·学术探讨·
中药上市后再评价的临床定位与若干思考
1，2113*3
王昕，苏霞，于杰，谢雁鸣，王永炎
（1. 北京博诺威医药科技发展有限公司，北京100024；2. 中国中医科学院博士后流动站，北京100700；3. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京100700）
［摘要］药物上市后再评价是药品研究的一个重要环节，是确保用药安全、有效的手段，也是对新药评价的扩大和延伸。通过系统、规范、严谨的上市后再评价，企业可以全面获得药品上市后的有效性和安全性信息；评价上市后药品的利益和风险；为药品的最佳使用提供科学依据；同时还可为政府卫生决策、企业营销决策和公众健康保障提供及时、科学的技术依据。该文重点讨论中药上市后再评价中临床定位的思考，以及如何通过系统思考与整体计划，达到中药上市后再评价的研究目的。
［关键词］中药；上市后再评价；临床定位；系统思考；整体计划药物上市后再评价是药品研究的一个重要环节，是确保用药安全、有效的手段，也是对新药评价的扩大和延伸，在药品的生命周期中具有举足轻重的地位。
中药上市后临床再评价项目按照研究目的可分为4类：①仅为注册目的的再评价，如Ⅳ期临床试验、中药保护临床试验、中药注射剂安全性再评价中的临床试验等；②仅为市场目的的再评价；③注册和市场双重目的的再评价，为注册而开展的再评价中，以实现市场目标为导向；④非企业发起的再评价，通常是非注册目的、非市场目的的再评价，如临床医生、科研机构或学术机构发起的科研性质的再评价，药品监管部门发起的关于用药安全方面的再评价，社保部门发起的药物经济学评价等。
在中药上市后评价中，突出的问题是临床定位的研究方3类项目，法和整体计划的制定，本文主要讨论上述第2，即由企业发起的、含有市场目的的临床再评价项目中相关问题思考。11. 1
中药上市后再评价的临床定位临床定位的含义
临床定位有广义与狭义之分。狭义
决策及营销密切相关。定位则与企业的整体战略、
要明确一个药物的临床定位，需要明确以下问题：该药主要是用来缓解症状、治疗疾病，还是远期预防？该药所治疗或所要预防的是某个疾病、某个中医证候、某组疾病、某个疾病的某个并发症或某组并发症、某种症状、某种病理状态还是某种病原菌感染？该药所适用的病情程度是什么？该药适用于疾病的哪个发展阶段？该药所适用的具体人群是哪些？该药目前的适用人群的社会分布是什么？该药目前的临床用药现状是什么？该药目前在目标疾病临床推荐治疗方案中所占地位？该药的药物组成如何？
在以上问题明确的前提下，一个上市后药品的临床定位还受到新的学术观点、医学进展（指南）、新的医疗技术、新的社会进步、国家政策、企业自身情研究结果（新的研究证据）、况等因素的影响。1. 2
临床定位研究的意义和价值
药物的临床定位是药物
开发过程中必须回答的一个核心问题。药物开发中临床定位的确定，是一个循序渐进的过程，贯穿药物开发的全过程，包括上市前、上市后初期、产品成熟期。
由于历史原因，现在有生产批号的中成药制剂，很多在《中药新上市前没有经过严格、系统的临床评价，或仅仅照抄
［稿件编号］[1**********]
［基金项目］国家“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09502-030）；中国中医科学院自主选题研究项目（Z0133）［通信作者］hoo. com. cn
［Tel ：作者简介］王昕，博士，研究方向为上市后药物经济学评价，[1**********]，E-mail ：wangxin@bionovo．com．cn
*
的药物临床定位仅与药物的基本治疗作用相关，广义的临床
，没有对药物特点、药物临床定位进行药临床研究指导原则》
认真研究。在实际临床工作中，药物临床定位不清已成为影响中成药发挥疗效的常见问题之一，也是制约名优中成药做大做强、成为本领域重磅炸弹的问题关键所在。临床定位过于笼统和宽泛，不仅影响中药疗效的发挥，而且容易由于偏“误治”，离药物本身的临床定位造成导致中药不良反应甚至毒性事件发生，如马兜铃酸事件、小柴胡汤事件等。药物的有效性、安全性及临床定位/特点需在上市后不断完善
［1］
谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评
Tel ：（010）64014411-3302，E-mail ：zhinanb2010@ya-价方法研究，
。
·2893·
明确的临床定位对企业、医生、学术界、患者、药监部门等人群均意义深远。明确的临床定位有利于提高药物的疗效，增加安全性，减少不适宜人群的用药，避免患者使用无效的药物和过度治疗，防止治疗延误，避免经济损失；由于目前综合医院的中成药使用量远远大于小医院，而综合性医院的医生多为西医背景，因此明确的中药临床定位有利于规范医生合理处方；明确的临床定位有利于药政管理部门规范说明书、制定基本药物目录、制定和监管药物管理制度；有助于企业获得有说服力的临床证据，为学术推广提供依据；使产品甚至成为本领域具有领导在同类产品中突出其特点和优势，
地位的药物；为制定市场营销策略的依据，是为市场营销服务的手段，有助于在销量上成为重磅炸弹级产品；为该药物进入医保提供证据支持；有助于新产品开发战略的制定（服务于后期新产品的研发和销售）；对销售战略战术具有影响（包括定价、医保、销售政策、推广策略等）。1. 3
临床定位的思考原则
如何确定药物的临床定位，需
符合药物特点、符合临床要从以下几点考虑：符合疾病特点、
治疗需求（临床运用实际）、符合企业自身特点、符合说明书。1. 4
确定临床定位前需考虑的因素
在确定临床定位前需
从要考虑以下几点问题：从疾病及治疗领域需考虑的因素，市场角度需考虑的因素，中药临床定位的确定还须考虑的因产品上市初期的临床定位的考量，产品成熟期的新的临素，
床定位的考虑。1. 5
中药上市后再评价中临床定位的研究步骤和方法
各
个药物上市后再评价临床定位的研究步骤千差万别，但都是一个循序渐进的过程，最常见的是以下几个阶段：①信息收集阶段，通过中药上市后临床数据收集、数据库、问卷调查、文献检索、实验室研究发现等方法，尤其是中药上市后临床实际使用数据，收集与确定药品临床定位相关的信息；②信息整理、筛选阶段，企业对所收集信息进行整理，筛选出备选包括企业内部论证、专家论的临床定位；③评估论证阶段，
证、方案论证、财务论证、市场论证等几个过程，确定备选临床定位的合理性，在此过程中要了解既往同类研究的结果和存在的不足，避免重复研究和相似问题的发生，明确研究的定位并完善设计，然后运用循证的方法，系统评价当前可获得的不同级别的证据，进而明确中药的优势病种，同时确定其优势阶段，进行针对性设计和研究，此将成为明确定位和彰显疗效的有效途径之一；④临床探索阶段，对论证后可行每个定位分别进行2 3个小样本的、的2 3个临床定位，
不同方案的灵活的上市后探索性试验；⑤临床验证阶段，根据各个探索性试验结果，对疗效最好的方向，通过探索性试验结果计算样本量，然后开展足够样本量（不一定是很大样本量）的上市后确证性试验，最终明确其临床定位。2
我国中药上市后再评价的现存问题
20世纪，以市场营销和学术推广为目的的再评价或上市后临床研究（PMS ），主要由跨国公司组织实施，对于提高合
英国、瑞士、日本等国均在这种理用药具有重要作用。美国、
背景下加大了药品上市后的监督管理力度，并建立了各自的药品上市后监测的管理办法和评价指南
［1-2］
。自21世纪开
始，少数有实力的中药生产企业也开始意识到PMS 对于产品市场营销的潜在的巨大作用，而先后开展了一些大样本的临床再评价项目，并取得了市场上的成功。
［4］
通心络、血脂康等产品的成功，使近年来越来越多的企业
开始尝试拷贝这一模式，对产品开展大样本的临床再评价，以期望同样获得市场上的成功。但有些项目完成后，却经常见到如下情况：①结果与预期不一致；②结果没有说服力；③结果难以被医生接受；④各部分研究未能形成合力；⑤结果未能体现产品优势/亮点和竞争力；⑥结果对产品营销没有帮助。
企业往往投入千万之巨进行中药上市后再评价的大样本临床试验，但结果却不尽人意，究其原因，可能主要有以下原因：①目标不清晰，企业发起、资助、开展临床再评价项目，当然总的目标是拉动销售、巩固或提升市场地位，但针对某企业的具体目标常不清晰，并不清楚通过再评一特定产品，
价要获得怎样的结果，对市场和销售起到哪些方面的帮助；②目标太大且无分解，企业的目标定得高并不可怕，但在制需要对其进行分解，以逐步实现；③目定一个大目标的同时，
标与资源或不匹配，企业制定的上市后再评价目标可能与现以致其目标无法达成，包括目标与市场营销有资源不匹配，
模式不匹配、目标与现有医院资源不匹配、目标与经费投入不匹配、目标与企业发展战略不匹配；④实现目标的方法及步骤不正确；⑤研究设计阶段缺乏整体实施计划；⑥没有对产品临床定位进行充分的市场调研和分析、论证，再评价没有针对产品的特点和优势进行；⑦没有掌握将这些临床试验与学术推广、市场营销进行整合的方法，缺乏风险管理意识、”、“学术推广”、“安全性再评计划和措施；⑧对“循证医学
”、“主动监测”、“药物经济学”等概念的错误理解，比如，价
“循证医学”以为做研究就是做大样本RCT 。
由此可见，国内制药企业进行中药上市后再评价过程中，面临的问题从理论认知和初期目标确立，到研究步骤及整体实施设计都存在问题或缺陷。3
上市后再评价系统思考
虽然药品在上市前经过了严格的动物实验和系统的Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期临床研究，但上市前的临床试验受到诸多因素的限制，一些发生率低、需要长时间应用才能发现的罕见的或者药品相互作用以及在广泛人群中应迟发的不良反应（ADR ），
用的有效性和安全性等信息均需要通过上市后再评价才能逐渐完善。
通过系统、规范的上市后再评价，企业可以全面获得药品上市后的有效性和安全性信息；科学、客观地评价上市后药品的利益和风险；为药品的最佳使用提供科学依据，指导和规范临床合理用药；同时还可为政府卫生决策（包括医药OTC 产品的遴选监管水平提高、国家基本药物遴选与调整、
·2894·
与转换、药品撤市、加快新药审批）、企业营销决策和公众健康保障提供及时、科学的技术依据。上市后临床研究还可促进临床药学和药物流行病学的研究，对创新药物的研究与开发起到很大作用，有利于加强药品市场管理。
上市后再评价是一项系统工程，其范围涵盖了药品从批准上市到退出市场整个产品生命周期中所有再评价内容，涉结果可提供多方面的信息，对药品营销及到多方面的工作，
决策有着决定性作用。因此上市后再评价需要对产品生命周期中所有需要再评价的内容进行系统思考，制订整体计并对再评价的各组成项目实施集成管理。划，
上市后再评价是一个需要不断循环往复的过程，这种循环往复表现在：①通过再评价，明确药品获益-风险点，判断两者是否平衡；②保证药品获益的前提下，通过再评价，开发和推行使药品风险最小化的工具，并寻求新的获益点；③对风险最小化工具的有效性及获益-风险平衡进行再评价；④调整风险最小化工具，改善获益-风险平衡。这4部分过程获益评价结果将直接影响企业应贯穿于整个产品生命周期，
对药品的投入，而风险评价的结果将直接影响企业对有关风险最小化的决定。这是一项螺旋式上升的工作。
上市后再评价开展的成功，可以利用有限资源，完成相应的研究工作，从而提升产品的价值、获得产品的新获益点、延长产品生命周期，不成功则会极大浪费资源，甚至达不到预期目的，从而降低产品的价值、缩短产品生命周期，给产品以致命打击。3. 1
临床再评价与非临床再评价的有机结合
上市后再评
价包括临床再评价和非临床再评价（如生产工艺、质量控制、药理毒理等研究内容），如何将临床再评价和非临床再评价有机结合在一起，是上市后再评价系统思考的首要任务。
生产工艺研究的目的是能够在实际生产范围内明确并固定相应的生产工艺参数，以保证不同批次产品质量的均一从而保证药品的安全性及有效性。质量可控是药品安稳定，
全有效的基础和保障。质量可控性评价应包括药品生产全过程的质量控制工作，如质量研究、质量标准研究及稳定性研究等，其目的是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。药理毒理研究，包括作用机制、不良反应产生机制等研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险，揭示临床不良反应产生的原因，弥补临床安全性研究的局限性，提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据，提供质量控制项目因此的试验依据。鉴于中药制剂生产工艺多样及成分复杂，非临床再评价需要根据品种的特点和具体情况进行有针对性的研究。
临床再评价是针对药品说明书声称的患者群、用法用量、药物相互作用、注意事项等内容进行再评价，并根据前期研究发生的安全信号进行研究。非临床再评价为临床再评价提供线索和思路，临床再评价发现的问题及信号需要非临床再评价予以证实和解决。二者是相互联系、相互促进和补充的。
3. 2再评价研究类别、规模和周期的考虑上市后再评价
根据研究的学科可分为药学研究、药理毒理研究、临床研究和经济学研究；根据目的可分为完善说明书信息、在现有领域深入研究和开发新的领域；根据与市场关系密切与否可分远期影响研究和近期影响研究。为基础研究（作用机制）、
上市后再评价所选择的类别、规模和周期需要根据产品在公司产品线的地位、公司的整体战略规划以及产的特点、
品的盈利状况和公司可在上市后再评价的投入进行系统考虑，并及时根据形势的变化和临床应用信息反馈进行调整。3. 3
再评价研究方法的选择
上市后再评价可依据不同评
采用多种研究方法进行研究，包括药学、动物实验和价目的，
临床试验。对某些问题可能需要多种方法并用以求互补，例如在药品上市后监测和重大药害事件的调查中，可以运用多种研究方法，如收集信息的现况调查，产生和检验假设的病例对照和队列研究，甚至要进行临床试验验证等，以确定药品与不良事件的关系，探讨不良反应发生机制，寻找预防措施，见图1
。
图1药品上市后研究常用的研究方法（按设计类型分类）
3. 4再评价研究合作机构的选择再评价研究的合作机构
根据研究的类型和企业的资源进行选择。一般基础研究和作用机制研究借助科研院所和大学的研究实力，可以更深入。而工艺和质量研究一般由企业自行解决。药理毒理研究根据企业的实力可选择自主研究或委托科研院所、大学研究。临床研究一般建议与专业机构共同完成。
临床再评价在选择合作医疗机构时，对于牵头医院、主要研究者（PI ）、参加单位的选择，一定要服务于再评价的总体目标，根据项目的整体计划，并与企业为此项目配置的资源相符合。有时候，过于追求知名医院并不一定是最佳的选择。44. 1
上市后再评价的整体计划市场调研
上市后再评价需要针对药品目前已完成的
所有研究工作进行分析，列出目前仍需开展的研究工作及其制订整体计划。急迫性，
药品的上市后再评价不建议针对某一单一药品开展，它
·2895·
应是以企业产品组合策略为导向进行的，即应以企业产品线和产品组合为思考出发点，也即应以企业自身特点和既定战略目标为导向。
企业应通过对自身特点和消费对象的分析，制订目标市场和市场营销策略，然后针对产品线和产品项目进行组合。产品组合策略是根据企业自身的营销目标对产品组的宽度、广度、密度作最优组合决策。根据产品组合策略，针对具体产品制订其上市后再评价整体计划。而这个整体计划还应纳入企业总体战略中，应考虑企业资源、市场需要状况、竞争条件等因素。
如果企业着眼于所有细分市场，采用全线全面的产品组合策略，提供市场所需的一切产品和服务，不同产品的上市后再评价要注意与其他产品的关联度，以及关联的广度和深度。如果企业采用市场专业型产品组合策略或产品线专业型策略，需要注意产品间再评价的一致性和互补性。
如果企业采用扩大产品组合策略，无论是采用垂直多样均需考虑产品间的关联性。如化策略还是水平多样化策略，
果企业采用产品差异化策略，需要考虑产品组间竞争性。如果企业采用新产品开发策略，则需考虑该产品是否为全新产换代产品、改进产品抑或仿制产品。品、
无论企业采用何种产品组合策略，均需针对该策略制订同时应考虑到与其他产品相关联。整体计划，4. 2
制定整体计划
再评价整体计划可选用顶层设计的方
法。顶层设计是工程学的一个概念，其本义是统筹考虑项目各层次和各要素，追根溯源，统揽全局，在最高层次上寻求问题的解决之道。在上市后再评价中，顶层设计是关于再评价总体规划的具体化，是指通过明晰主体结构和主要模式，然后再规划具体的实现手段，实现可持续发展，协调推进产品营销、研发的关系。顶层设计包括主要目标以及先后顺序。
顶层设计应注意时间、成本、质量、人员、风险等各个维度管理的相互协调。上市后再评价应在顶层设计的前题下，分阶段开展、有序开展，获得阶段性结果，最优化配置资源。再评价的每个项目（每个试验）要解决的问题，均应是当前最重要的营销瓶颈。4. 3
制定再评价目标
上市后再评价的目的是解决产品目
前的实际问题，提供风险最小化工具，其评价方向应基于产品在临床的应用实际而确定。
上市后再评价应根据获得数据应用不同，确定是以市场还是以注册为目标。不同的目标其研究思路和营销为目标、
操作方法也各不相同，但均应围绕获益-风险平衡和获得风险最小化工具这2个最终目的开展。4. 4
明确主要目标与次要目标
以市场营销为主要目标的
再评价，还可再分为获得高级别临床证据、探讨新的适用人群、探讨药物特色与优势、探讨药物临床应用特点、完善药物给药方法、对安全性信号进行评价、限定风险人群、制定风险控制计划、探讨作用机制以及以临床科研为目标临床研究
（研究者发起）等。
以注册为主要目标的再评价，可分为获得上市后广泛人群中应用的安全性评价（Ⅳ期临床研究）、获得中药保护资格、获得国家强制要求开展的研究数据三大目标。其中以注册为主要目标的再评价，其次要目标也可以包含以市场营销为目标的相关研究内容。4. 5
临床定位
确定研究目标后，应明确研究的范围和方
向，即再评价的定位，包括临床定位。只能确定的定位，其研究方向不会有偏差，研究的结果才有说服力。4. 64. 7
制定财务计划
确定研究计划后，需要根据研究计划
再评价是一项系统工程，需要多
制定详细的财务计划，并根据研究计划的调整而调整。
制订对外合作计划
个学科的专业人员共同完成，如药学、药理、毒理、临床药理、临床医生、统计学人员等，因此许多工作单靠企业完成是不现实的，因此企业需要根据再评价的内容，制定对外合作计划，寻求合作方共同完成再评价研究。4. 8
制定人员计划
再评价需要多个学科的专业人员共同
完成，因此各个学科人员计划需要提前制定，并在实施过程中不断调整。4. 9
制定风险管理计划
上市后再评价还应关注风险管理
和风险控制能力，对再评价过程出现的安全性信号及时收集开展针对性研究，并制订相应的风险管理计划，控制和分析，
风险并使之最小化。4. 10
制定信息管理系统
上市后再评价涉及多个部门协
作，如生产、质量、市场、研发、财务、人力资源等，各个部门间的信息共享和信息传递非常重要，对再评价的结果的分析和决策也起着的重要作用，因此制定信息管理系统是非常必要的。4. 11
制定临床再评价与其他学术推广手段的整合计划
上市后再评价的整合计划，可借鉴集成管理模式。集成管理它突出了一体化的整合是一种效率和效果并重的管理模式，
思想，管理对象的重点由传统的人、财、物等资源转变为以科学技术、信息、人才等为主的智力资源，提高企业的知识含量，激发知识的潜在效力成为集成管理的主要任务。
由于上市后再评价需要系统思考，整体计划，且上市后再评价的成败与否，直接关系到产品的价值及生命周期的长短，间接的关系到企业的产品组合策略的制定及企业的未来，故对企业的整个上市后再评价项目需采用集成管理的方式。只有企业从战略高度对产品的上市后再评价进行统畴规划，才能达成企业和社会利益最大化，资源配置最优化。5
小结
药物上市后再评价是药品研究的一个重要环节，是确保用药安全、有效的有效手段，也是对新药评价的扩大和延伸。药品研发的目的是满足临床治疗的需要，因此从临床角度确定中药品种的适应症定位尤为必要。中成药多为复方，含有多种药效物质，具有效应途径和靶标多以及效应强度低的作
·2896·
用特点，因此中药多以整合调节的综合效应为优势，反映在临床疗效上，呈现起效慢但作用时间持久以及远后效应和综合效应较好的特点。
中医药长于辨证治疗，亦可对症治疗，对病治疗亦非不可能。中药临床定位既可为单独治疗，更应考虑联合治疗（特别是与西药联合）；既可重在对抗治疗，也可强化辅助治疗；既可采取序贯治疗，也可考虑替代治疗（中药替代西药）。中医药治疗指标既要重视有效性，也要重视安全性；既要考察近期效果，更应考察远期效果。
中药上市后再评价是一项复杂的、内容涵盖广泛的、实而我国上市后再评价起步较晚，从组施难度大的研究工作，
法规制度、技术规范等方面均有待完善织机构、
人力、物力资源分散”等不足。多样、
中药上市后再评价是一项系统工程，其范围涵盖了药品从批准上市到退出市场整个产品生命周期中所有再评价内容，涉及到多方面的工作，结果可提供多方面的信息，对药品营销决策有着决定性作用。因此上市后再评价需要对产品生命周期中所有需要再评价的内容进行系统思考，制订整体计划，并对再评价的各组成项目实施集成管理。如前所述，上市后再评价内容众多，需要系统思考，制订整体计划，在整体框架下有序开展各项评价工作，具体步骤包括市场调研、制定整体计划、制定再评价目标、明确主要目标与次要目标。
我国上市后再评价起步较晚，应该积极借鉴国外对药品上市后监测制度和先进经验，并考虑我国中药自身特色和实建立适合中药上市后临床再评价的研究模式和方际情况，
［6］
［5］
法
［7］
。通过系统思考与整体计划，能够使企业更有效地利用
有限的资源，完成相应的研究工作，提升产品的价值，获得产延长产品生命周期，提高中药上市后再评价品的新获益点，的成功率。
当然，理论水平的提高与实践操作的开展密不可分，随着我国政府职能部门及制药企业开展中药上市后再评价意识的不断加强，再评价研究理论与方法亦在不断深入提高与必将有越来越多的研究者采用系统思考和整体计划的完善，
方法，确定研究目的、设计研究思路、整合研究资源，完成研究并达到中药上市后再评价的目的。［参考文献］
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——基于循证医学的理念［J ］. 中西医结合学报，则和方法—2008，6（9）：887.
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2004，4（4）：217．中国循证医学杂志，
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．中国社区医师，2009，25（14）：9. 中国专家共识［J ］
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2007，32（1）：84．志，
［6］刘佳，吴晔，程鲁榕. 制定我国《药品再评价管理办法》的法律
J ］. 中国卫生法制，2005，13（6）：101. 依据及有关问题分析［
［7］何伟，谢雁鸣，王永炎. 中药上市后临床再评价研究若干问题
. 中国中药杂志，2010，35（12）：1641．思考［J ］
，造成上市
“研究目的单一，后再评价以自发研究为主的局面，存在方法
Clinical orientation and thought on several problems in post-marketed
reassessment of traditional Chinese medicine
2
WANG Xin 1，，SU Xia 1，YU Jie 1，XIE Yanming 3*，WANG Yongyan 3
（1. Beijing Bionovo Medicine Development Co . ，Ltd . ，Beijing 100024，China ；
2. Post-doctoral Station of China Academy of Chinese Medical Sciences ，Beijing 100700，China ；
3. Institute of Basic Research in Clinical Medicine ，China Academy of Chinese Medicine ，Beijing 100700，China ）［Abstract ］
The post-marketed reassessment is an important link to ensure the safety and effectiveness of traditional chinese medi-
marketed reassessment ，cine. It is also the expansion and stretch of new drug evaluation. Through the systematic ，standard ，rigorous post-the enterprise can full access to drugs after listing the efficacy and safety information ，evaluate the interests and risk of the drug and pro-vide the scientific basis for the drug use. It can also provide timely ，scientific technology basis for government health decisions ，the enter-prise marketing decision and public health security. This paper mainly discussed the thought on clinical orientation of traditional chinese medicine in the post-marketed reassessment and how to reach the goal through systematic consideration and overall plan.
［Key words ］traditional Chinese medicine ；post-marketed reassessment ；clinical orientation ；systematic consideration ；overall plan
doi ：10．4268/cjcmm20112036
［责任编辑
马超一］
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中药上市后再评价的临床定位与若干思考
1，2113*3
王昕，苏霞，于杰，谢雁鸣，王永炎
（1. 北京博诺威医药科技发展有限公司，北京100024；2. 中国中医科学院博士后流动站，北京100700；3. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京100700）
［摘要］药物上市后再评价是药品研究的一个重要环节，是确保用药安全、有效的手段，也是对新药评价的扩大和延伸。通过系统、规范、严谨的上市后再评价，企业可以全面获得药品上市后的有效性和安全性信息；评价上市后药品的利益和风险；为药品的最佳使用提供科学依据；同时还可为政府卫生决策、企业营销决策和公众健康保障提供及时、科学的技术依据。该文重点讨论中药上市后再评价中临床定位的思考，以及如何通过系统思考与整体计划，达到中药上市后再评价的研究目的。
［关键词］中药；上市后再评价；临床定位；系统思考；整体计划药物上市后再评价是药品研究的一个重要环节，是确保用药安全、有效的手段，也是对新药评价的扩大和延伸，在药品的生命周期中具有举足轻重的地位。
中药上市后临床再评价项目按照研究目的可分为4类：①仅为注册目的的再评价，如Ⅳ期临床试验、中药保护临床试验、中药注射剂安全性再评价中的临床试验等；②仅为市场目的的再评价；③注册和市场双重目的的再评价，为注册而开展的再评价中，以实现市场目标为导向；④非企业发起的再评价，通常是非注册目的、非市场目的的再评价，如临床医生、科研机构或学术机构发起的科研性质的再评价，药品监管部门发起的关于用药安全方面的再评价，社保部门发起的药物经济学评价等。
在中药上市后评价中，突出的问题是临床定位的研究方3类项目，法和整体计划的制定，本文主要讨论上述第2，即由企业发起的、含有市场目的的临床再评价项目中相关问题思考。11. 1
中药上市后再评价的临床定位临床定位的含义
临床定位有广义与狭义之分。狭义
决策及营销密切相关。定位则与企业的整体战略、
要明确一个药物的临床定位，需要明确以下问题：该药主要是用来缓解症状、治疗疾病，还是远期预防？该药所治疗或所要预防的是某个疾病、某个中医证候、某组疾病、某个疾病的某个并发症或某组并发症、某种症状、某种病理状态还是某种病原菌感染？该药所适用的病情程度是什么？该药适用于疾病的哪个发展阶段？该药所适用的具体人群是哪些？该药目前的适用人群的社会分布是什么？该药目前的临床用药现状是什么？该药目前在目标疾病临床推荐治疗方案中所占地位？该药的药物组成如何？
在以上问题明确的前提下，一个上市后药品的临床定位还受到新的学术观点、医学进展（指南）、新的医疗技术、新的社会进步、国家政策、企业自身情研究结果（新的研究证据）、况等因素的影响。1. 2
临床定位研究的意义和价值
药物的临床定位是药物
开发过程中必须回答的一个核心问题。药物开发中临床定位的确定，是一个循序渐进的过程，贯穿药物开发的全过程，包括上市前、上市后初期、产品成熟期。
由于历史原因，现在有生产批号的中成药制剂，很多在《中药新上市前没有经过严格、系统的临床评价，或仅仅照抄
［稿件编号］[1**********]
［基金项目］国家“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09502-030）；中国中医科学院自主选题研究项目（Z0133）［通信作者］hoo. com. cn
［Tel ：作者简介］王昕，博士，研究方向为上市后药物经济学评价，[1**********]，E-mail ：wangxin@bionovo．com．cn
*
的药物临床定位仅与药物的基本治疗作用相关，广义的临床
，没有对药物特点、药物临床定位进行药临床研究指导原则》
认真研究。在实际临床工作中，药物临床定位不清已成为影响中成药发挥疗效的常见问题之一，也是制约名优中成药做大做强、成为本领域重磅炸弹的问题关键所在。临床定位过于笼统和宽泛，不仅影响中药疗效的发挥，而且容易由于偏“误治”，离药物本身的临床定位造成导致中药不良反应甚至毒性事件发生，如马兜铃酸事件、小柴胡汤事件等。药物的有效性、安全性及临床定位/特点需在上市后不断完善
［1］
谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评
Tel ：（010）64014411-3302，E-mail ：zhinanb2010@ya-价方法研究，
。
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明确的临床定位对企业、医生、学术界、患者、药监部门等人群均意义深远。明确的临床定位有利于提高药物的疗效，增加安全性，减少不适宜人群的用药，避免患者使用无效的药物和过度治疗，防止治疗延误，避免经济损失；由于目前综合医院的中成药使用量远远大于小医院，而综合性医院的医生多为西医背景，因此明确的中药临床定位有利于规范医生合理处方；明确的临床定位有利于药政管理部门规范说明书、制定基本药物目录、制定和监管药物管理制度；有助于企业获得有说服力的临床证据，为学术推广提供依据；使产品甚至成为本领域具有领导在同类产品中突出其特点和优势，
地位的药物；为制定市场营销策略的依据，是为市场营销服务的手段，有助于在销量上成为重磅炸弹级产品；为该药物进入医保提供证据支持；有助于新产品开发战略的制定（服务于后期新产品的研发和销售）；对销售战略战术具有影响（包括定价、医保、销售政策、推广策略等）。1. 3
临床定位的思考原则
如何确定药物的临床定位，需
符合药物特点、符合临床要从以下几点考虑：符合疾病特点、
治疗需求（临床运用实际）、符合企业自身特点、符合说明书。1. 4
确定临床定位前需考虑的因素
在确定临床定位前需
从要考虑以下几点问题：从疾病及治疗领域需考虑的因素，市场角度需考虑的因素，中药临床定位的确定还须考虑的因产品上市初期的临床定位的考量，产品成熟期的新的临素，
床定位的考虑。1. 5
中药上市后再评价中临床定位的研究步骤和方法
各
个药物上市后再评价临床定位的研究步骤千差万别，但都是一个循序渐进的过程，最常见的是以下几个阶段：①信息收集阶段，通过中药上市后临床数据收集、数据库、问卷调查、文献检索、实验室研究发现等方法，尤其是中药上市后临床实际使用数据，收集与确定药品临床定位相关的信息；②信息整理、筛选阶段，企业对所收集信息进行整理，筛选出备选包括企业内部论证、专家论的临床定位；③评估论证阶段，
证、方案论证、财务论证、市场论证等几个过程，确定备选临床定位的合理性，在此过程中要了解既往同类研究的结果和存在的不足，避免重复研究和相似问题的发生，明确研究的定位并完善设计，然后运用循证的方法，系统评价当前可获得的不同级别的证据，进而明确中药的优势病种，同时确定其优势阶段，进行针对性设计和研究，此将成为明确定位和彰显疗效的有效途径之一；④临床探索阶段，对论证后可行每个定位分别进行2 3个小样本的、的2 3个临床定位，
不同方案的灵活的上市后探索性试验；⑤临床验证阶段，根据各个探索性试验结果，对疗效最好的方向，通过探索性试验结果计算样本量，然后开展足够样本量（不一定是很大样本量）的上市后确证性试验，最终明确其临床定位。2
我国中药上市后再评价的现存问题
20世纪，以市场营销和学术推广为目的的再评价或上市后临床研究（PMS ），主要由跨国公司组织实施，对于提高合
英国、瑞士、日本等国均在这种理用药具有重要作用。美国、
背景下加大了药品上市后的监督管理力度，并建立了各自的药品上市后监测的管理办法和评价指南
［1-2］
。自21世纪开
始，少数有实力的中药生产企业也开始意识到PMS 对于产品市场营销的潜在的巨大作用，而先后开展了一些大样本的临床再评价项目，并取得了市场上的成功。
［4］
通心络、血脂康等产品的成功，使近年来越来越多的企业
开始尝试拷贝这一模式，对产品开展大样本的临床再评价，以期望同样获得市场上的成功。但有些项目完成后，却经常见到如下情况：①结果与预期不一致；②结果没有说服力；③结果难以被医生接受；④各部分研究未能形成合力；⑤结果未能体现产品优势/亮点和竞争力；⑥结果对产品营销没有帮助。
企业往往投入千万之巨进行中药上市后再评价的大样本临床试验，但结果却不尽人意，究其原因，可能主要有以下原因：①目标不清晰，企业发起、资助、开展临床再评价项目，当然总的目标是拉动销售、巩固或提升市场地位，但针对某企业的具体目标常不清晰，并不清楚通过再评一特定产品，
价要获得怎样的结果，对市场和销售起到哪些方面的帮助；②目标太大且无分解，企业的目标定得高并不可怕，但在制需要对其进行分解，以逐步实现；③目定一个大目标的同时，
标与资源或不匹配，企业制定的上市后再评价目标可能与现以致其目标无法达成，包括目标与市场营销有资源不匹配，
模式不匹配、目标与现有医院资源不匹配、目标与经费投入不匹配、目标与企业发展战略不匹配；④实现目标的方法及步骤不正确；⑤研究设计阶段缺乏整体实施计划；⑥没有对产品临床定位进行充分的市场调研和分析、论证，再评价没有针对产品的特点和优势进行；⑦没有掌握将这些临床试验与学术推广、市场营销进行整合的方法，缺乏风险管理意识、”、“学术推广”、“安全性再评计划和措施；⑧对“循证医学
”、“主动监测”、“药物经济学”等概念的错误理解，比如，价
“循证医学”以为做研究就是做大样本RCT 。
由此可见，国内制药企业进行中药上市后再评价过程中，面临的问题从理论认知和初期目标确立，到研究步骤及整体实施设计都存在问题或缺陷。3
上市后再评价系统思考
虽然药品在上市前经过了严格的动物实验和系统的Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期临床研究，但上市前的临床试验受到诸多因素的限制，一些发生率低、需要长时间应用才能发现的罕见的或者药品相互作用以及在广泛人群中应迟发的不良反应（ADR ），
用的有效性和安全性等信息均需要通过上市后再评价才能逐渐完善。
通过系统、规范的上市后再评价，企业可以全面获得药品上市后的有效性和安全性信息；科学、客观地评价上市后药品的利益和风险；为药品的最佳使用提供科学依据，指导和规范临床合理用药；同时还可为政府卫生决策（包括医药OTC 产品的遴选监管水平提高、国家基本药物遴选与调整、
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与转换、药品撤市、加快新药审批）、企业营销决策和公众健康保障提供及时、科学的技术依据。上市后临床研究还可促进临床药学和药物流行病学的研究，对创新药物的研究与开发起到很大作用，有利于加强药品市场管理。
上市后再评价是一项系统工程，其范围涵盖了药品从批准上市到退出市场整个产品生命周期中所有再评价内容，涉结果可提供多方面的信息，对药品营销及到多方面的工作，
决策有着决定性作用。因此上市后再评价需要对产品生命周期中所有需要再评价的内容进行系统思考，制订整体计并对再评价的各组成项目实施集成管理。划，
上市后再评价是一个需要不断循环往复的过程，这种循环往复表现在：①通过再评价，明确药品获益-风险点，判断两者是否平衡；②保证药品获益的前提下，通过再评价，开发和推行使药品风险最小化的工具，并寻求新的获益点；③对风险最小化工具的有效性及获益-风险平衡进行再评价；④调整风险最小化工具，改善获益-风险平衡。这4部分过程获益评价结果将直接影响企业应贯穿于整个产品生命周期，
对药品的投入，而风险评价的结果将直接影响企业对有关风险最小化的决定。这是一项螺旋式上升的工作。
上市后再评价开展的成功，可以利用有限资源，完成相应的研究工作，从而提升产品的价值、获得产品的新获益点、延长产品生命周期，不成功则会极大浪费资源，甚至达不到预期目的，从而降低产品的价值、缩短产品生命周期，给产品以致命打击。3. 1
临床再评价与非临床再评价的有机结合
上市后再评
价包括临床再评价和非临床再评价（如生产工艺、质量控制、药理毒理等研究内容），如何将临床再评价和非临床再评价有机结合在一起，是上市后再评价系统思考的首要任务。
生产工艺研究的目的是能够在实际生产范围内明确并固定相应的生产工艺参数，以保证不同批次产品质量的均一从而保证药品的安全性及有效性。质量可控是药品安稳定，
全有效的基础和保障。质量可控性评价应包括药品生产全过程的质量控制工作，如质量研究、质量标准研究及稳定性研究等，其目的是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。药理毒理研究，包括作用机制、不良反应产生机制等研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险，揭示临床不良反应产生的原因，弥补临床安全性研究的局限性，提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据，提供质量控制项目因此的试验依据。鉴于中药制剂生产工艺多样及成分复杂，非临床再评价需要根据品种的特点和具体情况进行有针对性的研究。
临床再评价是针对药品说明书声称的患者群、用法用量、药物相互作用、注意事项等内容进行再评价，并根据前期研究发生的安全信号进行研究。非临床再评价为临床再评价提供线索和思路，临床再评价发现的问题及信号需要非临床再评价予以证实和解决。二者是相互联系、相互促进和补充的。
3. 2再评价研究类别、规模和周期的考虑上市后再评价
根据研究的学科可分为药学研究、药理毒理研究、临床研究和经济学研究；根据目的可分为完善说明书信息、在现有领域深入研究和开发新的领域；根据与市场关系密切与否可分远期影响研究和近期影响研究。为基础研究（作用机制）、
上市后再评价所选择的类别、规模和周期需要根据产品在公司产品线的地位、公司的整体战略规划以及产的特点、
品的盈利状况和公司可在上市后再评价的投入进行系统考虑，并及时根据形势的变化和临床应用信息反馈进行调整。3. 3
再评价研究方法的选择
上市后再评价可依据不同评
采用多种研究方法进行研究，包括药学、动物实验和价目的，
临床试验。对某些问题可能需要多种方法并用以求互补，例如在药品上市后监测和重大药害事件的调查中，可以运用多种研究方法，如收集信息的现况调查，产生和检验假设的病例对照和队列研究，甚至要进行临床试验验证等，以确定药品与不良事件的关系，探讨不良反应发生机制，寻找预防措施，见图1
。
图1药品上市后研究常用的研究方法（按设计类型分类）
3. 4再评价研究合作机构的选择再评价研究的合作机构
根据研究的类型和企业的资源进行选择。一般基础研究和作用机制研究借助科研院所和大学的研究实力，可以更深入。而工艺和质量研究一般由企业自行解决。药理毒理研究根据企业的实力可选择自主研究或委托科研院所、大学研究。临床研究一般建议与专业机构共同完成。
临床再评价在选择合作医疗机构时，对于牵头医院、主要研究者（PI ）、参加单位的选择，一定要服务于再评价的总体目标，根据项目的整体计划，并与企业为此项目配置的资源相符合。有时候，过于追求知名医院并不一定是最佳的选择。44. 1
上市后再评价的整体计划市场调研
上市后再评价需要针对药品目前已完成的
所有研究工作进行分析，列出目前仍需开展的研究工作及其制订整体计划。急迫性，
药品的上市后再评价不建议针对某一单一药品开展，它
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应是以企业产品组合策略为导向进行的，即应以企业产品线和产品组合为思考出发点，也即应以企业自身特点和既定战略目标为导向。
企业应通过对自身特点和消费对象的分析，制订目标市场和市场营销策略，然后针对产品线和产品项目进行组合。产品组合策略是根据企业自身的营销目标对产品组的宽度、广度、密度作最优组合决策。根据产品组合策略，针对具体产品制订其上市后再评价整体计划。而这个整体计划还应纳入企业总体战略中，应考虑企业资源、市场需要状况、竞争条件等因素。
如果企业着眼于所有细分市场，采用全线全面的产品组合策略，提供市场所需的一切产品和服务，不同产品的上市后再评价要注意与其他产品的关联度，以及关联的广度和深度。如果企业采用市场专业型产品组合策略或产品线专业型策略，需要注意产品间再评价的一致性和互补性。
如果企业采用扩大产品组合策略，无论是采用垂直多样均需考虑产品间的关联性。如化策略还是水平多样化策略，
果企业采用产品差异化策略，需要考虑产品组间竞争性。如果企业采用新产品开发策略，则需考虑该产品是否为全新产换代产品、改进产品抑或仿制产品。品、
无论企业采用何种产品组合策略，均需针对该策略制订同时应考虑到与其他产品相关联。整体计划，4. 2
制定整体计划
再评价整体计划可选用顶层设计的方
法。顶层设计是工程学的一个概念，其本义是统筹考虑项目各层次和各要素，追根溯源，统揽全局，在最高层次上寻求问题的解决之道。在上市后再评价中，顶层设计是关于再评价总体规划的具体化，是指通过明晰主体结构和主要模式，然后再规划具体的实现手段，实现可持续发展，协调推进产品营销、研发的关系。顶层设计包括主要目标以及先后顺序。
顶层设计应注意时间、成本、质量、人员、风险等各个维度管理的相互协调。上市后再评价应在顶层设计的前题下，分阶段开展、有序开展，获得阶段性结果，最优化配置资源。再评价的每个项目（每个试验）要解决的问题，均应是当前最重要的营销瓶颈。4. 3
制定再评价目标
上市后再评价的目的是解决产品目
前的实际问题，提供风险最小化工具，其评价方向应基于产品在临床的应用实际而确定。
上市后再评价应根据获得数据应用不同，确定是以市场还是以注册为目标。不同的目标其研究思路和营销为目标、
操作方法也各不相同，但均应围绕获益-风险平衡和获得风险最小化工具这2个最终目的开展。4. 4
明确主要目标与次要目标
以市场营销为主要目标的
再评价，还可再分为获得高级别临床证据、探讨新的适用人群、探讨药物特色与优势、探讨药物临床应用特点、完善药物给药方法、对安全性信号进行评价、限定风险人群、制定风险控制计划、探讨作用机制以及以临床科研为目标临床研究
（研究者发起）等。
以注册为主要目标的再评价，可分为获得上市后广泛人群中应用的安全性评价（Ⅳ期临床研究）、获得中药保护资格、获得国家强制要求开展的研究数据三大目标。其中以注册为主要目标的再评价，其次要目标也可以包含以市场营销为目标的相关研究内容。4. 5
临床定位
确定研究目标后，应明确研究的范围和方
向，即再评价的定位，包括临床定位。只能确定的定位，其研究方向不会有偏差，研究的结果才有说服力。4. 64. 7
制定财务计划
确定研究计划后，需要根据研究计划
再评价是一项系统工程，需要多
制定详细的财务计划，并根据研究计划的调整而调整。
制订对外合作计划
个学科的专业人员共同完成，如药学、药理、毒理、临床药理、临床医生、统计学人员等，因此许多工作单靠企业完成是不现实的，因此企业需要根据再评价的内容，制定对外合作计划，寻求合作方共同完成再评价研究。4. 8
制定人员计划
再评价需要多个学科的专业人员共同
完成，因此各个学科人员计划需要提前制定，并在实施过程中不断调整。4. 9
制定风险管理计划
上市后再评价还应关注风险管理
和风险控制能力，对再评价过程出现的安全性信号及时收集开展针对性研究，并制订相应的风险管理计划，控制和分析，
风险并使之最小化。4. 10
制定信息管理系统
上市后再评价涉及多个部门协
作，如生产、质量、市场、研发、财务、人力资源等，各个部门间的信息共享和信息传递非常重要，对再评价的结果的分析和决策也起着的重要作用，因此制定信息管理系统是非常必要的。4. 11
制定临床再评价与其他学术推广手段的整合计划
上市后再评价的整合计划，可借鉴集成管理模式。集成管理它突出了一体化的整合是一种效率和效果并重的管理模式，
思想，管理对象的重点由传统的人、财、物等资源转变为以科学技术、信息、人才等为主的智力资源，提高企业的知识含量，激发知识的潜在效力成为集成管理的主要任务。
由于上市后再评价需要系统思考，整体计划，且上市后再评价的成败与否，直接关系到产品的价值及生命周期的长短，间接的关系到企业的产品组合策略的制定及企业的未来，故对企业的整个上市后再评价项目需采用集成管理的方式。只有企业从战略高度对产品的上市后再评价进行统畴规划，才能达成企业和社会利益最大化，资源配置最优化。5
小结
药物上市后再评价是药品研究的一个重要环节，是确保用药安全、有效的有效手段，也是对新药评价的扩大和延伸。药品研发的目的是满足临床治疗的需要，因此从临床角度确定中药品种的适应症定位尤为必要。中成药多为复方，含有多种药效物质，具有效应途径和靶标多以及效应强度低的作
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用特点，因此中药多以整合调节的综合效应为优势，反映在临床疗效上，呈现起效慢但作用时间持久以及远后效应和综合效应较好的特点。
中医药长于辨证治疗，亦可对症治疗，对病治疗亦非不可能。中药临床定位既可为单独治疗，更应考虑联合治疗（特别是与西药联合）；既可重在对抗治疗，也可强化辅助治疗；既可采取序贯治疗，也可考虑替代治疗（中药替代西药）。中医药治疗指标既要重视有效性，也要重视安全性；既要考察近期效果，更应考察远期效果。
中药上市后再评价是一项复杂的、内容涵盖广泛的、实而我国上市后再评价起步较晚，从组施难度大的研究工作，
法规制度、技术规范等方面均有待完善织机构、
人力、物力资源分散”等不足。多样、
中药上市后再评价是一项系统工程，其范围涵盖了药品从批准上市到退出市场整个产品生命周期中所有再评价内容，涉及到多方面的工作，结果可提供多方面的信息，对药品营销决策有着决定性作用。因此上市后再评价需要对产品生命周期中所有需要再评价的内容进行系统思考，制订整体计划，并对再评价的各组成项目实施集成管理。如前所述，上市后再评价内容众多，需要系统思考，制订整体计划，在整体框架下有序开展各项评价工作，具体步骤包括市场调研、制定整体计划、制定再评价目标、明确主要目标与次要目标。
我国上市后再评价起步较晚，应该积极借鉴国外对药品上市后监测制度和先进经验，并考虑我国中药自身特色和实建立适合中药上市后临床再评价的研究模式和方际情况，
［6］
［5］
法
［7］
。通过系统思考与整体计划，能够使企业更有效地利用
有限的资源，完成相应的研究工作，提升产品的价值，获得产延长产品生命周期，提高中药上市后再评价品的新获益点，的成功率。
当然，理论水平的提高与实践操作的开展密不可分，随着我国政府职能部门及制药企业开展中药上市后再评价意识的不断加强，再评价研究理论与方法亦在不断深入提高与必将有越来越多的研究者采用系统思考和整体计划的完善，
方法，确定研究目的、设计研究思路、整合研究资源，完成研究并达到中药上市后再评价的目的。［参考文献］
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，造成上市
“研究目的单一，后再评价以自发研究为主的局面，存在方法
Clinical orientation and thought on several problems in post-marketed
reassessment of traditional Chinese medicine
2
WANG Xin 1，，SU Xia 1，YU Jie 1，XIE Yanming 3*，WANG Yongyan 3
（1. Beijing Bionovo Medicine Development Co . ，Ltd . ，Beijing 100024，China ；
2. Post-doctoral Station of China Academy of Chinese Medical Sciences ，Beijing 100700，China ；
3. Institute of Basic Research in Clinical Medicine ，China Academy of Chinese Medicine ，Beijing 100700，China ）［Abstract ］
The post-marketed reassessment is an important link to ensure the safety and effectiveness of traditional chinese medi-
marketed reassessment ，cine. It is also the expansion and stretch of new drug evaluation. Through the systematic ，standard ，rigorous post-the enterprise can full access to drugs after listing the efficacy and safety information ，evaluate the interests and risk of the drug and pro-vide the scientific basis for the drug use. It can also provide timely ，scientific technology basis for government health decisions ，the enter-prise marketing decision and public health security. This paper mainly discussed the thought on clinical orientation of traditional chinese medicine in the post-marketed reassessment and how to reach the goal through systematic consideration and overall plan.
［Key words ］traditional Chinese medicine ；post-marketed reassessment ；clinical orientation ；systematic consideration ；overall plan
doi ：10．4268/cjcmm20112036
［责任编辑
马超一］
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