangJ,ZhangX,LiY,etal.DownregulationofSmadtranscriptionalcorepressorsSnoNandSkiinthefibrotickidney:anamplificationmechanismforTGF-β1signaling[J].JAmSocNephrol,2003,14(12):3167-3177.[10]YangJ,ShultzRW,MarsWM,etal.Disruptionoftissue-

typeplasminogenactivatorgeneinmicereducesrenalin-terstitialfibrosisinobstructivenephropathy[J].Invest,2002,110(10):1525-1538.

[11]EdgttonKL,GowRM,KellyDJ,etal.Plasminisnot

protectiveinexperimentalrenalinterstitialfibrosis[J].KidneyInt,2004,66(1):68-76.[12]HouCC,

WangW,

HuangXR,

etal.

Ultrasound-

microbubble-mediatedgenetransferofinducibleSmad7blockstransforminggrowthfactor-βsignalingandfibrosisinratremnantkidney[J].AmJPathol,2005,166(3):761-771.

[13]LiuY.Hepatocytegrowthfactorinkidneyfibrosis:thera-

peuticpotentialandmechanismsofaction[J].

AmJ

PhysiolRenalPhysiol,2004,287(1):F7-F16.

[14]YangJ,DaiC,LiuY.Anovelmechanismbywhich

hepatocytegrowthfactorblockstubularepithelialtomesenchymaltransition[J].JAmSocNephrol,2005,16(1):68-78.

[15]ZeisbergM,HanaiJ,SugimotoH,etal.BMP-7counter-

actsTGF-β1-inducedepithelial-to-mesenchymaltransitionandreverseschronicrenalinjury[J].NatMed,2003,9(7):964-968.[16]陈

楠,李

娅,刘

峰,等.骨成形蛋白7对人肾小管

上皮细胞增殖和转分化的影响[J].中华肾脏病杂志,

JClin

DC作为专职抗原递呈细胞,通过与黏附分子

相互作用,在肾脏纤维化、炎症反应中起重要作用。研究表明,针对P选择素的靶向治疗,可缓解肾脏纤维化发生和发展,同时阻断DC表面CD209受体,可抑制小管炎症和免疫损伤[20]。但由于相关研究十分有限,进一步开展相关试验显得尤为必要。

CKD发生发展过程中有众多细胞因子和多个

细胞环节共同参与,其机制过程尤为复杂。炎症和纤维化两者密切相关,互不可分。针对上述两方面的治疗势必为我们防止CKD找到新靶点。

[参考文献]

[1][2][3]

LiuY.Renalfibrosis:newinsightsintothepathogenesisandtherapeutics[J].KidneyInt,2006,69(2):213-217.EddyAA.Molecularbasisofrenalfibrosis[J].Nephrol,2000,15(3-4):290-301.

KalluriR,NeilsonEG.Epithelial-mesenchymaltransitionanditsimplicationsforfibrosis[J].JClinInvest,2003,112(12):1776-1784.[4]

LiuY.Epithelialtomesenchymaltransitioninrenalfi-brogenesis:pathologicsignificance,2004,15(1):1-12.[5]

楠,赵

青,王伟铭,等.转化生长因子-β刺激人近

端肾小管上皮细胞结缔组织生长因子的表达[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2005,14(2):117-121.

Pediatr

2004,20(5):343-346.[17]李

娅,陈

楠,俞海瑾,等.骨形成蛋白-7基因转染对

人肾小管上皮细胞外基质分泌的影响[J].中华医学杂志,2006,86(8):544-548.

molecularmecha-

[18]刘峰,陈佳韵,王伟铭,等.过氧化物酶体增殖物活化

nism,andtherapeuticintervention[J].JAmSocNephrol,

受体γ激动剂对人肾间质成纤维细胞增殖及凋亡的影响[J].中华肾脏病杂志,2004,20(1):43-47.

[19]王伟铭,刘峰,陈楠.过氧化物酶体增殖物激活受

体γ激动剂对大鼠肾成纤维细胞转化生长因子β1/

Smad信号途径的作用研究[J].中华医学杂志,2006,86(11):740-744.

[20]ZhouT,ZhangY,SunG,etal.Anti-P-selectinlectin-

EGFdomainmonoclonalantibodyinhibitsthematurationofhumanimmaturedendriticcells[J].2006,80(2):171-176.

(收稿日期:2007-10-26)

[6]陈楠,赵青,王伟铭,等.转化生长因子β1对肾小

管上皮细胞中结缔组织生长因子基因启动子活性的影响[J].中华肾脏病杂志,2005,21(8):453-457.

[7]邢静萍,王伟铭,陈楠.转化生长因子-β1对人近端

肾小管上皮细胞结缔组织生长因子表达的影响[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2004,13(6):534-538.

[8]B" ttingerEP,BitzerM.TGF-βsignalinginrenaldisease

(本文编辑:田甜)

内科理论与实践2007年第2卷第6期

・417・

专家论坛・・

慢性肾脏病与肾脏纤维化和炎症

王伟铭,

关键词:慢性肾脏病;

纤维化;

炎症

文章编号:1673-6087(2007)06-0417-03

陈永熙,陈楠

(上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科,上海

中图分类号:R692;R692.3

文献识别码:A

200025)

在慢性肾脏病(CKD)进展中,肾脏纤维化和慢性炎症起着重要作用,本文就其目前研究进展作一简要综述,旨在对相应机制有更深入认识。

的下游因子,TGF-β1诱导内源性的CTGF表达并从胞质中分泌出来,通过下游分子调节纤维连接蛋白(FN)、Ⅰ型胶原的表达,介导TGF-β1对细胞的作用;或由TGF-β1诱导后,通过自分泌的方式作用于小管上皮细胞,介导TGF-β在肾1的致纤维化作用。脏纤维化时CTGF表达增加是一共同现象,长期过度表达能明显促进纤维化的进展。

二、肾脏纤维化中关键通路

研究发现,凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)、TGF-β以及其下游Smad信号通路在炎症和肾脏纤维化中起重要作用。几乎所有CKD动物模型或体内研究均可检测到TGF-β上调。TGF-β可刺激系膜细胞、间质成纤维细胞、小管上皮细胞发生EMT或者激活。TGF-β转基因小鼠可表现为肾脏纤维化。抑制

CKD与肾脏纤维化

肾脏纤维化是CKD发展至终末期的最终结果,其主要特征包括肾小球硬化和小管间质纤维化。无论基础疾病如何,CKD一旦进展,终将导致肾组织广泛疤痕形成,表现为肾实质毁损和终末期肾功能衰竭。在肾脏纤维化过程中,多种细胞共同参与,对CKD发生、发展起重要作用。一些细胞,包括系膜细胞和成纤维细胞、肾小管上皮细胞、单核-巨噬细胞、淋巴细胞等被认为参与了肾脏纤维化的发生、发展[1,2]。众多促纤维化因子参与了肾脏纤维内皮素-1、转化生长因子化的过程,血管紧张素Ⅱ、

结缔组织生长因子(CTGF)等在其中起β1(TGF-β1)、非常重要的作用。纤维化启动的同时,抗纤维化因素也同时启动,如肝细胞生长因子(HGF)和骨形成蛋白-7(BMP-7)等具有拮抗纤维化的作用。

一、肾脏纤维化中的细胞学变化———多因素参与的动态过程

肾脏纤维化中,肾小球硬化、小管间质纤维化、炎性细胞浸润以及肾实质丢失(小管萎缩、毛细血管闭塞、足细胞耗竭)共同参与了肾脏纤维化的发生和发展[1]。参与上述病理活动的细胞事件主要包括系膜细胞和成纤维细胞活化、小管上皮细胞转分化(EMT)、单核-巨噬细胞、T细胞浸润及细胞凋亡。促炎因子生成和分泌,可使炎性细胞在趋化因子的作用下迁移到受损部位并激活,产生活性氧族、纤维化以及炎性细胞因子,刺激系膜细胞、成纤维细胞、上皮细胞表型活化或转化,产生大量细胞外基质成分[3,4]。持续的细胞外基质沉积导致纤维化形成、肾脏正常组织结构受损、肾实质萎缩、肾功能丧失。

在纤维化过程中,CTGF作为TGF-β1发挥作用

TGF-β可减轻肾脏纤维化并防止肾功能损伤。我们

以及国外同道的研究表明,TGF-β可以作为高糖、血管紧张素Ⅱ、CTGF等众多促纤维化因子的共同

7]

通路[5~。在体外,TGF-β1作为一个独立的因素能够

刺激系膜细胞、间质成纤维细胞、肾小管上皮细胞

EMT成为产生基质的纤维细胞。外源性TGF-β1表达能引起肾纤维化,多种方法阻断TGF-β1能够抑制肾纤维化损伤,阻止肾功能进行性丧失。TGF-β1

是直接或间接整合其他多种纤维化因素的共同途径。TGF-β信号通路通过胞膜上Ⅰ、Ⅱ型丝氨酸苏氨酸激酶受体完成。TGF-β受体活化后激活下游

Smad2、Smad3使之磷酸化。磷酸化Smad2、Smad3与Smad4结合后转录至胞核内,与TGF-β反应元

件结合促使纤维化细胞因子合成与释放,发挥促纤维化功能[8]。

炎症和肾脏纤维化在CKD研究中新进展一、——Smad转录辅抑制因子与肾脏纤维化—放大TGF-β信号关键因素

在正常肾组织,Smad信号通过Smad转录辅抑

・418・JInternMedConceptsPract2007,Vol.2,No.6

制因子进行调控,相关辅抑制因子包括SnoN、Ski、性作用。

TGF-β诱导因子(TGIF)等。通过复杂机制,上述Smad拮抗物可调控Smad介导基因转录,保护正常组织免受不必要TGF-β反应。最近研究发现,在纤

维化肾脏中,SnoN和Ski表达下调,提示在肾脏纤维化过程中,TGF-β拮抗物缺失导致TGF-β信号的放大,抑制纤维化的信号缺失,最终导致纤维化[9]。

二、核受体在CKD中作用———调控慢性炎症的关键

核转录因子(NF)-κ细胞B参与炎症免疫反应、分化调控、细胞内信号传递,调控多种基因的表达,其与CKD有密切联系。实验表明,NF-κB可调控肾小球系膜细胞增殖及其分泌的多种细胞炎性因子及化学因子,导致肾损伤。在小管间质损伤中,NF-

CKD治疗新策略

一、针对Smad信号通路的治疗策略———抑制

TGF-β下游信号通路

针对TGF-β治疗,如中和抗TGF-β抗体、可溶性TGF-β受体,通过核心蛋白聚糖(decorin)阻止

TGF-β活化已在体外试验中得到满意结果,但这些

方法尚需进一步研究。TGF-β具有一定抗炎作用,而炎症在CKD进展中起重要作用,长期抑制TGF-

β是否有其他不良反应尚不得而知。另外,缺乏TGF-β的小鼠最终死于广泛严重感染,这也为基于

长期抑制TGF-β的治疗打上一个巨大问号。

鉴于TGF-β具有促纤维化、抑制炎症作用,针对TGF-β治疗策略目前着重于TGF-β下游因子或活化因子如TSP-1,以及阻断其促纤维化信号通路。在这个层面上,抑制CTGF表达,抑制Smad信号通路,特别是下游Smad7具有一定可行性[12]。

二、抑制慢性炎症反应———有前景的治疗手段一些针对慢性炎症的治疗手段,如抑制细胞增殖、凋亡的他汀类药物,p38分裂原激活蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)抑制剂等已在(MAPK)抑制剂、

动物模型中显示出减少蛋白尿、延缓肾功能进展的功效,且其中部分已进入临床试验阶段。

三、恢复体内促纤维化和致纤维化因子平衡状态———内源性抗纤维化因子及其潜在抗炎作用

κB可以加速成纤维细胞EMT,从而加速间质纤维

化进展。

三、树突状细胞(DC)———与CKD密切相关肾脏中不仅存有DC的分布,且在组成肾间质细胞的两大组分即肾成纤维细胞和免疫细胞中,研DC在后者所占比例最高,并发挥局部防御功能。

究发现,在多数肾脏疾病中,DC不仅参与肾内炎症细胞浸润,且由其启动参与的炎症免疫反应与肾脏局部损伤修复乃至组织学损害如间质纤维化、新月体形成、蛋白尿程度及肾功能改变密切相关。我们研究发现,在DC浸润聚集的肾间质纤维化区域以及扩张或萎缩的肾小管周围分别可见α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和TGF-β1明显表达,以及细胞外基质成分Ⅲ型胶原和FN的过度积聚,其与肾组织病理损害及肾功能减退密切相关。

四、基质降解酶在肾脏纤维化中作用———新发现、新认识

正常组织中,基质产生和降解处于一个平衡状态。在纤维化肾脏中基质过度沉积主要由生成过多和降解缺陷所致。传统理论认为,基质降解酶具有减轻肾脏纤维化、延缓肾功能恶化的功效。最近基因敲除小鼠试验得出一些不同结果。去除组织型纤溶酶原激活物(tPA)可以保护梗阻性肾病小鼠肾脏间质纤维化,而且相关作用与其基质降解活性无关[10]。以往认为纤维蛋白溶解酶可通过降解基质蛋白从而保护肾脏。在纤溶酶原基因敲除小鼠中,将小鼠进行输尿管接扎后并未发现纤维化加重;同时,还在小鼠体内发现胶原沉积减少[11]。相关试验提示,我们不能用传统眼光审视“基质降解酶”,相关酶类具有激活跨细胞信号转导,并具有促进相关细胞活

HGF和BMP-7具拮抗TGF-β致纤维化作用。

HGF在体内作为重要抗纤维化因子可拮抗TGF-β介导肌成纤维细胞激活,并阻断小管EMT。研究提示,HGF以Smad为靶点发挥抗纤维化作用。同时,相关动物模型也证实HGF抗纤维化作用[13,14]。BMP-7作为TGF-β超家族成员,亦具抗TGF-β致纤维化作用。在纤维化肾脏中,BMP-7表达明显下调。体内试验中,BMP-7具拮抗TGF-β所致小管EMT。虽BMP-7相关分子机制仍待研究探明,但Smad信号

17]

途径在其功效中可能发挥重要作用[15~。

诱导内源性抗纤维化因子表达是治疗CKD的新手段,同时这些新型制剂还具有潜在抗炎症作用,目前以过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-在炎症反应中,PPAR-γ可)激动剂研究最为广泛。γ

通过竞争抑制炎症信号通路和炎症介质生成起到抑制炎症反应的作用,相关的炎症信号通路包括

Janus激酶/信号转导子和转录激活因子(JAK-

内科理论与实践2007年第2卷第6期

・419・

活化T细胞核因子(NFAT)、激活蛋STAT)、NF-κB、

白-1(AP-1)等。同时,我们研究还发现,PPAR-γ激动剂可通过TGF-β/Smad信号通路拮抗大鼠成纤维细胞转分化和分泌细胞外基质,发挥抗间质纤维化、抑制细胞凋亡、抗炎等功效[18,19]。具有类似效果的制剂还包括9-顺维A酸(9-cis-RA)和1,25二羟维生素D3[1,25-(OH)2-D3]等。

四、——CKD治疗新靶标DC—

[J].JAmSocNephrol,2002,13(10):2600-2610.[9]

YangJ,ZhangX,LiY,etal.DownregulationofSmadtranscriptionalcorepressorsSnoNandSkiinthefibrotickidney:anamplificationmechanismforTGF-β1signaling[J].JAmSocNephrol,2003,14(12):3167-3177.[10]YangJ,ShultzRW,MarsWM,etal.Disruptionoftissue-

typeplasminogenactivatorgeneinmicereducesrenalin-terstitialfibrosisinobstructivenephropathy[J].Invest,2002,110(10):1525-1538.

[11]EdgttonKL,GowRM,KellyDJ,etal.Plasminisnot

protectiveinexperimentalrenalinterstitialfibrosis[J].KidneyInt,2004,66(1):68-76.[12]HouCC,

WangW,

HuangXR,

etal.

Ultrasound-

microbubble-mediatedgenetransferofinducibleSmad7blockstransforminggrowthfactor-βsignalingandfibrosisinratremnantkidney[J].AmJPathol,2005,166(3):761-771.

[13]LiuY.Hepatocytegrowthfactorinkidneyfibrosis:thera-

peuticpotentialandmechanismsofaction[J].

AmJ

PhysiolRenalPhysiol,2004,287(1):F7-F16.

[14]YangJ,DaiC,LiuY.Anovelmechanismbywhich

hepatocytegrowthfactorblockstubularepithelialtomesenchymaltransition[J].JAmSocNephrol,2005,16(1):68-78.

[15]ZeisbergM,HanaiJ,SugimotoH,etal.BMP-7counter-

actsTGF-β1-inducedepithelial-to-mesenchymaltransitionandreverseschronicrenalinjury[J].NatMed,2003,9(7):964-968.[16]陈

楠,李

娅,刘

峰,等.骨成形蛋白7对人肾小管

上皮细胞增殖和转分化的影响[J].中华肾脏病杂志,

JClin

DC作为专职抗原递呈细胞,通过与黏附分子

相互作用,在肾脏纤维化、炎症反应中起重要作用。研究表明,针对P选择素的靶向治疗,可缓解肾脏纤维化发生和发展,同时阻断DC表面CD209受体,可抑制小管炎症和免疫损伤[20]。但由于相关研究十分有限,进一步开展相关试验显得尤为必要。

CKD发生发展过程中有众多细胞因子和多个

细胞环节共同参与,其机制过程尤为复杂。炎症和纤维化两者密切相关,互不可分。针对上述两方面的治疗势必为我们防止CKD找到新靶点。

[参考文献]

[1][2][3]

LiuY.Renalfibrosis:newinsightsintothepathogenesisandtherapeutics[J].KidneyInt,2006,69(2):213-217.EddyAA.Molecularbasisofrenalfibrosis[J].Nephrol,2000,15(3-4):290-301.

KalluriR,NeilsonEG.Epithelial-mesenchymaltransitionanditsimplicationsforfibrosis[J].JClinInvest,2003,112(12):1776-1784.[4]

LiuY.Epithelialtomesenchymaltransitioninrenalfi-brogenesis:pathologicsignificance,2004,15(1):1-12.[5]

楠,赵

青,王伟铭,等.转化生长因子-β刺激人近

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(本文编辑:田甜)


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