EPO是一种能有效刺激红细胞生成的内分泌激素,它主要作用于骨髓造血细胞,促进红系祖细胞增生、分化最终生成成熟的红细胞,对机体供氧状况发挥重要的调控作用。以往的研究焦点多集中在动物实验,近年来EPO的临床应用研究越来越受到人们的关注。临床上EPO多用于治疗各种原因引起的贫血,尤其是肾性贫血和癌性贫血,在心脑血管疾病等方面也有开展应用。
1 在肾脏疾病中的应用
EPO主要是由肾脏间质细胞分泌,慢性肾病患者长期EPO分泌不足,低水平EPO未能有效的刺激骨髓造血,多数会出现正细胞正色性贫血,补充外源性EPO能有效刺激骨髓造血。
FerruhA等以无慢性肾脏疾病患者正常EPO反应为依据提出了通过测量EPO表达百分比浓度的新的定量方法校正严重贫血,由数据得出,EPO百分比
EPO长期疗法可以改善高密度脂蛋白相关血小板活化因子乙酰水解酶(High－density lipop rotein2Plateletactivating factor－acetylhydrolase,HDL2PAF2AH)与总体血浆酶活性比值低而致动脉粥样化的比率,表明EPO在慢性肾脏疾病抗动脉粥样硬化中发挥重要作用。张瑞青对68例维持性血透患者病例对照研究6个月后, 发现EPO 组Hb、Hct 明显升高( P
2 EPO在癌症患者中的应用
癌性贫血多为慢性,贫血原因之一是EPO低反应性,升高EPO的血液浓度可提高其反应性。故EPO被广泛应用于预防和治疗癌症相关性贫血,结果升高了血红蛋白水平、减少了输血需求和提高了生活质量。KathrinA等对化疗期间有贫血表现的食管和胃的腺癌患者进行每周3次10 000 IUEPO皮下注射,接受EPO治疗者有73%发生反应,血红蛋白浓度显著升高, 8%需要输血,术后并发症率16%,研究认为食管和胃的腺癌患者在化疗期间有贫血表现者用EPO治疗是有效的,并且能耐受。
也有研究表明EPO有利于改善总体患者的生存率,但不利的是促进了肿瘤生长进展。肿瘤细胞表达EPO2R表明外源性rHEPO对肿瘤细胞有潜在的刺激增殖、抑制凋亡或调节化疗敏感性的可能性。推断EpoR表达于头部和颈部癌症细胞内是易变的,并与EPO治疗的不利效应相关,可能的机制是刺激EPO保护残余肿瘤免受放射治疗,EPO治疗可能不利地影响头部和颈部肿瘤患者的预后。荟萃统计分析,癌症患者接受红细胞生成刺激因子治疗增加静脉血栓的风险(治疗组:对照组,7.5%: 4. 9%;相对危险度1. 57) ,增加死亡率的风险(危害比1. 10)。
上述研究表明,EPO治疗癌性贫血能显著改善患者的贫血状况,增强抵抗力,减少并发症,然而EPO疗法又可能有促进癌细胞生长的负面效应,以及增加静脉血栓发生的风险,这些不良效应需进一步研究和找出有效的预防方案。
3 EPO对心血管系统的作用
3.1 对心脏的作用 动物实验研究发现心肌细胞内存在EPO /EPO－R系统,并已证实EPO对心肌具有保护作用,EPO逐渐被公认为是多效细胞因子,它的作用远不止刺激红细胞生成。据研究表明EPO影响心脏缺血损伤期间的两个决定性过程:①通过迅速地减少梗塞面积和抑制细胞凋亡;②在一个较长时间范围内促进新生血管形成。EPO的抗凋亡和组织保护特性,已在活体内外试验中验证有保护心脏组织免受缺氧、毒素及氧化应激诱导损伤的效能。多重回归分析揭示经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronary intervention, PCI)后绝对血清EPO水平对蓄积肌酸激酶( creatine kinase,CK)的释放是一个独立预测因子,目前研究表明急性心肌梗死患者成功接受早期PCI后血清高内源性EPO水平能预测较小的梗塞面积,这可能是内源性EPO有潜在的保护人类免受缺血-再灌注损伤作用。综上所述,EPO可阻止心肌细胞凋亡,减少氧化应激对心肌的损伤,以及改善心肌血供等心肌保护作用,为临床心肌梗死的预防和治疗提供了新的思路和方向。
3.2 促血管生成作用 EPO通过P I3K依赖的Bcl2xL诱导和BIM调节,以及一个包括ERK通路的分离机制促进内皮祖细胞(endothelial p rogenitor cell, EPC)的生长。EPO 在体内通过PI3K/氮氧化物依赖的EPC动员激活,发挥促血管形成和更新内皮的作用,在冠心病患者循环中EPO已被证明是EPC数量和功能的一个独立预测因子。有数据表明心梗后血浆EPO水平的升高与EPC浓度相关,持续EPO水平高于正常范围能有利于内皮细胞的移动。此外,EPO对血管急慢性损伤均有直接修复作用。总之,对血管EPO/EPOR系统的认识,赋予了它重要的病理生理学功能,在心血管医学方面打开了新的探索眼界。EPOR靶向作用对缺血性心血管病的治疗证明可能有用,其主要局限是激活EPOR可能增加癌症血管形成的风险。
4 在神经系统的应用
EPO作为多效细胞因子,实验已证明中枢神经系统可产生EPO及其受体,并具有多种神经保护作用。Santhanam等以300μl脑脊液和50μl带编码rHuEPO基因的噬菌体载体混合用25计量注射针注射到雄性新西兰白兔头状骨池中,转导2d后测脑脊液EPO为(211. 5 ±38. 4)mU /ml,对照组为( 23. 4 ±4. 9 ) mU /ml ( P
郭志梅等回顾性病例对照分析70例新生儿缺氧缺血性脑病病例,分实验组( n = 36)和对照组( n = 34) ,实验组入院后24h内给予EPO治疗( 300 IU /kg) ,每周3次,疗程2周,两组均于第3天应用神经节苷脂治疗,疗程10～14d,结果显示实验组肌张力、原始反射、意识状态恢复的时间明显少于对照组,临床效果明显优于对照组,治疗后实验组NBNA评分明显高于对照组,差异均有统计学意义(P均
这些研究显示EPO有改善脑循环,调节脑内分泌,抑制脑细胞凋亡,促进神经系统发育等作用,为EPO在脑科疾病中的应用提供了理论依据,同时为脑科疾病的治疗开辟了一条新的路径。
5 EPO器官保护作用机理
近年来已在非红系血细胞和非造血细胞中发现了EPO的功能性受体,如髓系、心肌细胞、平滑肌细胞和神经来源的细胞等。研究发现EPO保护组织作用的分子途径主要有两条:JAK－酪氨酸激酶激活STAT5路径和磷酸肌醇3－激酶激活Akt路径,越来越多的研究进行评价EPO的非血液学作用,其保护器官的作用会变得更清楚。
5.1 抗凋亡作用 STAT5路径和Akt路径的激活均可活化抗凋亡基因和灭活促凋亡基因,从而保护细胞。EPO以一条相似于造血细胞激活的方式,激活多条信号通路,包括STAT5、Akt,以及潜在的MAPK而发挥对神经细胞的抗凋亡作用,该结果表明细胞质EpoR领域本身足以产生抗细胞凋亡信号。然而,通过rHuEPO路径刺激Akt蛋白磷酸化,调控肿瘤细胞凋亡可能降低EpoR阳性胸腺癌的化疗、放疗敏感性,从而产生负性效果。
5.2 抑制炎症 许多研究发现EPO有抑制炎症反应的作用。Yiwen L等报道心梗后心力衰竭期间予EPO治疗,部分通过激活Jak/Stat和P I3 /Aktf路径,减少炎症因子表达和减轻氧化损伤,从而提高心脏功能。Yann EC等研究表明,EPO通过抑制红细胞膜表面炎症因子FAS和TNF－α的表达,从而阻止感染性休克患者的红细胞程序性凋亡,改善贫血。也有研究表明rHuEPO对正常细胞凋亡无作用,但对炎症因子介导的细胞凋亡有显著地抑制作用,rHuEPO对细胞胰岛素的分泌无作用,但通过抑制炎症细胞可以显著改善胰岛素的分泌。上述研究反映了EPO通过多途径能明显抑制炎症因子表达和炎症反应,有效的改善临床症状,促进疾病康复。
5.3 EPO对免疫功能的影响 越来越多证据表明EPO对免疫系统有影响, EPO疗法引起细胞CD8 +T依赖性免疫功能的恢复。近来国外有报道EPO通过弱化多形核白细胞启动,减轻全身炎症和氧化应激,提高患者免疫能力和抵抗力,从而对慢性肾病患者的肾脏起保护作用。以上研究显示EPO具有调节免疫功能,增强机体免疫力,以及促进患者病情康复等作用,但目前研究较少,尚需继续探索。
6 展望
EPO作为一种糖蛋白,动物实验证明在许多系统疾病中均有作用靶点。目前研究多效细胞因子EPO的焦点多已转向临床应用,开发EPO的实际临床应用价值。EPO在临床心脑血管疾病方面是研究热点,但其作用疗效与剂量、疗程之间的关系目前尚未研究清楚,有待于进一步探索。尽管EPO在临床应用中表现出许多优越性,但也有报道其负效应的,主要有可能引起高血压、静脉血栓和促进癌细胞生长,这与长期较大剂量使用EPO有关,此效应亦需进一步研究,以找出一条药物疗效大、副作用少的规范化治疗方案。在EPO治疗疾病中发现它能有效的抑制炎症反应,但这一作用机理尚未明了,进一步研究和临床试验是必要的,对炎症性疾病而言,EPO有望在临床开发成新的炎症因子抑制剂。来源：中华全科医学2009,7（9）：992-994
EPO是一种能有效刺激红细胞生成的内分泌激素,它主要作用于骨髓造血细胞,促进红系祖细胞增生、分化最终生成成熟的红细胞,对机体供氧状况发挥重要的调控作用。以往的研究焦点多集中在动物实验,近年来EPO的临床应用研究越来越受到人们的关注。临床上EPO多用于治疗各种原因引起的贫血,尤其是肾性贫血和癌性贫血,在心脑血管疾病等方面也有开展应用。
1 在肾脏疾病中的应用
EPO主要是由肾脏间质细胞分泌,慢性肾病患者长期EPO分泌不足,低水平EPO未能有效的刺激骨髓造血,多数会出现正细胞正色性贫血,补充外源性EPO能有效刺激骨髓造血。
FerruhA等以无慢性肾脏疾病患者正常EPO反应为依据提出了通过测量EPO表达百分比浓度的新的定量方法校正严重贫血,由数据得出,EPO百分比
EPO长期疗法可以改善高密度脂蛋白相关血小板活化因子乙酰水解酶(High－density lipop rotein2Plateletactivating factor－acetylhydrolase,HDL2PAF2AH)与总体血浆酶活性比值低而致动脉粥样化的比率,表明EPO在慢性肾脏疾病抗动脉粥样硬化中发挥重要作用。张瑞青对68例维持性血透患者病例对照研究6个月后, 发现EPO 组Hb、Hct 明显升高( P
2 EPO在癌症患者中的应用
癌性贫血多为慢性,贫血原因之一是EPO低反应性,升高EPO的血液浓度可提高其反应性。故EPO被广泛应用于预防和治疗癌症相关性贫血,结果升高了血红蛋白水平、减少了输血需求和提高了生活质量。KathrinA等对化疗期间有贫血表现的食管和胃的腺癌患者进行每周3次10 000 IUEPO皮下注射,接受EPO治疗者有73%发生反应,血红蛋白浓度显著升高, 8%需要输血,术后并发症率16%,研究认为食管和胃的腺癌患者在化疗期间有贫血表现者用EPO治疗是有效的,并且能耐受。
也有研究表明EPO有利于改善总体患者的生存率,但不利的是促进了肿瘤生长进展。肿瘤细胞表达EPO2R表明外源性rHEPO对肿瘤细胞有潜在的刺激增殖、抑制凋亡或调节化疗敏感性的可能性。推断EpoR表达于头部和颈部癌症细胞内是易变的,并与EPO治疗的不利效应相关,可能的机制是刺激EPO保护残余肿瘤免受放射治疗,EPO治疗可能不利地影响头部和颈部肿瘤患者的预后。荟萃统计分析,癌症患者接受红细胞生成刺激因子治疗增加静脉血栓的风险(治疗组:对照组,7.5%: 4. 9%;相对危险度1. 57) ,增加死亡率的风险(危害比1. 10)。
上述研究表明,EPO治疗癌性贫血能显著改善患者的贫血状况,增强抵抗力,减少并发症,然而EPO疗法又可能有促进癌细胞生长的负面效应,以及增加静脉血栓发生的风险,这些不良效应需进一步研究和找出有效的预防方案。
3 EPO对心血管系统的作用
3.1 对心脏的作用 动物实验研究发现心肌细胞内存在EPO /EPO－R系统,并已证实EPO对心肌具有保护作用,EPO逐渐被公认为是多效细胞因子,它的作用远不止刺激红细胞生成。据研究表明EPO影响心脏缺血损伤期间的两个决定性过程:①通过迅速地减少梗塞面积和抑制细胞凋亡;②在一个较长时间范围内促进新生血管形成。EPO的抗凋亡和组织保护特性,已在活体内外试验中验证有保护心脏组织免受缺氧、毒素及氧化应激诱导损伤的效能。多重回归分析揭示经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronary intervention, PCI)后绝对血清EPO水平对蓄积肌酸激酶( creatine kinase,CK)的释放是一个独立预测因子,目前研究表明急性心肌梗死患者成功接受早期PCI后血清高内源性EPO水平能预测较小的梗塞面积,这可能是内源性EPO有潜在的保护人类免受缺血-再灌注损伤作用。综上所述,EPO可阻止心肌细胞凋亡,减少氧化应激对心肌的损伤,以及改善心肌血供等心肌保护作用,为临床心肌梗死的预防和治疗提供了新的思路和方向。
3.2 促血管生成作用 EPO通过P I3K依赖的Bcl2xL诱导和BIM调节,以及一个包括ERK通路的分离机制促进内皮祖细胞(endothelial p rogenitor cell, EPC)的生长。EPO 在体内通过PI3K/氮氧化物依赖的EPC动员激活,发挥促血管形成和更新内皮的作用,在冠心病患者循环中EPO已被证明是EPC数量和功能的一个独立预测因子。有数据表明心梗后血浆EPO水平的升高与EPC浓度相关,持续EPO水平高于正常范围能有利于内皮细胞的移动。此外,EPO对血管急慢性损伤均有直接修复作用。总之,对血管EPO/EPOR系统的认识,赋予了它重要的病理生理学功能,在心血管医学方面打开了新的探索眼界。EPOR靶向作用对缺血性心血管病的治疗证明可能有用,其主要局限是激活EPOR可能增加癌症血管形成的风险。
4 在神经系统的应用
EPO作为多效细胞因子,实验已证明中枢神经系统可产生EPO及其受体,并具有多种神经保护作用。Santhanam等以300μl脑脊液和50μl带编码rHuEPO基因的噬菌体载体混合用25计量注射针注射到雄性新西兰白兔头状骨池中,转导2d后测脑脊液EPO为(211. 5 ±38. 4)mU /ml,对照组为( 23. 4 ±4. 9 ) mU /ml ( P
郭志梅等回顾性病例对照分析70例新生儿缺氧缺血性脑病病例,分实验组( n = 36)和对照组( n = 34) ,实验组入院后24h内给予EPO治疗( 300 IU /kg) ,每周3次,疗程2周,两组均于第3天应用神经节苷脂治疗,疗程10～14d,结果显示实验组肌张力、原始反射、意识状态恢复的时间明显少于对照组,临床效果明显优于对照组,治疗后实验组NBNA评分明显高于对照组,差异均有统计学意义(P均
这些研究显示EPO有改善脑循环,调节脑内分泌,抑制脑细胞凋亡,促进神经系统发育等作用,为EPO在脑科疾病中的应用提供了理论依据,同时为脑科疾病的治疗开辟了一条新的路径。
5 EPO器官保护作用机理
近年来已在非红系血细胞和非造血细胞中发现了EPO的功能性受体,如髓系、心肌细胞、平滑肌细胞和神经来源的细胞等。研究发现EPO保护组织作用的分子途径主要有两条:JAK－酪氨酸激酶激活STAT5路径和磷酸肌醇3－激酶激活Akt路径,越来越多的研究进行评价EPO的非血液学作用,其保护器官的作用会变得更清楚。
5.1 抗凋亡作用 STAT5路径和Akt路径的激活均可活化抗凋亡基因和灭活促凋亡基因,从而保护细胞。EPO以一条相似于造血细胞激活的方式,激活多条信号通路,包括STAT5、Akt,以及潜在的MAPK而发挥对神经细胞的抗凋亡作用,该结果表明细胞质EpoR领域本身足以产生抗细胞凋亡信号。然而,通过rHuEPO路径刺激Akt蛋白磷酸化,调控肿瘤细胞凋亡可能降低EpoR阳性胸腺癌的化疗、放疗敏感性,从而产生负性效果。
5.2 抑制炎症 许多研究发现EPO有抑制炎症反应的作用。Yiwen L等报道心梗后心力衰竭期间予EPO治疗,部分通过激活Jak/Stat和P I3 /Aktf路径,减少炎症因子表达和减轻氧化损伤,从而提高心脏功能。Yann EC等研究表明,EPO通过抑制红细胞膜表面炎症因子FAS和TNF－α的表达,从而阻止感染性休克患者的红细胞程序性凋亡,改善贫血。也有研究表明rHuEPO对正常细胞凋亡无作用,但对炎症因子介导的细胞凋亡有显著地抑制作用,rHuEPO对细胞胰岛素的分泌无作用,但通过抑制炎症细胞可以显著改善胰岛素的分泌。上述研究反映了EPO通过多途径能明显抑制炎症因子表达和炎症反应,有效的改善临床症状,促进疾病康复。
5.3 EPO对免疫功能的影响 越来越多证据表明EPO对免疫系统有影响, EPO疗法引起细胞CD8 +T依赖性免疫功能的恢复。近来国外有报道EPO通过弱化多形核白细胞启动,减轻全身炎症和氧化应激,提高患者免疫能力和抵抗力,从而对慢性肾病患者的肾脏起保护作用。以上研究显示EPO具有调节免疫功能,增强机体免疫力,以及促进患者病情康复等作用,但目前研究较少,尚需继续探索。
6 展望
EPO作为一种糖蛋白,动物实验证明在许多系统疾病中均有作用靶点。目前研究多效细胞因子EPO的焦点多已转向临床应用,开发EPO的实际临床应用价值。EPO在临床心脑血管疾病方面是研究热点,但其作用疗效与剂量、疗程之间的关系目前尚未研究清楚,有待于进一步探索。尽管EPO在临床应用中表现出许多优越性,但也有报道其负效应的,主要有可能引起高血压、静脉血栓和促进癌细胞生长,这与长期较大剂量使用EPO有关,此效应亦需进一步研究,以找出一条药物疗效大、副作用少的规范化治疗方案。在EPO治疗疾病中发现它能有效的抑制炎症反应,但这一作用机理尚未明了,进一步研究和临床试验是必要的,对炎症性疾病而言,EPO有望在临床开发成新的炎症因子抑制剂。来源：中华全科医学2009,7（9）：992-994