内科理论与实践２００７年第２卷第６期
・４１７・
专家论坛・・
慢性肾脏病与肾脏纤维化和炎症
王伟铭，
关键词：慢性肾脏病；
纤维化；
炎症
文章编号：１６７３－６０８７（２００７）０６－０４１７－０３
陈永熙，陈楠
（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科，上海
中图分类号：Ｒ６９２；Ｒ６９２．３
文献识别码：Ａ
２０００２５）
在慢性肾脏病（ＣＫＤ）进展中，肾脏纤维化和慢性炎症起着重要作用，本文就其目前研究进展作一简要综述，旨在对相应机制有更深入认识。
的下游因子，ＴＧＦ－β１诱导内源性的ＣＴＧＦ表达并从胞质中分泌出来，通过下游分子调节纤维连接蛋白（ＦＮ）、Ⅰ型胶原的表达，介导ＴＧＦ－β１对细胞的作用；或由ＴＧＦ－β１诱导后，通过自分泌的方式作用于小管上皮细胞，介导ＴＧＦ－β在肾１的致纤维化作用。脏纤维化时ＣＴＧＦ表达增加是一共同现象，长期过度表达能明显促进纤维化的进展。
二、肾脏纤维化中关键通路
研究发现，凝血酶敏感蛋白－１（ＴＳＰ－１）、ＴＧＦ－β以及其下游Ｓｍａｄ信号通路在炎症和肾脏纤维化中起重要作用。几乎所有ＣＫＤ动物模型或体内研究均可检测到ＴＧＦ－β上调。ＴＧＦ－β可刺激系膜细胞、间质成纤维细胞、小管上皮细胞发生ＥＭＴ或者激活。ＴＧＦ－β转基因小鼠可表现为肾脏纤维化。抑制
ＣＫＤ与肾脏纤维化
肾脏纤维化是ＣＫＤ发展至终末期的最终结果，其主要特征包括肾小球硬化和小管间质纤维化。无论基础疾病如何，ＣＫＤ一旦进展，终将导致肾组织广泛疤痕形成，表现为肾实质毁损和终末期肾功能衰竭。在肾脏纤维化过程中，多种细胞共同参与，对ＣＫＤ发生、发展起重要作用。一些细胞，包括系膜细胞和成纤维细胞、肾小管上皮细胞、单核－巨噬细胞、淋巴细胞等被认为参与了肾脏纤维化的发生、发展［１，２］。众多促纤维化因子参与了肾脏纤维内皮素－１、转化生长因子化的过程，血管紧张素Ⅱ、
结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）等在其中起β１（ＴＧＦ－β１）、非常重要的作用。纤维化启动的同时，抗纤维化因素也同时启动，如肝细胞生长因子（ＨＧＦ）和骨形成蛋白－７（ＢＭＰ－７）等具有拮抗纤维化的作用。
一、肾脏纤维化中的细胞学变化———多因素参与的动态过程
肾脏纤维化中，肾小球硬化、小管间质纤维化、炎性细胞浸润以及肾实质丢失（小管萎缩、毛细血管闭塞、足细胞耗竭）共同参与了肾脏纤维化的发生和发展［１］。参与上述病理活动的细胞事件主要包括系膜细胞和成纤维细胞活化、小管上皮细胞转分化（ＥＭＴ）、单核－巨噬细胞、Ｔ细胞浸润及细胞凋亡。促炎因子生成和分泌，可使炎性细胞在趋化因子的作用下迁移到受损部位并激活，产生活性氧族、纤维化以及炎性细胞因子，刺激系膜细胞、成纤维细胞、上皮细胞表型活化或转化，产生大量细胞外基质成分［３，４］。持续的细胞外基质沉积导致纤维化形成、肾脏正常组织结构受损、肾实质萎缩、肾功能丧失。
在纤维化过程中，ＣＴＧＦ作为ＴＧＦ－β１发挥作用
ＴＧＦ－β可减轻肾脏纤维化并防止肾功能损伤。我们
以及国外同道的研究表明，ＴＧＦ－β可以作为高糖、血管紧张素Ⅱ、ＣＴＧＦ等众多促纤维化因子的共同
７］
通路［５～。在体外，ＴＧＦ－β１作为一个独立的因素能够
刺激系膜细胞、间质成纤维细胞、肾小管上皮细胞
ＥＭＴ成为产生基质的纤维细胞。外源性ＴＧＦ－β１表达能引起肾纤维化，多种方法阻断ＴＧＦ－β１能够抑制肾纤维化损伤，阻止肾功能进行性丧失。ＴＧＦ－β１
是直接或间接整合其他多种纤维化因素的共同途径。ＴＧＦ－β信号通路通过胞膜上Ⅰ、Ⅱ型丝氨酸苏氨酸激酶受体完成。ＴＧＦ－β受体活化后激活下游
Ｓｍａｄ２、Ｓｍａｄ３使之磷酸化。磷酸化Ｓｍａｄ２、Ｓｍａｄ３与Ｓｍａｄ４结合后转录至胞核内，与ＴＧＦ－β反应元
件结合促使纤维化细胞因子合成与释放，发挥促纤维化功能［８］。
炎症和肾脏纤维化在ＣＫＤ研究中新进展一、——Ｓｍａｄ转录辅抑制因子与肾脏纤维化—放大ＴＧＦ－β信号关键因素
在正常肾组织，Ｓｍａｄ信号通过Ｓｍａｄ转录辅抑
・４１８・ＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄＣｏｎｃｅｐｔｓＰｒａｃｔ２００７，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．６
制因子进行调控，相关辅抑制因子包括ＳｎｏＮ、Ｓｋｉ、性作用。
ＴＧＦ－β诱导因子（ＴＧＩＦ）等。通过复杂机制，上述Ｓｍａｄ拮抗物可调控Ｓｍａｄ介导基因转录，保护正常组织免受不必要ＴＧＦ－β反应。最近研究发现，在纤
维化肾脏中，ＳｎｏＮ和Ｓｋｉ表达下调，提示在肾脏纤维化过程中，ＴＧＦ－β拮抗物缺失导致ＴＧＦ－β信号的放大，抑制纤维化的信号缺失，最终导致纤维化［９］。
二、核受体在ＣＫＤ中作用———调控慢性炎症的关键
核转录因子（ＮＦ）－κ细胞Ｂ参与炎症免疫反应、分化调控、细胞内信号传递，调控多种基因的表达，其与ＣＫＤ有密切联系。实验表明，ＮＦ－κＢ可调控肾小球系膜细胞增殖及其分泌的多种细胞炎性因子及化学因子，导致肾损伤。在小管间质损伤中，ＮＦ－
ＣＫＤ治疗新策略
一、针对Ｓｍａｄ信号通路的治疗策略———抑制
ＴＧＦ－β下游信号通路
针对ＴＧＦ－β治疗，如中和抗ＴＧＦ－β抗体、可溶性ＴＧＦ－β受体，通过核心蛋白聚糖（ｄｅｃｏｒｉｎ）阻止
ＴＧＦ－β活化已在体外试验中得到满意结果，但这些
方法尚需进一步研究。ＴＧＦ－β具有一定抗炎作用，而炎症在ＣＫＤ进展中起重要作用，长期抑制ＴＧＦ－
β是否有其他不良反应尚不得而知。另外，缺乏ＴＧＦ－β的小鼠最终死于广泛严重感染，这也为基于
长期抑制ＴＧＦ－β的治疗打上一个巨大问号。
鉴于ＴＧＦ－β具有促纤维化、抑制炎症作用，针对ＴＧＦ－β治疗策略目前着重于ＴＧＦ－β下游因子或活化因子如ＴＳＰ－１，以及阻断其促纤维化信号通路。在这个层面上，抑制ＣＴＧＦ表达，抑制Ｓｍａｄ信号通路，特别是下游Ｓｍａｄ７具有一定可行性［１２］。
二、抑制慢性炎症反应———有前景的治疗手段一些针对慢性炎症的治疗手段，如抑制细胞增殖、凋亡的他汀类药物，ｐ３８分裂原激活蛋白激酶蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）抑制剂等已在（ＭＡＰＫ）抑制剂、
动物模型中显示出减少蛋白尿、延缓肾功能进展的功效，且其中部分已进入临床试验阶段。
三、恢复体内促纤维化和致纤维化因子平衡状态———内源性抗纤维化因子及其潜在抗炎作用
κＢ可以加速成纤维细胞ＥＭＴ，从而加速间质纤维
化进展。
三、树突状细胞（ＤＣ）———与ＣＫＤ密切相关肾脏中不仅存有ＤＣ的分布，且在组成肾间质细胞的两大组分即肾成纤维细胞和免疫细胞中，研ＤＣ在后者所占比例最高，并发挥局部防御功能。
究发现，在多数肾脏疾病中，ＤＣ不仅参与肾内炎症细胞浸润，且由其启动参与的炎症免疫反应与肾脏局部损伤修复乃至组织学损害如间质纤维化、新月体形成、蛋白尿程度及肾功能改变密切相关。我们研究发现，在ＤＣ浸润聚集的肾间质纤维化区域以及扩张或萎缩的肾小管周围分别可见α－平滑肌肌动蛋白（α－ＳＭＡ）和ＴＧＦ－β１明显表达，以及细胞外基质成分Ⅲ型胶原和ＦＮ的过度积聚，其与肾组织病理损害及肾功能减退密切相关。
四、基质降解酶在肾脏纤维化中作用———新发现、新认识
正常组织中，基质产生和降解处于一个平衡状态。在纤维化肾脏中基质过度沉积主要由生成过多和降解缺陷所致。传统理论认为，基质降解酶具有减轻肾脏纤维化、延缓肾功能恶化的功效。最近基因敲除小鼠试验得出一些不同结果。去除组织型纤溶酶原激活物（ｔＰＡ）可以保护梗阻性肾病小鼠肾脏间质纤维化，而且相关作用与其基质降解活性无关［１０］。以往认为纤维蛋白溶解酶可通过降解基质蛋白从而保护肾脏。在纤溶酶原基因敲除小鼠中，将小鼠进行输尿管接扎后并未发现纤维化加重；同时，还在小鼠体内发现胶原沉积减少［１１］。相关试验提示，我们不能用传统眼光审视“基质降解酶”，相关酶类具有激活跨细胞信号转导，并具有促进相关细胞活
ＨＧＦ和ＢＭＰ－７具拮抗ＴＧＦ－β致纤维化作用。
ＨＧＦ在体内作为重要抗纤维化因子可拮抗ＴＧＦ－β介导肌成纤维细胞激活，并阻断小管ＥＭＴ。研究提示，ＨＧＦ以Ｓｍａｄ为靶点发挥抗纤维化作用。同时，相关动物模型也证实ＨＧＦ抗纤维化作用［１３，１４］。ＢＭＰ－７作为ＴＧＦ－β超家族成员，亦具抗ＴＧＦ－β致纤维化作用。在纤维化肾脏中，ＢＭＰ－７表达明显下调。体内试验中，ＢＭＰ－７具拮抗ＴＧＦ－β所致小管ＥＭＴ。虽ＢＭＰ－７相关分子机制仍待研究探明，但Ｓｍａｄ信号
１７］
途径在其功效中可能发挥重要作用［１５～。
诱导内源性抗纤维化因子表达是治疗ＣＫＤ的新手段，同时这些新型制剂还具有潜在抗炎症作用，目前以过氧化物酶体增殖物激活受体γ（ＰＰＡＲ－在炎症反应中，ＰＰＡＲ－γ可）激动剂研究最为广泛。γ
通过竞争抑制炎症信号通路和炎症介质生成起到抑制炎症反应的作用，相关的炎症信号通路包括
Ｊａｎｕｓ激酶／信号转导子和转录激活因子（ＪＡＫ－
内科理论与实践２００７年第２卷第６期
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活化Ｔ细胞核因子（ＮＦＡＴ）、激活蛋ＳＴＡＴ）、ＮＦ－κＢ、
白－１（ＡＰ－１）等。同时，我们研究还发现，ＰＰＡＲ－γ激动剂可通过ＴＧＦ－β／Ｓｍａｄ信号通路拮抗大鼠成纤维细胞转分化和分泌细胞外基质，发挥抗间质纤维化、抑制细胞凋亡、抗炎等功效［１８，１９］。具有类似效果的制剂还包括９－顺维Ａ酸（９－ｃｉｓ－ＲＡ）和１，２５二羟维生素Ｄ３［１，２５－（ＯＨ）２－Ｄ３］等。
四、——ＣＫＤ治疗新靶标ＤＣ—
［Ｊ］．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２００２，１３（１０）：２６００－２６１０．［９］
ＹａｎｇＪ，ＺｈａｎｇＸ，ＬｉＹ，ｅｔａｌ．ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳｍａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｃｏｒｅｐｒｅｓｓｏｒｓＳｎｏＮａｎｄＳｋｉｉｎｔｈｅｆｉｂｒｏｔｉｃｋｉｄｎｅｙ：ａｎａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒＴＧＦ－β１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２００３，１４（１２）：３１６７－３１７７．［１０］ＹａｎｇＪ，ＳｈｕｌｔｚＲＷ，ＭａｒｓＷＭ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｔｉｓｓｕｅ－
ｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｇｅｎｅｉｎｍｉｃｅｒｅｄｕｃｅｓｒｅｎａｌｉｎ－ｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔ，２００２，１１０（１０）：１５２５－１５３８．
［１１］ＥｄｇｔｔｏｎＫＬ，ＧｏｗＲＭ，ＫｅｌｌｙＤＪ，ｅｔａｌ．Ｐｌａｓｍｉｎｉｓｎｏｔ
ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｒｅｎａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，２００４，６６（１）：６８－７６．［１２］ＨｏｕＣＣ，
ＷａｎｇＷ，
ＨｕａｎｇＸＲ，
ｅｔａｌ．
Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ－
ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄｇｅｎｅｔｒａｎｓｆｅｒｏｆｉｎｄｕｃｉｂｌｅＳｍａｄ７ｂｌｏｃｋｓｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－βｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｒａｔｒｅｍｎａｎｔｋｉｄｎｅｙ［Ｊ］．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ，２００５，１６６（３）：７６１－７７１．
［１３］ＬｉｕＹ．Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｎｋｉｄｎｅｙｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｔｈｅｒａ－
ｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．
ＡｍＪ
ＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌ，２００４，２８７（１）：Ｆ７－Ｆ１６．
［１４］ＹａｎｇＪ，ＤａｉＣ，ＬｉｕＹ．Ａｎｏｖｅｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｂｙｗｈｉｃｈ
ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｌｏｃｋｓｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２００５，１６（１）：６８－７８．
［１５］ＺｅｉｓｂｅｒｇＭ，ＨａｎａｉＪ，ＳｕｇｉｍｏｔｏＨ，ｅｔａｌ．ＢＭＰ－７ｃｏｕｎｔｅｒ－
ａｃｔｓＴＧＦ－β１－ｉｎｄｕｃｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｎｄｒｅｖｅｒｓｅｓｃｈｒｏｎｉｃｒｅｎａｌｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２００３，９（７）：９６４－９６８．［１６］陈
楠，李
娅，刘
峰，等．骨成形蛋白７对人肾小管
上皮细胞增殖和转分化的影响［Ｊ］．中华肾脏病杂志，
ＪＣｌｉｎ
ＤＣ作为专职抗原递呈细胞，通过与黏附分子
相互作用，在肾脏纤维化、炎症反应中起重要作用。研究表明，针对Ｐ选择素的靶向治疗，可缓解肾脏纤维化发生和发展，同时阻断ＤＣ表面ＣＤ２０９受体，可抑制小管炎症和免疫损伤［２０］。但由于相关研究十分有限，进一步开展相关试验显得尤为必要。
结
语
ＣＫＤ发生发展过程中有众多细胞因子和多个
细胞环节共同参与，其机制过程尤为复杂。炎症和纤维化两者密切相关，互不可分。针对上述两方面的治疗势必为我们防止ＣＫＤ找到新靶点。
［参考文献］
［１］［２］［３］
ＬｉｕＹ．Ｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，２００６，６９（２）：２１３－２１７．ＥｄｄｙＡＡ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓｏｆｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０００，１５（３－４）：２９０－３０１．
ＫａｌｌｕｒｉＲ，ＮｅｉｌｓｏｎＥＧ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２００３，１１２（１２）：１７７６－１７８４．［４］
ＬｉｕＹ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｒｅｎａｌｆｉ－ｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ，２００４，１５（１）：１－１２．［５］
陈
楠，赵
青，王伟铭，等．转化生长因子－β刺激人近
端肾小管上皮细胞结缔组织生长因子的表达［Ｊ］．肾脏病与透析肾移植杂志，２００５，１４（２）：１１７－１２１．
Ｐｅｄｉａｔｒ
２００４，２０（５）：３４３－３４６．［１７］李
娅，陈
楠，俞海瑾，等．骨形成蛋白－７基因转染对
人肾小管上皮细胞外基质分泌的影响［Ｊ］．中华医学杂志，２００６，８６（８）：５４４－５４８．
ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａ－
［１８］刘峰，陈佳韵，王伟铭，等．过氧化物酶体增殖物活化
ｎｉｓｍ，ａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，
受体γ激动剂对人肾间质成纤维细胞增殖及凋亡的影响［Ｊ］．中华肾脏病杂志，２００４，２０（１）：４３－４７．
［１９］王伟铭，刘峰，陈楠．过氧化物酶体增殖物激活受
体γ激动剂对大鼠肾成纤维细胞转化生长因子β１／
Ｓｍａｄ信号途径的作用研究［Ｊ］．中华医学杂志，２００６，８６（１１）：７４０－７４４．
［２０］ＺｈｏｕＴ，ＺｈａｎｇＹ，ＳｕｎＧ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉ－Ｐ－ｓｅｌｅｃｔｉｎｌｅｃｔｉｎ－
ＥＧＦｄｏｍａｉｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｉｍｍａｔｕｒｅｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ［Ｊ］．２００６，８０（２）：１７１－１７６．
（收稿日期：２００７－１０－２６）
［６］陈楠，赵青，王伟铭，等．转化生长因子β１对肾小
管上皮细胞中结缔组织生长因子基因启动子活性的影响［Ｊ］．中华肾脏病杂志，２００５，２１（８）：４５３－４５７．
［７］邢静萍，王伟铭，陈楠．转化生长因子－β１对人近端
肾小管上皮细胞结缔组织生长因子表达的影响［Ｊ］．肾脏病与透析肾移植杂志，２００４，１３（６）：５３４－５３８．
［８］Ｂ" ｔｔｉｎｇｅｒＥＰ，ＢｉｔｚｅｒＭ．ＴＧＦ－βｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅ
（本文编辑：田甜）
内科理论与实践２００７年第２卷第６期
・４１７・
专家论坛・・
慢性肾脏病与肾脏纤维化和炎症
王伟铭，
关键词：慢性肾脏病；
纤维化；
炎症
文章编号：１６７３－６０８７（２００７）０６－０４１７－０３
陈永熙，陈楠
（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科，上海
中图分类号：Ｒ６９２；Ｒ６９２．３
文献识别码：Ａ
２０００２５）
在慢性肾脏病（ＣＫＤ）进展中，肾脏纤维化和慢性炎症起着重要作用，本文就其目前研究进展作一简要综述，旨在对相应机制有更深入认识。
的下游因子，ＴＧＦ－β１诱导内源性的ＣＴＧＦ表达并从胞质中分泌出来，通过下游分子调节纤维连接蛋白（ＦＮ）、Ⅰ型胶原的表达，介导ＴＧＦ－β１对细胞的作用；或由ＴＧＦ－β１诱导后，通过自分泌的方式作用于小管上皮细胞，介导ＴＧＦ－β在肾１的致纤维化作用。脏纤维化时ＣＴＧＦ表达增加是一共同现象，长期过度表达能明显促进纤维化的进展。
二、肾脏纤维化中关键通路
研究发现，凝血酶敏感蛋白－１（ＴＳＰ－１）、ＴＧＦ－β以及其下游Ｓｍａｄ信号通路在炎症和肾脏纤维化中起重要作用。几乎所有ＣＫＤ动物模型或体内研究均可检测到ＴＧＦ－β上调。ＴＧＦ－β可刺激系膜细胞、间质成纤维细胞、小管上皮细胞发生ＥＭＴ或者激活。ＴＧＦ－β转基因小鼠可表现为肾脏纤维化。抑制
ＣＫＤ与肾脏纤维化
肾脏纤维化是ＣＫＤ发展至终末期的最终结果，其主要特征包括肾小球硬化和小管间质纤维化。无论基础疾病如何，ＣＫＤ一旦进展，终将导致肾组织广泛疤痕形成，表现为肾实质毁损和终末期肾功能衰竭。在肾脏纤维化过程中，多种细胞共同参与，对ＣＫＤ发生、发展起重要作用。一些细胞，包括系膜细胞和成纤维细胞、肾小管上皮细胞、单核－巨噬细胞、淋巴细胞等被认为参与了肾脏纤维化的发生、发展［１，２］。众多促纤维化因子参与了肾脏纤维内皮素－１、转化生长因子化的过程，血管紧张素Ⅱ、
结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）等在其中起β１（ＴＧＦ－β１）、非常重要的作用。纤维化启动的同时，抗纤维化因素也同时启动，如肝细胞生长因子（ＨＧＦ）和骨形成蛋白－７（ＢＭＰ－７）等具有拮抗纤维化的作用。
一、肾脏纤维化中的细胞学变化———多因素参与的动态过程
肾脏纤维化中，肾小球硬化、小管间质纤维化、炎性细胞浸润以及肾实质丢失（小管萎缩、毛细血管闭塞、足细胞耗竭）共同参与了肾脏纤维化的发生和发展［１］。参与上述病理活动的细胞事件主要包括系膜细胞和成纤维细胞活化、小管上皮细胞转分化（ＥＭＴ）、单核－巨噬细胞、Ｔ细胞浸润及细胞凋亡。促炎因子生成和分泌，可使炎性细胞在趋化因子的作用下迁移到受损部位并激活，产生活性氧族、纤维化以及炎性细胞因子，刺激系膜细胞、成纤维细胞、上皮细胞表型活化或转化，产生大量细胞外基质成分［３，４］。持续的细胞外基质沉积导致纤维化形成、肾脏正常组织结构受损、肾实质萎缩、肾功能丧失。
在纤维化过程中，ＣＴＧＦ作为ＴＧＦ－β１发挥作用
ＴＧＦ－β可减轻肾脏纤维化并防止肾功能损伤。我们
以及国外同道的研究表明，ＴＧＦ－β可以作为高糖、血管紧张素Ⅱ、ＣＴＧＦ等众多促纤维化因子的共同
７］
通路［５～。在体外，ＴＧＦ－β１作为一个独立的因素能够
刺激系膜细胞、间质成纤维细胞、肾小管上皮细胞
ＥＭＴ成为产生基质的纤维细胞。外源性ＴＧＦ－β１表达能引起肾纤维化，多种方法阻断ＴＧＦ－β１能够抑制肾纤维化损伤，阻止肾功能进行性丧失。ＴＧＦ－β１
是直接或间接整合其他多种纤维化因素的共同途径。ＴＧＦ－β信号通路通过胞膜上Ⅰ、Ⅱ型丝氨酸苏氨酸激酶受体完成。ＴＧＦ－β受体活化后激活下游
Ｓｍａｄ２、Ｓｍａｄ３使之磷酸化。磷酸化Ｓｍａｄ２、Ｓｍａｄ３与Ｓｍａｄ４结合后转录至胞核内，与ＴＧＦ－β反应元
件结合促使纤维化细胞因子合成与释放，发挥促纤维化功能［８］。
炎症和肾脏纤维化在ＣＫＤ研究中新进展一、——Ｓｍａｄ转录辅抑制因子与肾脏纤维化—放大ＴＧＦ－β信号关键因素
在正常肾组织，Ｓｍａｄ信号通过Ｓｍａｄ转录辅抑
・４１８・ＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄＣｏｎｃｅｐｔｓＰｒａｃｔ２００７，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．６
制因子进行调控，相关辅抑制因子包括ＳｎｏＮ、Ｓｋｉ、性作用。
ＴＧＦ－β诱导因子（ＴＧＩＦ）等。通过复杂机制，上述Ｓｍａｄ拮抗物可调控Ｓｍａｄ介导基因转录，保护正常组织免受不必要ＴＧＦ－β反应。最近研究发现，在纤
维化肾脏中，ＳｎｏＮ和Ｓｋｉ表达下调，提示在肾脏纤维化过程中，ＴＧＦ－β拮抗物缺失导致ＴＧＦ－β信号的放大，抑制纤维化的信号缺失，最终导致纤维化［９］。
二、核受体在ＣＫＤ中作用———调控慢性炎症的关键
核转录因子（ＮＦ）－κ细胞Ｂ参与炎症免疫反应、分化调控、细胞内信号传递，调控多种基因的表达，其与ＣＫＤ有密切联系。实验表明，ＮＦ－κＢ可调控肾小球系膜细胞增殖及其分泌的多种细胞炎性因子及化学因子，导致肾损伤。在小管间质损伤中，ＮＦ－
ＣＫＤ治疗新策略
一、针对Ｓｍａｄ信号通路的治疗策略———抑制
ＴＧＦ－β下游信号通路
针对ＴＧＦ－β治疗，如中和抗ＴＧＦ－β抗体、可溶性ＴＧＦ－β受体，通过核心蛋白聚糖（ｄｅｃｏｒｉｎ）阻止
ＴＧＦ－β活化已在体外试验中得到满意结果，但这些
方法尚需进一步研究。ＴＧＦ－β具有一定抗炎作用，而炎症在ＣＫＤ进展中起重要作用，长期抑制ＴＧＦ－
β是否有其他不良反应尚不得而知。另外，缺乏ＴＧＦ－β的小鼠最终死于广泛严重感染，这也为基于
长期抑制ＴＧＦ－β的治疗打上一个巨大问号。
鉴于ＴＧＦ－β具有促纤维化、抑制炎症作用，针对ＴＧＦ－β治疗策略目前着重于ＴＧＦ－β下游因子或活化因子如ＴＳＰ－１，以及阻断其促纤维化信号通路。在这个层面上，抑制ＣＴＧＦ表达，抑制Ｓｍａｄ信号通路，特别是下游Ｓｍａｄ７具有一定可行性［１２］。
二、抑制慢性炎症反应———有前景的治疗手段一些针对慢性炎症的治疗手段，如抑制细胞增殖、凋亡的他汀类药物，ｐ３８分裂原激活蛋白激酶蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）抑制剂等已在（ＭＡＰＫ）抑制剂、
动物模型中显示出减少蛋白尿、延缓肾功能进展的功效，且其中部分已进入临床试验阶段。
三、恢复体内促纤维化和致纤维化因子平衡状态———内源性抗纤维化因子及其潜在抗炎作用
κＢ可以加速成纤维细胞ＥＭＴ，从而加速间质纤维
化进展。
三、树突状细胞（ＤＣ）———与ＣＫＤ密切相关肾脏中不仅存有ＤＣ的分布，且在组成肾间质细胞的两大组分即肾成纤维细胞和免疫细胞中，研ＤＣ在后者所占比例最高，并发挥局部防御功能。
究发现，在多数肾脏疾病中，ＤＣ不仅参与肾内炎症细胞浸润，且由其启动参与的炎症免疫反应与肾脏局部损伤修复乃至组织学损害如间质纤维化、新月体形成、蛋白尿程度及肾功能改变密切相关。我们研究发现，在ＤＣ浸润聚集的肾间质纤维化区域以及扩张或萎缩的肾小管周围分别可见α－平滑肌肌动蛋白（α－ＳＭＡ）和ＴＧＦ－β１明显表达，以及细胞外基质成分Ⅲ型胶原和ＦＮ的过度积聚，其与肾组织病理损害及肾功能减退密切相关。
四、基质降解酶在肾脏纤维化中作用———新发现、新认识
正常组织中，基质产生和降解处于一个平衡状态。在纤维化肾脏中基质过度沉积主要由生成过多和降解缺陷所致。传统理论认为，基质降解酶具有减轻肾脏纤维化、延缓肾功能恶化的功效。最近基因敲除小鼠试验得出一些不同结果。去除组织型纤溶酶原激活物（ｔＰＡ）可以保护梗阻性肾病小鼠肾脏间质纤维化，而且相关作用与其基质降解活性无关［１０］。以往认为纤维蛋白溶解酶可通过降解基质蛋白从而保护肾脏。在纤溶酶原基因敲除小鼠中，将小鼠进行输尿管接扎后并未发现纤维化加重；同时，还在小鼠体内发现胶原沉积减少［１１］。相关试验提示，我们不能用传统眼光审视“基质降解酶”，相关酶类具有激活跨细胞信号转导，并具有促进相关细胞活
ＨＧＦ和ＢＭＰ－７具拮抗ＴＧＦ－β致纤维化作用。
ＨＧＦ在体内作为重要抗纤维化因子可拮抗ＴＧＦ－β介导肌成纤维细胞激活，并阻断小管ＥＭＴ。研究提示，ＨＧＦ以Ｓｍａｄ为靶点发挥抗纤维化作用。同时，相关动物模型也证实ＨＧＦ抗纤维化作用［１３，１４］。ＢＭＰ－７作为ＴＧＦ－β超家族成员，亦具抗ＴＧＦ－β致纤维化作用。在纤维化肾脏中，ＢＭＰ－７表达明显下调。体内试验中，ＢＭＰ－７具拮抗ＴＧＦ－β所致小管ＥＭＴ。虽ＢＭＰ－７相关分子机制仍待研究探明，但Ｓｍａｄ信号
１７］
途径在其功效中可能发挥重要作用［１５～。
诱导内源性抗纤维化因子表达是治疗ＣＫＤ的新手段，同时这些新型制剂还具有潜在抗炎症作用，目前以过氧化物酶体增殖物激活受体γ（ＰＰＡＲ－在炎症反应中，ＰＰＡＲ－γ可）激动剂研究最为广泛。γ
通过竞争抑制炎症信号通路和炎症介质生成起到抑制炎症反应的作用，相关的炎症信号通路包括
Ｊａｎｕｓ激酶／信号转导子和转录激活因子（ＪＡＫ－
内科理论与实践２００７年第２卷第６期
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活化Ｔ细胞核因子（ＮＦＡＴ）、激活蛋ＳＴＡＴ）、ＮＦ－κＢ、
白－１（ＡＰ－１）等。同时，我们研究还发现，ＰＰＡＲ－γ激动剂可通过ＴＧＦ－β／Ｓｍａｄ信号通路拮抗大鼠成纤维细胞转分化和分泌细胞外基质，发挥抗间质纤维化、抑制细胞凋亡、抗炎等功效［１８，１９］。具有类似效果的制剂还包括９－顺维Ａ酸（９－ｃｉｓ－ＲＡ）和１，２５二羟维生素Ｄ３［１，２５－（ＯＨ）２－Ｄ３］等。
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结
语
ＣＫＤ发生发展过程中有众多细胞因子和多个
细胞环节共同参与，其机制过程尤为复杂。炎症和纤维化两者密切相关，互不可分。针对上述两方面的治疗势必为我们防止ＣＫＤ找到新靶点。
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（本文编辑：田甜）