无机生物材料生物相容性研究进展
姓名：李艳芳 学号：[1**********]042
学院：材料与化工学院 专业：材料科学与工程
摘要：生物相容性是指材料与人体之间相互作用后产生的各种复杂的生物、物理、化学等反应的一种概念，是一种材料能否应用于人体治疗的基础。本文主要介绍了金属生物医用材料、陶瓷生物医用及非金属复合生物医用材料的生物相容性研究进展，并概括介绍了无机材料的应用及其发展前景。
关键词：生物相容性 金属材料 陶瓷材料
1前言
生物相容性是指材料与人体之间相互作用后产生的各种复杂的生物、物理、化学等反应的一种概念。植入人体内的生物材料及各种人工器官、医用辅助装置等医疗器械，必须对人体无毒、无致敏性、无刺激性、无遗传毒性和无致癌性，对人体组织、血液、免疫等系统不产生不良反应。生物相容性表征生物医用材料的生物学性能，决定于材料和活体系统间的相互作用。这个相互作用包括两个方面：一是宿主反应，即材料对活体系统的作用或活体系统对材料的反应，二是材料反应，即活体系统对材料的作用或材料对活体系统的反应。由于生物医用材料必须和血液接触，因此它应具有抗凝血和抗血栓性能，不会引起血液凝固和溶血现象。其次生物医用材料还要与周围组织相接触，要求不引起周围组织产生局部或全身性反应，因此它还必须具有良好的组织相容性[l]，如良好的内皮细胞化行为。对材料与生物体相互作用机制的大量研究表明：生物医用材料表面的化学成分、结构、表面形貌、表面的能量状态、亲疏水性、表面电荷等表面化学、物理及力学特性均会影响生物材料的生物相容性，这些因素既相互独立又相互协同，构成了生物材料表面对细胞作用的复杂性[2]。
本文主要介绍了金属生物医用材料、陶瓷生物医用及非金属复合生物医用材料的生物相容性研究进展，并概括介绍了无机材料的应用及其发展前景。
2金属材料
金属材料作为历史最悠久的生物材料，因其良好的力学性能，作为植入物、种植体和支架在骨科[3]、口腔修复[4]和心血管治疗[5]等领域一直有着广泛的应用。目前有临床应用的生物医用金属材料主要包括一些纯金属、不锈钢、钴铬合金及钛合金。其中钛合金因其合适的力学性能、较小的密度、优异的生物相容性和抗腐蚀性能而受到了更多的关注，成为研究最热门的生物医用金属材料[6]。此外，金属钽[7]和铂[8]分别在骨科和脑动脉瘤治疗领域也有相关的临床结果报道。日本学者根据细胞毒性和极化抗力数据判断材料生物相容性，认为V 、Ni 、Cu 、Co 等有毒，Ti 、Nb 、Zr 等无毒，Mn 、Fe 、Au 及316L 、Co-Cr 合金等具有一定程度的生物相容性。V 、Co 、Ni 等长期埋入人体，可能溶解为自由单体进入体液而造成
毒害。
2.1镁及其合金的生物相容性
镁是人体内仅次于钾的细胞内正离子。在体内众多的金属离子中，镁的含量排第四位，它主要分布于细胞内，参与一系列新陈代谢过程，包括骨细胞的形成、加速骨愈合等。并且镁资源丰富，镁的密度低，与人体密质骨密度相近；镁的杨氏模量约为45GPa ，更接近人骨的弹性模量，能有效地缓解应力遮挡效应[9]，上述特性为镁及镁合金作为生物材料提供了广阔的空间。
Gu X N[10]研究了9种二元镁合金(Mg-A1，Mg-Ag ，Mg-In ，Mg-Mn ，Mg-Si ，Mg-Sn ，Mg-Y ，Mg-Zn 和Mg —Zr) 的力学性能、腐蚀降解性能以及生物相容性。研究结果表明，Mg-1Al 、Mg-lSn 和Mg-lZn 对成纤维细胞(L-929和NIH3T3) 和成骨细胞(MC3T3-E1)无细胞毒性；Mg-1Al 和Mg-lZn 对人脐静脉血管内皮细胞(ECV304)和血管平滑肌细胞(VSMC)无细胞毒性。血液相容性试验结果指出Mg-lln 、Mg-lMn 、Mg-lSi 和Mg-IY 溶血率小于5％，合金样品表面黏附的血小板呈圆形，且镁合金表面血小板黏附数量较纯镁少。
黄晶晶[11 ]用体外试验法对纯镁和AZ31B 镁合金及阴性对照材料(316L不锈钢) 的凝血酶原时间(PT)、血浆复钙时间(RT)动态凝血时间进行了测定，并对这几种材料的血液相容性进行了对比；将纯镁植入大鼠背部肌肉处，研究镁的骨诱导能力。研究结果表明，以PT 为指标的抗凝血性能顺序为：Mg
高家诚[12 ]研究了热一有机膜处理和稀土盐溶液表面改性后纯镁的血液相容性和细胞毒性。研究结果表明，细胞的增殖也没有受到抑制，纯镁没有对小鼠骨髓细胞的增殖产生明显的毒副作用。溶血率实验结果表明，未处理的纯镁出现了较为严重的溶血现象，溶血率为59．24％；而热处理后溶血率(2.20％) 与热一有机膜处理过的溶血率(0％) 均达到生物材料对溶血率的要求(
2.2钨及其合金的生物相容性
钨是除了碳之外熔点最高的元素，由于其较好的辐射不透过性和致血栓性，纯钨机械可脱性微弹簧圈被用于介入手术治疗脑动脉瘤，并表现出良好的生物相容性[14 ]。
Peuster M等[ 15-16]通过细胞试验评价了纯钨弹簧圈的体外腐蚀性能和生物相容性，并将纯钨弹簧圈植入新西兰兔锁骨下动脉中评价其体内腐蚀性能、生物相容性以及残余分流对于钨弹簧圈降解速度的影响。研究结果表明：只有当溶液中钨离子浓度高于50ug ／mL(正常血清中钨离子浓度为0．0002ug ／mL) 时才能引起血管平滑肌细胞、内皮细胞和纤维原细胞的毒性反应；血管平滑肌细胞、内皮细胞和纤维原细胞在纯钨弹簧圈表面都表现出较高的细胞活性，溶液中钨离子浓度的增大并没有对细胞活性产生明显的影响；钨弹簧圈在植入体内15min 后就开始导致血清中钨离子浓度的增大。但是并没有发现局部或系统毒性，而且残余分流对于钨弹簧圈的降解速度并没有产生明显的影响。
2.3钽及其合金的生物相容性
多孔钽的骨弹性模量与人体骨相当接近，具有承担生理负荷的能力。三维有限元模型研究更确切地证明多孔钽支撑股骨头的作用类似于腓骨植骨[17]。Heiner 等[18]制作股骨头坏死模型并进行生物力学测试、评估多孔钽金属植入物对软骨下骨板的支持强度和有效性，结果显示植入后软骨下骨板骨缺损平均减少29%，植入物本身的强度是植入股骨头后所受压力的9.3倍，且经受住4倍于体质量的疲劳试验。不溶性的钽盐经过口腔或局部注射均不被人体吸收，胃肠道对可溶性钽盐的吸收量也极小。钽一旦进入人体后．负责清除钽的主要载体是吞噬细胞，体内吞噬细胞在接触钽尘1h 后均可存活且无细胞变性，仅伴有葡萄糖氧化的明显增加。而在相同条件下，矽尘则可使吞噬细胞出现严重胞浆变性和死亡，这说明钽是无细胞毒性的[19]。因此，多孔钽金属作为植入物是相当安全、有效的。
徐皓等[ 20]报道了采用钽丝环扎内固定治疗各种类型髌骨骨折病例，手术后随访5个月至16年中，除2例出现轻度刨伤性关节炎外，其余31例均取得良好疗效，无并发症。侯东明等[21 ]将钽丝支架植入小型猪的冠状动脉内，并观察了植入后6个月的结果。结果表明，植入支架后冠状血管未见局部组织排异反应，新生内膜的增殖呈时相性过程；在3个月时，新生内膜的增殖达到峰值，其成分主要是大量增殖的平滑肌细胞和细胞外基质。临床实验结果显示，即使在病人患有缺血性综合症的情况下，钽丝支架介入治疗也是安全有效的，急性和亚稳性血栓也稳定在允许盼范围内，血管的再生结果令人满意。该疗法可以应对复杂的伤害．手术操作性良好，6个月后的亚急性血栓和血管再狭窄率下降[ 22-23]。
2.4钛及其合金的生物相容性
钛和钛合金因具有低密度、低模量、高强度、优异的生物相容性和耐腐蚀性等特点而在生物材料领域获得越来越广泛的应用，主要用于人工膝关节、髋关节、齿科植入体等。 叶迅等[24-25]通过复合氧化及水热沉淀法制备纯钛表面梯度生物活性涂层材料具有良好生物相容性和骨诱导能力，并对L929成纤维细胞和M373成骨细胞体外细胞培养进行细胞相容性实验和动物颅骨植入实验评价梯度羟基磷灰石(HA)涂层生物相容性和骨诱导能力。结果涂层表面L929成纤维细胞附着与增殖实验提示多孔的羟基磷灰石表面涂层对细胞的黏附生长有诱导作用，促进细胞在其表面繁殖。体外细胞毒性实验提示各组材料对M373成骨细胞的生长、增值、代谢无不良影响。在细胞接种后期HA 试件组的细胞增殖数较其他组有显著增加。颅骨植入实验提示羟基磷灰石涂层组在诱导成骨反应方面优于其它组分。 当钛合金植入材料在用作承载装置时，这种反应有可能导致植入材料的不稳定甚至松动。植入材料的过量移动会导致骨关节的移位．严重的可使植入体周围的骨组织出现消溶现象。但是当对钛合金植入材料进行表面改性，使之具有生物活性和骨结合的能力，再把其植入到健康的人体骨中时，就不会在周围的骨组织中产生纤维组织。相反地，它可以使骨组织在植入体表面生长并与植入体形成内在的结合，因为骨组织可以在植入体表面的间隙里生长。这种情况就是骨整合[ 26]。
2.5形状记忆合金的生物性容性
TiNi 形状记忆合金由于具有优异的形状记忆性、超弹性和耐蚀性，以及良好的生物相容性、射线不透性和核磁共振无影响性，成为继Fe-Cr-Ni 、Co-Cr 、Ti-6Al-4V 合金后在生物医学领域广泛使用的金属材料。Ti —Ni 合金广泛应用于牙科、骨科、介入治疗、心内科、耳鼻喉科、妇科等医学领域中，产品包括牙齿矫形丝、根管锉、脊柱矫形棒、接骨板、髓内钉、导丝、心脏补片、血管支架、非血管支架、血栓滤器、外耳道支架、节育环等。钛镍合金早期生物相容性及耐腐蚀性良好，但由于含有Ni 等潜在毒性元素，表面的镍逃逸令人担忧，因此用于替代TiNi 合金的无Ni 生物医用形状记忆合金得到发展，以满足超弹性支架和牙弓丝等医疗器械的需求。目前常用Ti-6Al-4V 合金替代不锈钢和Co-Cr 合金作为植入材料，但由于V 有致敏性和细胞强毒性，临床期待着新型材料出现[27]。具有β一αn 相变特性的无Ni 的新型超弹性β钛形状记忆合金被研发，以替代Ti Ni，消除植入件对人体产生的过敏或致癌影响，包括Ti-Mo 基(含Al 、Ag 、Sn 、Sc 、Ga) 和Ti-Nb 基(含Sn 、AI 、Ge 、Ga) ，合金系有Ti-Nb 、Ti-Nb-Al 、Ti-Nb-Zr 、Ti-Nb-Sn 、Ti-Nb-Zr-Sn 、Ti-Mo-Ga 等[28,29]。
2.5不锈钢的生物相容性
在不锈钢、钴铬合金、钛及其合金等医用金属材料中，不锈钢尤其是奥氏体不锈钢，具有良好的耐腐蚀性能、抗疲劳性和综合力学性能，且易加工，价格低廉，因而应用最多最广。医用不锈钢主要用作矫形外科植入材料，如骨科的人工关节骨棒(柄) ，骨折固定用骨钉、骨板；牙科的义齿种植体，铸造支架及矫形丝等；以及管腔内植入物如心脏外科介入治疗用心血管支架等[30],此外还可用于制作医疗仪器和手术器械。医用不锈钢的生物相容性主要涉及到不锈钢在生物体内的腐蚀行为，以及植入生物体后由于磨损、腐蚀造成的金属离子溶出影响到人体组织的新陈代谢，包括离子释放，磨损微粒，组织反应，发炎反应，免疫反应(过敏) ，致畸、致癌等[31-32]。近年来的研究已发现，镍是一种潜在的致敏因子，镍及化合物对人类最常见损害是镍接触性皮炎，且发病率较高[33-34]。还有研究发现，镍离子在浓度高的情况下是可以诱发毒性效应，发生细胞破坏和炎症反应的[35-36]。
然而由于医用不锈钢成本较低，所以研究开发高耐蚀性、高强韧性医用无镍不锈钢显然具有优势。由于对高氮不锈钢的深入研究，一些研究者[37-39]提出把高氮含量的Cr-Mn-N 奥氏体不锈钢应用于生物医学，指出这种不锈钢具有良好的抗腐蚀能力，特别是抗点蚀和晶问腐蚀，而且具有较高的耐磨性，重要的是钢中没有镍元素的存在，从而可避免镍元素在人体内析出造成的致敏性及其它组织反应。
2.6多孔金属的生物相容性
多孔金属主要包括不锈钢、钴基合金，记忆合金等。多孔金属材料是近十几年内发展起来的新材料，多孔金属材料根据其孔洞的形态可以分为独立孔洞型的和连续孔洞型二大类。独立型的材料具有比重小，刚性、比强度好，吸振、吸音性能好等特点；连续型的材料除了具有上述特点之外，还具有浸透性、通气性好等特点，是许多普通金属材料所无法具备的。 传统的不锈钢、钴基合金由于其自身的缺陷，在临床应用中发现存在不少问题，像生物相容性差，组织反应严重，耐磨性差，金属离子溶出，导致金属离子的致敏、致癌反应，弹
性模量高，容易产生应力遮挡。近年来多孔钛及多孔钽的研究有了令人鼓舞的进步，在骨科领域尤其在人工关节方面中的应用日趋广泛和成熟。
3陶瓷材料
生物陶瓷主要包括生物惰性陶瓷，如氧化铝陶瓷等、生物降解陶瓷，如磷酸三钙等和生物活性陶瓷，如羟基磷灰石、生物活性玻璃陶瓷、双相钙磷陶瓷等。其主要优点:①主要由钙、磷元素组成，为人类骨组织中的主要无机成分，具有良好的生物相容性、生物降解性、骨传导性，植入骨断端易形成骨性结合。②材料可加工成多孔隙结构，利于组织细胞长入及营养物质出入。③材料轻度溶解所形成的高钙离子层及微碱性环境，可有效促进成骨细胞的黏附、增殖及基质分泌，材料中的微量氟元素能促进成骨细胞合成DNA ，并提高碱性磷酸酶活性。此外生物陶瓷化学性质稳定，具有较高的机械强度、耐磨性及良好的生物相容性。近年来，在国外生物陶瓷材料被研制并广泛用于临床。生物医用陶瓷主要用于骨和牙齿、承重关节头等硬组织的修复和替换以及药物释放载体，生物碳还可以用作血液接触材料，如人工心脏瓣膜等。
3.1氧化锆陶瓷的生物相容性
王斌等[40]将金属钛及氧化锆作为实验植入材料，选取代表术后早期及术后中长期的6个时间点，比较植人材料周围的组织细胞学反应，结果表明术后早期以急性炎症细胞浸润为主，尤其是巨噬细胞、嗜中性粒细胞，两者差异无显著性(P>0．05) ；术后中晚期都以纤维细胞及纤维母细胞为主，两者差异无显著性(P>0．05) ，说明氧化锆与钛金属一样，也具有良好的生物相容性。
3.2羟基磷灰石的生物相容性
羟基磷灰石是一类具有良好生物相容性的生物活性材料，羟基磷灰石生物活性陶瓷置入体内不仅安全、无毒，还能传导骨生长，即新骨可以从羟基磷灰石植入体与原骨结合处沿着植入体表面或内部贯通性孔隙攀附生长，能与组织在界面上形成化学键性结合[41]。
3.2.1天然羟基磷灰石
3.2.1.1珊瑚羟基磷灰石
珊瑚羟基磷灰石是由天然珊瑚通过热置换反应转变而来的羟基磷灰石，其优点是:①保留了天然珊瑚的多孔结构，具有较大的孔径、较高的孔隙率和孔隙交通率。②生物相容好。③能和靶细胞很好的黏附，而不影响靶细胞增殖、分化。④可体外预制塑性。⑤无抗原反应、不携带传染病。⑥可复合生物因子。其缺点为: ①无骨诱导作用。②力学性能较差，基本不能承受压力，与人体骨的抗压强度差异较大。③植入机体后降解速度过快，往往在骨组织修复还未完成时便完全降解，4~8周降解作用明显，12周时已完全降解，与骨生、成速度极不协调[42]。杨维东等[43]用L-多聚赖氨酸和纤维粘连蛋白修饰珊瑚空洞表面以增加珊瑚的组
织相容性，试验结果表明纤维粘连蛋白修饰的支架材料可以明显地提高成骨细胞的黏附和增殖。
3.2.1.2陶瓷化骨
陶瓷化骨也叫煅烧骨，一般是选用异种骨、进行煅烧制得，高温可以彻底的清除骨上具有抗原成分的细胞和蛋白成分，而保留了骨的天然三维立体结构。陶瓷化骨的主要成分是结晶的羟基磷灰石，具有良好的生物相容性。陶瓷化骨的优点有: ①具有天然的骨小梁结构。②组织相容性好。③可降解性。④无免疫原性、安全性好。所以近年来受到密切关注，但陶瓷化骨也有抗压强度较低、易碎等缺点[44]。为探讨改进这种材料的方法，学者们用改变煅烧温度和时间来改变羟基磷灰石结晶度的方法增加羟基磷灰石的强度，用陶瓷化骨复合胶原的方法增加材料的黏附性。郭风劲等[45]通过对比试验，在较低的燃烧温度(350~500 ℃) 下煅烧牛骨骨干，发现煅烧温度越高，材料的气孔率越大，抗弯强度在400~450 ℃间有最大值，可能是温度过低羟基磷灰石结晶度低而温度太高时气孔率又过大的缘故，同时煅烧时间增加会导致开口气孔率降低，从而材料的抗弯抗压强度降低。许永华等[46]认为在煅烧骨表面涂覆胶原能够增加细胞在材料上的黏附。
3.2.2人工合成羟基磷灰石
自从Brown 等发明了磷酸钙水泥以来，磷酸钙材料取得了长足的进展，这种材料可以在人体内自行固化成结构稳定的含微孔的羟基磷灰石移植体，其优点为:①可塑性强、操作方便。②组织相容性强。③具有可降解性。缺点是机械性能较差，不能承力[47]。为了使磷酸钙水泥支架更为完美，许多学者改进了其制作工艺或加入修饰材料制成可控降解速度的聚磷酸钙纤维，极大改善了其机械性能和降解性。Del Real等[48]通过体内试验发现，增大磷酸钙水泥的孔径(大于100 μm) 可以明显改善其生物相容性及吸收率，且降解速度几乎与骨的爬行替代速度相一致。石宗利等[49]在磷酸钙水泥中加入稳定剂、阻降剂熔化后拉丝制成新型的聚磷酸纤维，结果发现: 聚磷酸纤维具有良好的生物相容性和降解性能，拉伸强度和弹性模量随纤维直径的增大而减小，随降解时间的延长而增大。
4无机复合生物材料
单一的生物材料都不能很好地满足临床应用的需求，综合以上两种材料优点的复合材料是近年来生物材料研究领域中最为活跃的课题之一，其中涂层技术被认为是一种较为有效的途径。医用复合材料主要成分为活体组织、金属、陶瓷、高分子等，主要用于修复或替换人体软、硬组织和器官或增进其功能以及人工器官的制造。其基体具有良好的生物相容性，生物活性高，是理想的医用生物材料。
4.1无机材料与羟基磷灰石的复合的生物相容性
4.1.1 HAP分散型生物玻璃
生物活性玻璃一般含有CaO 、P2O5，部分含有SiO2、MgO 、K2O 、Na2O 、Al2O3、B2O3、TiO2等。申剑锋等[50]研制出与Ti6A14V 合金有优良密着的生物玻璃，并用搪瓷方法制作了HAP 分散型生物玻璃, 并对其相组成和生物活性作了一定的测定评价．研究得到结论如下：1使用涂覆烧结方法，制备生物玻璃一HAP 复合材料，在复合材料中，HAP 保有了原有结构，中间层玻璃在高温下对HAP 也无侵蚀作用。2烧成温度对生物玻璃和钛台金界面结合
强度有较大的影响，这与生物玻璃／钛合金之间的反应在不同温度下的反应程度有关。3．模拟体液浸泡后，在涂层表面呈现毛绒状，有许多细小的针状物长出，这一缺Ca 含CO3+型羟基磷灰石粒子的出现表明表面复合材料具有较好的生物活性.
羟基磷灰石-无机复合涂层主要是将HA 与无机材料，如氧化锆，Ti02等复合，以改善涂层的力学性能。其中HA ／Zr02涂层研究较多。Fu[51]和Gu[52]等采用等离子喷涂法在钛合金(Ti6A14V)表面喷涂HA ／氧化钇稳定二氧化锆(YSZ)复合涂层。方法是HA 粉末溶解到PV A 溶液中，再加入含有YSZ 粉末，连续搅拌，然后进行等离子喷涂。其中Y203是用来稳定Zr02，使Zr02高温相四方结构保存下来，因为四方结构的Zr02具有良好的耐磨性能及稳定性。研究结果表明，复合涂层的粘结强度，显微硬度和断裂韧性随YSZ 的增加而增大。
Ti02常被作为无机增强相加入HA 涂层以增强HA 涂层自身的机械性能。常见的制备HA ／Ti02复合涂层的方法有溶胶-凝胶法，热喷涂，电泳等。采用热喷涂法在医用钛合金表面制备HA-Ti02生物活性涂层，证实在高温喷涂过程中HA 会分解并且未完全融化的Ti02颗粒会在涂层上形成弧坑。Wen C E[53]等采用溶胶凝胶法在钛锆合金上成功的制备了生物相容性良好的HA ／Ti02复合涂层，然而这种方法制备的涂层需要烧结导致涂层开裂严重。
4.2碳纤维增强复合材料
碳纤维(CF)之所以被选用作增强a-TCP ／TTCP 骨水泥，是因为它具有如下特点：具有较高的抗拉强度和抗拉弹性模量；质量轻、耐磨损、导电导热性能好、优良的生物稳定性，良好的血液相容性及生物相容性[54-56]。
戴红莲[57]制备了经过氧化处理的碳纤维增强磷酸钙骨水泥(d-TCP／TTCP) ，初步探讨了碳纤维长径比，含量对硬化体抗压、抗折强度的影响．实验结果表明长径比为375，添加量为0 3wt％时，增强效果最为理想，抗压强度提高了55％(最大为63．46MPa) ，抗折强度提高近100％(最大为11．95MPa) ，而掺入量太大及长径比太高，碳纤维园不能均匀分散将限制其性能的发挥．生物学评价实验结果表明碳纤维增强的骨水泥具有良好的生物相容性。
4.3钽涂层复合材料
人们利用钽金属优异的耐腐蚀性．将其涂覆在某些医用金属材料表面，以阻止有毒元素的释放，提高金属材料的生物相容性，同时钽涂层也提高了材料在人体中的可视性。Cai 等
[58]利用多弧离子镀法在Ni —Ti 形状记忆合金表面沉积了钽涂层。与未涂层的Ni 一Ti 合金相比，沉积钽后材料的体外凝血时间延长，无明显血小板堆积。仅观察到少量伪足的出现，这说明沉积钽涂层后Ni-Ti 合金的生物相容性提高。
Chen 等[59-60]利用磁控溅射技术将掺杂了钽的Ti-O 及Ti-O ／Ti —Ni 薄膜沉积在生物材料表面，体外细胞培养和血小板粘附实验表明．这种掺杂钽的涂层有效地提高了被涂覆材料的生物相容性。钽涂层可提高钛金属的骨整合性能，增进细胞的粘附能力，促进细胞的生长。钽涂层更高的表面能和更好的润湿性改善了细胞与植入材料之间的相互作用[61]。
4.4其它
苏佳灿[62]采用水热法制备了纳米羟基磷灰石(n-HA)及其与聚己内酯(PCL)的复合材料．用熔融浇铸／食盐微粒浸出法制备了孔径在200—400µm 、大孔互相贯通的复合材料支架．通过细胞培养和体内动物实验研究了该支架的生物学性能．结果表明，复合支架的孔隙率随致孔剂用量的增加而增加，而抗压强度随之而减小；支架的最大孔隙率可达86％，相应的抗压强度为2．4MPa ．成骨细胞在支架上的细胞粘附率和增殖随磷灰石含量增加而提高，复合材料明显高于单纯的PCL 支架．组织学观察显示，新生骨长入多孔支架和复合材料形成了直接的骨性结合．n-HA ／PCL 复合材料支架有很好的生物相容性和生物活性。 Balamurugan 等[63]在不锈钢表面采用溶胶-凝胶法制备HA ／YSZ 凝胶，后经过煅烧制备出HA ／YSZ 复合涂层。研究表明，YSZ ／HA 凝胶涂层平均颗粒大小为30 nm 范围。通过煅烧提高涂层结晶，使晶粒长大，呈微米球型，煅烧后涂层中有部分HA 分解为TCP 。 Ag 作为一种优良的抗菌剂常被和多种材料复合制备抗菌复合材料，亦被用来同HA 复合制备有生物活性的抗菌复合涂层。制备HA ／Ag 复合涂层的方法主要离子交换法， 溶胶-凝胶法等。Shirkhanzadeh 等[64]采用离子交换法在多孔HA 中掺杂了Ag ，然而这种方法制备的HA ／Ag 复合材料在载Ag 量以及Ag 的释放方式尚存争议。Chung[65]等采用溶胶-凝胶法在钛合金基底上制备载Ag 离子的HA 复合涂层证实涂层有抗菌性能，然而涂层较疏松，裂纹较多。
5无机生物医用材料的应用
无机生物材料由于其良好生物相容性，在人体内要求无不良反应，不引起凝血、溶血现象，活体组织不发生炎症、排拒、致癌等；合适的力学性能以满足耐磨、耐压、抗冲击、抗疲劳、弯曲等医用要求；在活体内要有较好的化学稳定性，能够长期使用，即在发挥其医疗功能的同时要耐生物腐蚀、耐生物老化；容易成形和加工，价格适中等优点而被广泛应用于硬组织修复、替代、填充材料、耳鼻喉科材料及治疗癌症的生物材料等生活各领域中。下面主要介绍无机生物医用材料在血管内支架、荧光探针、人工膝关节、多孔表面假体这几个方面的应用。
5.1血管内支架
血管内支架植入各种管道内的支架除具有一定的力学性能外，还应具有良好的生物相容性，要求其无毒、无炎症反应、非致癌性等；对于冠状动脉等血管内支架，在满足以上要求基础上，还应具有一定的抗血栓性。由于金属支架除有一定的腐蚀性外，其唯一致命的是与血液直接接触时有一定的致血栓性，因此，对金属支架进行表面改性处理，以进一步提高其生物相容性，具有十分重要的意义。已广泛应用于临床的血管内支架是316L 、NiTi 、CoCr 合金。不锈钢作为生物体体内植人物使用时，有时会产生缝隙腐蚀或摩擦腐蚀、疲劳腐蚀破裂等问题。钴铬合金比不锈钢耐腐蚀性优越，但钴有时会使邻近组织中的钴离子浓增加而引起过敏性反应[66 ]。最广泛应用于临床的NiTi 合金具有优良的强韧性及耐蚀性，但因Ni 离子有致癌作用，长期植入时仍需考虑Ni 的溶出[67]。因此对植入金属材料表面进行改性处理，提高组织相容性和血液相容性，将是今后应该重点研究的课题，同时开发性能优良的新型生物可降解材料成为解决问题的突破口。
5.2荧光探针
目前有三种纳米微粒可以用于荧光标记：(1)具有光学活性的金属纳米微粒(2)荧光纳米球乳液(3)发光量子点。将来，直接免疫标记和定位杂化的进一步发展会有更重要的应用，如在血细胞计数和免疫细胞生物学方面的应用。
Dubcrtert B．等[68]用磷脂胶束包裹量子点解决了QDs 水溶解性和生物相容性，没有涉及其毒性问题。Voura EB等[69]将量子点标记的肿瘤细胞由静脉注射到老鼠体内，几周后没有发现老鼠及其体内的标记细胞有异常现象；Austin M．等[70]认为许多量子点标记的实验没有发现其毒性主要是因为大多实验都采用了短期量子点标记和对重金属不是十分敏感的无限增值细胞系，肝脏是量子点产生急性毒性的主要部位，量子点的毒性是由Cd2+与关键的线粒体蛋白质的巯基结合导致氧化应激和线粒体功能障碍产生的，而Cd2+是由量子点被氧化释放的包括空气缓慢氧化和紫外光照射催化光解氧化，因此，他们将肝细胞作为研究的模型，通过对量子点表面进行修饰、包裹、交联等减少量子点的氧化，并为量子点在一定范围内不产生毒性提供了用量、紫外照射等的标准；Rumiana Bakalova 等[1]在Austin M ．等的基础上进一步以白血病癌细胞和普通淋巴细胞做对比研究，提出了经表面修饰的量子点在紫外光照射下产生毒性的可能的机理为：自由基活性氧的局部产生使细胞在紫外光照射下光敏，并提出了由于量子点直接或间接的活性作用和降低光漂白作用增强了传统的光敏剂光力学效应，但并没有解决量子点降解及在体内排泄等问题。季文学[72]通过使用有机与无机材料分别对量子点进行包裹以制备生物相容性的复合荧光量子点，所采用的材料分别为CdS 、ZnS 以及脂质体，分别得到了核／壳型与三重核／壳型复合量子点。
当然，将纳米微粒用于生物荧光标记还存在一些问题，如稳定的、发光效率高的纳米微粒的制备条件较为苛刻，有机相合成的纳米微粒转移至水相后不稳定，而水相合成的纳米微粒质量不高，此外其生物相容性和大分子可接近性还有待于进一步提高。我们相信通过研究的不断深入，半导体纳米微粒在生物领域的应用前景还将更加广阔。
5.3人工膝关节
人工膝关节钴合金和钛合金是目前人工膝关节中常用的两种金属, 钴合金是钴基合金，其耐磨性、耐腐蚀性和综合机械性能都较好，钴基合金弹性模量较低，也是人工关节常用材料，但其密度大，难于加工。另外虽然目前尚无足够资料可以证明钴或铬的毒性和致癌性，但难以否认少部分人群对钴有过敏反应。特别是有研究证实，伴有慢性肾功能衰竭的患者接受钴铬合金假体治疗后，其血液中要比无肾衰患者的血液钴、铬浓度明显要高[73]，因此在临床上，如果伴有肾功能衰竭的患者需行人工全膝关节置换时，则要避免使用钴铬合金假体。钛合金是较为理想的修补材料，它的优点是具有良好的生物相容性和强度，质量轻，耐腐蚀，可透过射线，不含铁原子而能接受CT 或MRI 检查，置入后人体成纤维细胞在钛网孔隙中生长并与组织相融为一体。加工性能优良，因而成为矫形外科、骨骼置换和关节修复等外科手术中最引人注目的金属材料，但钛合金耐磨性较差，与人体体液长期接触会产生黑水现象，钛合金表面易氧化生成致密的二氧化钛氧化膜耐腐蚀性非常好，优于钴合金；密度轻，约为钴合金的一半；弹性模量与人骨的弹性模量较接近，生物相容性好，生物界面结合牢固，是较理想的植入材料。但耐磨性差，故不宜用于球头的制造，只适用于股骨柄假体的制造。种类繁多的人工膝关节材料因其各有优缺点仍活跃在假肢领域里。金属类具有良好的耐磨性；而骨水泥价格低廉依然被使用。
5.4多孔表面假体
多孔表面假体多用羟基磷灰石制作，它含有的钙、磷成分在机体可以产生轻微的溶解，溶解的钙、磷与周围骨组织的钙离子、磷离子形成化学键[74]，材料的生物活性随钙磷比值降低而升高。材料的钙磷比越低，其活性相对越高越易解析出钙磷离子参与假体周围组织的代谢，对刺激假体周围组织愈合和组织整合会起到重要作用。许勐宇等[75]应用特制的羟基磷灰石喷涂钛合金绞链式全膝关节置换手术治疗骨巨细胞瘤9 例，骨肉瘤3 例，认为尽管存在自身缺点，但是具有能早期功能训练和近期效果好的特点。陈国景等[76]报道了羟基磷灰石和微弧氧化两种陶瓷层对骨内固定植入体进行改性处理后均能与宿主骨形成紧密整合，具有表面羟基磷灰石涂层的无螺纹假体松动率最低，是最适宜的假体置换材料。
羟基磷灰石涂层材料比惰性生物陶瓷和骨水泥有更好的生物相容性，但只是改善了早期固定效果，中期和远期固定效果仍然没有改观，涂层的剥脱、断裂、降解和颗粒的形成是假体松动的主要因素[77]。
6展望
无机生物材料由于其良好生物相容性，在人体内要求无不良反应，不引起凝血、溶血现象，活体组织不发生炎症、排拒、致癌等；合适的力学性能以满足耐磨、耐压、抗冲击、抗疲劳、弯曲等医用要求；在活体内要有较好的化学稳定性，能够长期使用，即在发挥其医疗功能的同时要耐生物腐蚀、耐生物老化；容易成形和加工，价格适中等优点而被广泛应用于硬组织修复、替代、填充材料、耳鼻喉科材料及治疗癌症的生物材料中。但一些材料在应用过程中容易腐蚀或老化；也有一些材料在长期使用过程中可能会对机体产生过敏性反应及致癌药物。相信随着研究的深入与系统，以无机材料的生物相容性为基础，通过表面改性，材料复合等手段，无机材料将在生物医学领域的应用更加的广泛。
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无机生物材料生物相容性研究进展
姓名：李艳芳 学号：[1**********]042
学院：材料与化工学院 专业：材料科学与工程
摘要：生物相容性是指材料与人体之间相互作用后产生的各种复杂的生物、物理、化学等反应的一种概念，是一种材料能否应用于人体治疗的基础。本文主要介绍了金属生物医用材料、陶瓷生物医用及非金属复合生物医用材料的生物相容性研究进展，并概括介绍了无机材料的应用及其发展前景。
关键词：生物相容性 金属材料 陶瓷材料
1前言
生物相容性是指材料与人体之间相互作用后产生的各种复杂的生物、物理、化学等反应的一种概念。植入人体内的生物材料及各种人工器官、医用辅助装置等医疗器械，必须对人体无毒、无致敏性、无刺激性、无遗传毒性和无致癌性，对人体组织、血液、免疫等系统不产生不良反应。生物相容性表征生物医用材料的生物学性能，决定于材料和活体系统间的相互作用。这个相互作用包括两个方面：一是宿主反应，即材料对活体系统的作用或活体系统对材料的反应，二是材料反应，即活体系统对材料的作用或材料对活体系统的反应。由于生物医用材料必须和血液接触，因此它应具有抗凝血和抗血栓性能，不会引起血液凝固和溶血现象。其次生物医用材料还要与周围组织相接触，要求不引起周围组织产生局部或全身性反应，因此它还必须具有良好的组织相容性[l]，如良好的内皮细胞化行为。对材料与生物体相互作用机制的大量研究表明：生物医用材料表面的化学成分、结构、表面形貌、表面的能量状态、亲疏水性、表面电荷等表面化学、物理及力学特性均会影响生物材料的生物相容性，这些因素既相互独立又相互协同，构成了生物材料表面对细胞作用的复杂性[2]。
本文主要介绍了金属生物医用材料、陶瓷生物医用及非金属复合生物医用材料的生物相容性研究进展，并概括介绍了无机材料的应用及其发展前景。
2金属材料
金属材料作为历史最悠久的生物材料，因其良好的力学性能，作为植入物、种植体和支架在骨科[3]、口腔修复[4]和心血管治疗[5]等领域一直有着广泛的应用。目前有临床应用的生物医用金属材料主要包括一些纯金属、不锈钢、钴铬合金及钛合金。其中钛合金因其合适的力学性能、较小的密度、优异的生物相容性和抗腐蚀性能而受到了更多的关注，成为研究最热门的生物医用金属材料[6]。此外，金属钽[7]和铂[8]分别在骨科和脑动脉瘤治疗领域也有相关的临床结果报道。日本学者根据细胞毒性和极化抗力数据判断材料生物相容性，认为V 、Ni 、Cu 、Co 等有毒，Ti 、Nb 、Zr 等无毒，Mn 、Fe 、Au 及316L 、Co-Cr 合金等具有一定程度的生物相容性。V 、Co 、Ni 等长期埋入人体，可能溶解为自由单体进入体液而造成
毒害。
2.1镁及其合金的生物相容性
镁是人体内仅次于钾的细胞内正离子。在体内众多的金属离子中，镁的含量排第四位，它主要分布于细胞内，参与一系列新陈代谢过程，包括骨细胞的形成、加速骨愈合等。并且镁资源丰富，镁的密度低，与人体密质骨密度相近；镁的杨氏模量约为45GPa ，更接近人骨的弹性模量，能有效地缓解应力遮挡效应[9]，上述特性为镁及镁合金作为生物材料提供了广阔的空间。
Gu X N[10]研究了9种二元镁合金(Mg-A1，Mg-Ag ，Mg-In ，Mg-Mn ，Mg-Si ，Mg-Sn ，Mg-Y ，Mg-Zn 和Mg —Zr) 的力学性能、腐蚀降解性能以及生物相容性。研究结果表明，Mg-1Al 、Mg-lSn 和Mg-lZn 对成纤维细胞(L-929和NIH3T3) 和成骨细胞(MC3T3-E1)无细胞毒性；Mg-1Al 和Mg-lZn 对人脐静脉血管内皮细胞(ECV304)和血管平滑肌细胞(VSMC)无细胞毒性。血液相容性试验结果指出Mg-lln 、Mg-lMn 、Mg-lSi 和Mg-IY 溶血率小于5％，合金样品表面黏附的血小板呈圆形，且镁合金表面血小板黏附数量较纯镁少。
黄晶晶[11 ]用体外试验法对纯镁和AZ31B 镁合金及阴性对照材料(316L不锈钢) 的凝血酶原时间(PT)、血浆复钙时间(RT)动态凝血时间进行了测定，并对这几种材料的血液相容性进行了对比；将纯镁植入大鼠背部肌肉处，研究镁的骨诱导能力。研究结果表明，以PT 为指标的抗凝血性能顺序为：Mg
高家诚[12 ]研究了热一有机膜处理和稀土盐溶液表面改性后纯镁的血液相容性和细胞毒性。研究结果表明，细胞的增殖也没有受到抑制，纯镁没有对小鼠骨髓细胞的增殖产生明显的毒副作用。溶血率实验结果表明，未处理的纯镁出现了较为严重的溶血现象，溶血率为59．24％；而热处理后溶血率(2.20％) 与热一有机膜处理过的溶血率(0％) 均达到生物材料对溶血率的要求(
2.2钨及其合金的生物相容性
钨是除了碳之外熔点最高的元素，由于其较好的辐射不透过性和致血栓性，纯钨机械可脱性微弹簧圈被用于介入手术治疗脑动脉瘤，并表现出良好的生物相容性[14 ]。
Peuster M等[ 15-16]通过细胞试验评价了纯钨弹簧圈的体外腐蚀性能和生物相容性，并将纯钨弹簧圈植入新西兰兔锁骨下动脉中评价其体内腐蚀性能、生物相容性以及残余分流对于钨弹簧圈降解速度的影响。研究结果表明：只有当溶液中钨离子浓度高于50ug ／mL(正常血清中钨离子浓度为0．0002ug ／mL) 时才能引起血管平滑肌细胞、内皮细胞和纤维原细胞的毒性反应；血管平滑肌细胞、内皮细胞和纤维原细胞在纯钨弹簧圈表面都表现出较高的细胞活性，溶液中钨离子浓度的增大并没有对细胞活性产生明显的影响；钨弹簧圈在植入体内15min 后就开始导致血清中钨离子浓度的增大。但是并没有发现局部或系统毒性，而且残余分流对于钨弹簧圈的降解速度并没有产生明显的影响。
2.3钽及其合金的生物相容性
多孔钽的骨弹性模量与人体骨相当接近，具有承担生理负荷的能力。三维有限元模型研究更确切地证明多孔钽支撑股骨头的作用类似于腓骨植骨[17]。Heiner 等[18]制作股骨头坏死模型并进行生物力学测试、评估多孔钽金属植入物对软骨下骨板的支持强度和有效性，结果显示植入后软骨下骨板骨缺损平均减少29%，植入物本身的强度是植入股骨头后所受压力的9.3倍，且经受住4倍于体质量的疲劳试验。不溶性的钽盐经过口腔或局部注射均不被人体吸收，胃肠道对可溶性钽盐的吸收量也极小。钽一旦进入人体后．负责清除钽的主要载体是吞噬细胞，体内吞噬细胞在接触钽尘1h 后均可存活且无细胞变性，仅伴有葡萄糖氧化的明显增加。而在相同条件下，矽尘则可使吞噬细胞出现严重胞浆变性和死亡，这说明钽是无细胞毒性的[19]。因此，多孔钽金属作为植入物是相当安全、有效的。
徐皓等[ 20]报道了采用钽丝环扎内固定治疗各种类型髌骨骨折病例，手术后随访5个月至16年中，除2例出现轻度刨伤性关节炎外，其余31例均取得良好疗效，无并发症。侯东明等[21 ]将钽丝支架植入小型猪的冠状动脉内，并观察了植入后6个月的结果。结果表明，植入支架后冠状血管未见局部组织排异反应，新生内膜的增殖呈时相性过程；在3个月时，新生内膜的增殖达到峰值，其成分主要是大量增殖的平滑肌细胞和细胞外基质。临床实验结果显示，即使在病人患有缺血性综合症的情况下，钽丝支架介入治疗也是安全有效的，急性和亚稳性血栓也稳定在允许盼范围内，血管的再生结果令人满意。该疗法可以应对复杂的伤害．手术操作性良好，6个月后的亚急性血栓和血管再狭窄率下降[ 22-23]。
2.4钛及其合金的生物相容性
钛和钛合金因具有低密度、低模量、高强度、优异的生物相容性和耐腐蚀性等特点而在生物材料领域获得越来越广泛的应用，主要用于人工膝关节、髋关节、齿科植入体等。 叶迅等[24-25]通过复合氧化及水热沉淀法制备纯钛表面梯度生物活性涂层材料具有良好生物相容性和骨诱导能力，并对L929成纤维细胞和M373成骨细胞体外细胞培养进行细胞相容性实验和动物颅骨植入实验评价梯度羟基磷灰石(HA)涂层生物相容性和骨诱导能力。结果涂层表面L929成纤维细胞附着与增殖实验提示多孔的羟基磷灰石表面涂层对细胞的黏附生长有诱导作用，促进细胞在其表面繁殖。体外细胞毒性实验提示各组材料对M373成骨细胞的生长、增值、代谢无不良影响。在细胞接种后期HA 试件组的细胞增殖数较其他组有显著增加。颅骨植入实验提示羟基磷灰石涂层组在诱导成骨反应方面优于其它组分。 当钛合金植入材料在用作承载装置时，这种反应有可能导致植入材料的不稳定甚至松动。植入材料的过量移动会导致骨关节的移位．严重的可使植入体周围的骨组织出现消溶现象。但是当对钛合金植入材料进行表面改性，使之具有生物活性和骨结合的能力，再把其植入到健康的人体骨中时，就不会在周围的骨组织中产生纤维组织。相反地，它可以使骨组织在植入体表面生长并与植入体形成内在的结合，因为骨组织可以在植入体表面的间隙里生长。这种情况就是骨整合[ 26]。
2.5形状记忆合金的生物性容性
TiNi 形状记忆合金由于具有优异的形状记忆性、超弹性和耐蚀性，以及良好的生物相容性、射线不透性和核磁共振无影响性，成为继Fe-Cr-Ni 、Co-Cr 、Ti-6Al-4V 合金后在生物医学领域广泛使用的金属材料。Ti —Ni 合金广泛应用于牙科、骨科、介入治疗、心内科、耳鼻喉科、妇科等医学领域中，产品包括牙齿矫形丝、根管锉、脊柱矫形棒、接骨板、髓内钉、导丝、心脏补片、血管支架、非血管支架、血栓滤器、外耳道支架、节育环等。钛镍合金早期生物相容性及耐腐蚀性良好，但由于含有Ni 等潜在毒性元素，表面的镍逃逸令人担忧，因此用于替代TiNi 合金的无Ni 生物医用形状记忆合金得到发展，以满足超弹性支架和牙弓丝等医疗器械的需求。目前常用Ti-6Al-4V 合金替代不锈钢和Co-Cr 合金作为植入材料，但由于V 有致敏性和细胞强毒性，临床期待着新型材料出现[27]。具有β一αn 相变特性的无Ni 的新型超弹性β钛形状记忆合金被研发，以替代Ti Ni，消除植入件对人体产生的过敏或致癌影响，包括Ti-Mo 基(含Al 、Ag 、Sn 、Sc 、Ga) 和Ti-Nb 基(含Sn 、AI 、Ge 、Ga) ，合金系有Ti-Nb 、Ti-Nb-Al 、Ti-Nb-Zr 、Ti-Nb-Sn 、Ti-Nb-Zr-Sn 、Ti-Mo-Ga 等[28,29]。
2.5不锈钢的生物相容性
在不锈钢、钴铬合金、钛及其合金等医用金属材料中，不锈钢尤其是奥氏体不锈钢，具有良好的耐腐蚀性能、抗疲劳性和综合力学性能，且易加工，价格低廉，因而应用最多最广。医用不锈钢主要用作矫形外科植入材料，如骨科的人工关节骨棒(柄) ，骨折固定用骨钉、骨板；牙科的义齿种植体，铸造支架及矫形丝等；以及管腔内植入物如心脏外科介入治疗用心血管支架等[30],此外还可用于制作医疗仪器和手术器械。医用不锈钢的生物相容性主要涉及到不锈钢在生物体内的腐蚀行为，以及植入生物体后由于磨损、腐蚀造成的金属离子溶出影响到人体组织的新陈代谢，包括离子释放，磨损微粒，组织反应，发炎反应，免疫反应(过敏) ，致畸、致癌等[31-32]。近年来的研究已发现，镍是一种潜在的致敏因子，镍及化合物对人类最常见损害是镍接触性皮炎，且发病率较高[33-34]。还有研究发现，镍离子在浓度高的情况下是可以诱发毒性效应，发生细胞破坏和炎症反应的[35-36]。
然而由于医用不锈钢成本较低，所以研究开发高耐蚀性、高强韧性医用无镍不锈钢显然具有优势。由于对高氮不锈钢的深入研究，一些研究者[37-39]提出把高氮含量的Cr-Mn-N 奥氏体不锈钢应用于生物医学，指出这种不锈钢具有良好的抗腐蚀能力，特别是抗点蚀和晶问腐蚀，而且具有较高的耐磨性，重要的是钢中没有镍元素的存在，从而可避免镍元素在人体内析出造成的致敏性及其它组织反应。
2.6多孔金属的生物相容性
多孔金属主要包括不锈钢、钴基合金，记忆合金等。多孔金属材料是近十几年内发展起来的新材料，多孔金属材料根据其孔洞的形态可以分为独立孔洞型的和连续孔洞型二大类。独立型的材料具有比重小，刚性、比强度好，吸振、吸音性能好等特点；连续型的材料除了具有上述特点之外，还具有浸透性、通气性好等特点，是许多普通金属材料所无法具备的。 传统的不锈钢、钴基合金由于其自身的缺陷，在临床应用中发现存在不少问题，像生物相容性差，组织反应严重，耐磨性差，金属离子溶出，导致金属离子的致敏、致癌反应，弹
性模量高，容易产生应力遮挡。近年来多孔钛及多孔钽的研究有了令人鼓舞的进步，在骨科领域尤其在人工关节方面中的应用日趋广泛和成熟。
3陶瓷材料
生物陶瓷主要包括生物惰性陶瓷，如氧化铝陶瓷等、生物降解陶瓷，如磷酸三钙等和生物活性陶瓷，如羟基磷灰石、生物活性玻璃陶瓷、双相钙磷陶瓷等。其主要优点:①主要由钙、磷元素组成，为人类骨组织中的主要无机成分，具有良好的生物相容性、生物降解性、骨传导性，植入骨断端易形成骨性结合。②材料可加工成多孔隙结构，利于组织细胞长入及营养物质出入。③材料轻度溶解所形成的高钙离子层及微碱性环境，可有效促进成骨细胞的黏附、增殖及基质分泌，材料中的微量氟元素能促进成骨细胞合成DNA ，并提高碱性磷酸酶活性。此外生物陶瓷化学性质稳定，具有较高的机械强度、耐磨性及良好的生物相容性。近年来，在国外生物陶瓷材料被研制并广泛用于临床。生物医用陶瓷主要用于骨和牙齿、承重关节头等硬组织的修复和替换以及药物释放载体，生物碳还可以用作血液接触材料，如人工心脏瓣膜等。
3.1氧化锆陶瓷的生物相容性
王斌等[40]将金属钛及氧化锆作为实验植入材料，选取代表术后早期及术后中长期的6个时间点，比较植人材料周围的组织细胞学反应，结果表明术后早期以急性炎症细胞浸润为主，尤其是巨噬细胞、嗜中性粒细胞，两者差异无显著性(P>0．05) ；术后中晚期都以纤维细胞及纤维母细胞为主，两者差异无显著性(P>0．05) ，说明氧化锆与钛金属一样，也具有良好的生物相容性。
3.2羟基磷灰石的生物相容性
羟基磷灰石是一类具有良好生物相容性的生物活性材料，羟基磷灰石生物活性陶瓷置入体内不仅安全、无毒，还能传导骨生长，即新骨可以从羟基磷灰石植入体与原骨结合处沿着植入体表面或内部贯通性孔隙攀附生长，能与组织在界面上形成化学键性结合[41]。
3.2.1天然羟基磷灰石
3.2.1.1珊瑚羟基磷灰石
珊瑚羟基磷灰石是由天然珊瑚通过热置换反应转变而来的羟基磷灰石，其优点是:①保留了天然珊瑚的多孔结构，具有较大的孔径、较高的孔隙率和孔隙交通率。②生物相容好。③能和靶细胞很好的黏附，而不影响靶细胞增殖、分化。④可体外预制塑性。⑤无抗原反应、不携带传染病。⑥可复合生物因子。其缺点为: ①无骨诱导作用。②力学性能较差，基本不能承受压力，与人体骨的抗压强度差异较大。③植入机体后降解速度过快，往往在骨组织修复还未完成时便完全降解，4~8周降解作用明显，12周时已完全降解，与骨生、成速度极不协调[42]。杨维东等[43]用L-多聚赖氨酸和纤维粘连蛋白修饰珊瑚空洞表面以增加珊瑚的组
织相容性，试验结果表明纤维粘连蛋白修饰的支架材料可以明显地提高成骨细胞的黏附和增殖。
3.2.1.2陶瓷化骨
陶瓷化骨也叫煅烧骨，一般是选用异种骨、进行煅烧制得，高温可以彻底的清除骨上具有抗原成分的细胞和蛋白成分，而保留了骨的天然三维立体结构。陶瓷化骨的主要成分是结晶的羟基磷灰石，具有良好的生物相容性。陶瓷化骨的优点有: ①具有天然的骨小梁结构。②组织相容性好。③可降解性。④无免疫原性、安全性好。所以近年来受到密切关注，但陶瓷化骨也有抗压强度较低、易碎等缺点[44]。为探讨改进这种材料的方法，学者们用改变煅烧温度和时间来改变羟基磷灰石结晶度的方法增加羟基磷灰石的强度，用陶瓷化骨复合胶原的方法增加材料的黏附性。郭风劲等[45]通过对比试验，在较低的燃烧温度(350~500 ℃) 下煅烧牛骨骨干，发现煅烧温度越高，材料的气孔率越大，抗弯强度在400~450 ℃间有最大值，可能是温度过低羟基磷灰石结晶度低而温度太高时气孔率又过大的缘故，同时煅烧时间增加会导致开口气孔率降低，从而材料的抗弯抗压强度降低。许永华等[46]认为在煅烧骨表面涂覆胶原能够增加细胞在材料上的黏附。
3.2.2人工合成羟基磷灰石
自从Brown 等发明了磷酸钙水泥以来，磷酸钙材料取得了长足的进展，这种材料可以在人体内自行固化成结构稳定的含微孔的羟基磷灰石移植体，其优点为:①可塑性强、操作方便。②组织相容性强。③具有可降解性。缺点是机械性能较差，不能承力[47]。为了使磷酸钙水泥支架更为完美，许多学者改进了其制作工艺或加入修饰材料制成可控降解速度的聚磷酸钙纤维，极大改善了其机械性能和降解性。Del Real等[48]通过体内试验发现，增大磷酸钙水泥的孔径(大于100 μm) 可以明显改善其生物相容性及吸收率，且降解速度几乎与骨的爬行替代速度相一致。石宗利等[49]在磷酸钙水泥中加入稳定剂、阻降剂熔化后拉丝制成新型的聚磷酸纤维，结果发现: 聚磷酸纤维具有良好的生物相容性和降解性能，拉伸强度和弹性模量随纤维直径的增大而减小，随降解时间的延长而增大。
4无机复合生物材料
单一的生物材料都不能很好地满足临床应用的需求，综合以上两种材料优点的复合材料是近年来生物材料研究领域中最为活跃的课题之一，其中涂层技术被认为是一种较为有效的途径。医用复合材料主要成分为活体组织、金属、陶瓷、高分子等，主要用于修复或替换人体软、硬组织和器官或增进其功能以及人工器官的制造。其基体具有良好的生物相容性，生物活性高，是理想的医用生物材料。
4.1无机材料与羟基磷灰石的复合的生物相容性
4.1.1 HAP分散型生物玻璃
生物活性玻璃一般含有CaO 、P2O5，部分含有SiO2、MgO 、K2O 、Na2O 、Al2O3、B2O3、TiO2等。申剑锋等[50]研制出与Ti6A14V 合金有优良密着的生物玻璃，并用搪瓷方法制作了HAP 分散型生物玻璃, 并对其相组成和生物活性作了一定的测定评价．研究得到结论如下：1使用涂覆烧结方法，制备生物玻璃一HAP 复合材料，在复合材料中，HAP 保有了原有结构，中间层玻璃在高温下对HAP 也无侵蚀作用。2烧成温度对生物玻璃和钛台金界面结合
强度有较大的影响，这与生物玻璃／钛合金之间的反应在不同温度下的反应程度有关。3．模拟体液浸泡后，在涂层表面呈现毛绒状，有许多细小的针状物长出，这一缺Ca 含CO3+型羟基磷灰石粒子的出现表明表面复合材料具有较好的生物活性.
羟基磷灰石-无机复合涂层主要是将HA 与无机材料，如氧化锆，Ti02等复合，以改善涂层的力学性能。其中HA ／Zr02涂层研究较多。Fu[51]和Gu[52]等采用等离子喷涂法在钛合金(Ti6A14V)表面喷涂HA ／氧化钇稳定二氧化锆(YSZ)复合涂层。方法是HA 粉末溶解到PV A 溶液中，再加入含有YSZ 粉末，连续搅拌，然后进行等离子喷涂。其中Y203是用来稳定Zr02，使Zr02高温相四方结构保存下来，因为四方结构的Zr02具有良好的耐磨性能及稳定性。研究结果表明，复合涂层的粘结强度，显微硬度和断裂韧性随YSZ 的增加而增大。
Ti02常被作为无机增强相加入HA 涂层以增强HA 涂层自身的机械性能。常见的制备HA ／Ti02复合涂层的方法有溶胶-凝胶法，热喷涂，电泳等。采用热喷涂法在医用钛合金表面制备HA-Ti02生物活性涂层，证实在高温喷涂过程中HA 会分解并且未完全融化的Ti02颗粒会在涂层上形成弧坑。Wen C E[53]等采用溶胶凝胶法在钛锆合金上成功的制备了生物相容性良好的HA ／Ti02复合涂层，然而这种方法制备的涂层需要烧结导致涂层开裂严重。
4.2碳纤维增强复合材料
碳纤维(CF)之所以被选用作增强a-TCP ／TTCP 骨水泥，是因为它具有如下特点：具有较高的抗拉强度和抗拉弹性模量；质量轻、耐磨损、导电导热性能好、优良的生物稳定性，良好的血液相容性及生物相容性[54-56]。
戴红莲[57]制备了经过氧化处理的碳纤维增强磷酸钙骨水泥(d-TCP／TTCP) ，初步探讨了碳纤维长径比，含量对硬化体抗压、抗折强度的影响．实验结果表明长径比为375，添加量为0 3wt％时，增强效果最为理想，抗压强度提高了55％(最大为63．46MPa) ，抗折强度提高近100％(最大为11．95MPa) ，而掺入量太大及长径比太高，碳纤维园不能均匀分散将限制其性能的发挥．生物学评价实验结果表明碳纤维增强的骨水泥具有良好的生物相容性。
4.3钽涂层复合材料
人们利用钽金属优异的耐腐蚀性．将其涂覆在某些医用金属材料表面，以阻止有毒元素的释放，提高金属材料的生物相容性，同时钽涂层也提高了材料在人体中的可视性。Cai 等
[58]利用多弧离子镀法在Ni —Ti 形状记忆合金表面沉积了钽涂层。与未涂层的Ni 一Ti 合金相比，沉积钽后材料的体外凝血时间延长，无明显血小板堆积。仅观察到少量伪足的出现，这说明沉积钽涂层后Ni-Ti 合金的生物相容性提高。
Chen 等[59-60]利用磁控溅射技术将掺杂了钽的Ti-O 及Ti-O ／Ti —Ni 薄膜沉积在生物材料表面，体外细胞培养和血小板粘附实验表明．这种掺杂钽的涂层有效地提高了被涂覆材料的生物相容性。钽涂层可提高钛金属的骨整合性能，增进细胞的粘附能力，促进细胞的生长。钽涂层更高的表面能和更好的润湿性改善了细胞与植入材料之间的相互作用[61]。
4.4其它
苏佳灿[62]采用水热法制备了纳米羟基磷灰石(n-HA)及其与聚己内酯(PCL)的复合材料．用熔融浇铸／食盐微粒浸出法制备了孔径在200—400µm 、大孔互相贯通的复合材料支架．通过细胞培养和体内动物实验研究了该支架的生物学性能．结果表明，复合支架的孔隙率随致孔剂用量的增加而增加，而抗压强度随之而减小；支架的最大孔隙率可达86％，相应的抗压强度为2．4MPa ．成骨细胞在支架上的细胞粘附率和增殖随磷灰石含量增加而提高，复合材料明显高于单纯的PCL 支架．组织学观察显示，新生骨长入多孔支架和复合材料形成了直接的骨性结合．n-HA ／PCL 复合材料支架有很好的生物相容性和生物活性。 Balamurugan 等[63]在不锈钢表面采用溶胶-凝胶法制备HA ／YSZ 凝胶，后经过煅烧制备出HA ／YSZ 复合涂层。研究表明，YSZ ／HA 凝胶涂层平均颗粒大小为30 nm 范围。通过煅烧提高涂层结晶，使晶粒长大，呈微米球型，煅烧后涂层中有部分HA 分解为TCP 。 Ag 作为一种优良的抗菌剂常被和多种材料复合制备抗菌复合材料，亦被用来同HA 复合制备有生物活性的抗菌复合涂层。制备HA ／Ag 复合涂层的方法主要离子交换法， 溶胶-凝胶法等。Shirkhanzadeh 等[64]采用离子交换法在多孔HA 中掺杂了Ag ，然而这种方法制备的HA ／Ag 复合材料在载Ag 量以及Ag 的释放方式尚存争议。Chung[65]等采用溶胶-凝胶法在钛合金基底上制备载Ag 离子的HA 复合涂层证实涂层有抗菌性能，然而涂层较疏松，裂纹较多。
5无机生物医用材料的应用
无机生物材料由于其良好生物相容性，在人体内要求无不良反应，不引起凝血、溶血现象，活体组织不发生炎症、排拒、致癌等；合适的力学性能以满足耐磨、耐压、抗冲击、抗疲劳、弯曲等医用要求；在活体内要有较好的化学稳定性，能够长期使用，即在发挥其医疗功能的同时要耐生物腐蚀、耐生物老化；容易成形和加工，价格适中等优点而被广泛应用于硬组织修复、替代、填充材料、耳鼻喉科材料及治疗癌症的生物材料等生活各领域中。下面主要介绍无机生物医用材料在血管内支架、荧光探针、人工膝关节、多孔表面假体这几个方面的应用。
5.1血管内支架
血管内支架植入各种管道内的支架除具有一定的力学性能外，还应具有良好的生物相容性，要求其无毒、无炎症反应、非致癌性等；对于冠状动脉等血管内支架，在满足以上要求基础上，还应具有一定的抗血栓性。由于金属支架除有一定的腐蚀性外，其唯一致命的是与血液直接接触时有一定的致血栓性，因此，对金属支架进行表面改性处理，以进一步提高其生物相容性，具有十分重要的意义。已广泛应用于临床的血管内支架是316L 、NiTi 、CoCr 合金。不锈钢作为生物体体内植人物使用时，有时会产生缝隙腐蚀或摩擦腐蚀、疲劳腐蚀破裂等问题。钴铬合金比不锈钢耐腐蚀性优越，但钴有时会使邻近组织中的钴离子浓增加而引起过敏性反应[66 ]。最广泛应用于临床的NiTi 合金具有优良的强韧性及耐蚀性，但因Ni 离子有致癌作用，长期植入时仍需考虑Ni 的溶出[67]。因此对植入金属材料表面进行改性处理，提高组织相容性和血液相容性，将是今后应该重点研究的课题，同时开发性能优良的新型生物可降解材料成为解决问题的突破口。
5.2荧光探针
目前有三种纳米微粒可以用于荧光标记：(1)具有光学活性的金属纳米微粒(2)荧光纳米球乳液(3)发光量子点。将来，直接免疫标记和定位杂化的进一步发展会有更重要的应用，如在血细胞计数和免疫细胞生物学方面的应用。
Dubcrtert B．等[68]用磷脂胶束包裹量子点解决了QDs 水溶解性和生物相容性，没有涉及其毒性问题。Voura EB等[69]将量子点标记的肿瘤细胞由静脉注射到老鼠体内，几周后没有发现老鼠及其体内的标记细胞有异常现象；Austin M．等[70]认为许多量子点标记的实验没有发现其毒性主要是因为大多实验都采用了短期量子点标记和对重金属不是十分敏感的无限增值细胞系，肝脏是量子点产生急性毒性的主要部位，量子点的毒性是由Cd2+与关键的线粒体蛋白质的巯基结合导致氧化应激和线粒体功能障碍产生的，而Cd2+是由量子点被氧化释放的包括空气缓慢氧化和紫外光照射催化光解氧化，因此，他们将肝细胞作为研究的模型，通过对量子点表面进行修饰、包裹、交联等减少量子点的氧化，并为量子点在一定范围内不产生毒性提供了用量、紫外照射等的标准；Rumiana Bakalova 等[1]在Austin M ．等的基础上进一步以白血病癌细胞和普通淋巴细胞做对比研究，提出了经表面修饰的量子点在紫外光照射下产生毒性的可能的机理为：自由基活性氧的局部产生使细胞在紫外光照射下光敏，并提出了由于量子点直接或间接的活性作用和降低光漂白作用增强了传统的光敏剂光力学效应，但并没有解决量子点降解及在体内排泄等问题。季文学[72]通过使用有机与无机材料分别对量子点进行包裹以制备生物相容性的复合荧光量子点，所采用的材料分别为CdS 、ZnS 以及脂质体，分别得到了核／壳型与三重核／壳型复合量子点。
当然，将纳米微粒用于生物荧光标记还存在一些问题，如稳定的、发光效率高的纳米微粒的制备条件较为苛刻，有机相合成的纳米微粒转移至水相后不稳定，而水相合成的纳米微粒质量不高，此外其生物相容性和大分子可接近性还有待于进一步提高。我们相信通过研究的不断深入，半导体纳米微粒在生物领域的应用前景还将更加广阔。
5.3人工膝关节
人工膝关节钴合金和钛合金是目前人工膝关节中常用的两种金属, 钴合金是钴基合金，其耐磨性、耐腐蚀性和综合机械性能都较好，钴基合金弹性模量较低，也是人工关节常用材料，但其密度大，难于加工。另外虽然目前尚无足够资料可以证明钴或铬的毒性和致癌性，但难以否认少部分人群对钴有过敏反应。特别是有研究证实，伴有慢性肾功能衰竭的患者接受钴铬合金假体治疗后，其血液中要比无肾衰患者的血液钴、铬浓度明显要高[73]，因此在临床上，如果伴有肾功能衰竭的患者需行人工全膝关节置换时，则要避免使用钴铬合金假体。钛合金是较为理想的修补材料，它的优点是具有良好的生物相容性和强度，质量轻，耐腐蚀，可透过射线，不含铁原子而能接受CT 或MRI 检查，置入后人体成纤维细胞在钛网孔隙中生长并与组织相融为一体。加工性能优良，因而成为矫形外科、骨骼置换和关节修复等外科手术中最引人注目的金属材料，但钛合金耐磨性较差，与人体体液长期接触会产生黑水现象，钛合金表面易氧化生成致密的二氧化钛氧化膜耐腐蚀性非常好，优于钴合金；密度轻，约为钴合金的一半；弹性模量与人骨的弹性模量较接近，生物相容性好，生物界面结合牢固，是较理想的植入材料。但耐磨性差，故不宜用于球头的制造，只适用于股骨柄假体的制造。种类繁多的人工膝关节材料因其各有优缺点仍活跃在假肢领域里。金属类具有良好的耐磨性；而骨水泥价格低廉依然被使用。
5.4多孔表面假体
多孔表面假体多用羟基磷灰石制作，它含有的钙、磷成分在机体可以产生轻微的溶解，溶解的钙、磷与周围骨组织的钙离子、磷离子形成化学键[74]，材料的生物活性随钙磷比值降低而升高。材料的钙磷比越低，其活性相对越高越易解析出钙磷离子参与假体周围组织的代谢，对刺激假体周围组织愈合和组织整合会起到重要作用。许勐宇等[75]应用特制的羟基磷灰石喷涂钛合金绞链式全膝关节置换手术治疗骨巨细胞瘤9 例，骨肉瘤3 例，认为尽管存在自身缺点，但是具有能早期功能训练和近期效果好的特点。陈国景等[76]报道了羟基磷灰石和微弧氧化两种陶瓷层对骨内固定植入体进行改性处理后均能与宿主骨形成紧密整合，具有表面羟基磷灰石涂层的无螺纹假体松动率最低，是最适宜的假体置换材料。
羟基磷灰石涂层材料比惰性生物陶瓷和骨水泥有更好的生物相容性，但只是改善了早期固定效果，中期和远期固定效果仍然没有改观，涂层的剥脱、断裂、降解和颗粒的形成是假体松动的主要因素[77]。
6展望
无机生物材料由于其良好生物相容性，在人体内要求无不良反应，不引起凝血、溶血现象，活体组织不发生炎症、排拒、致癌等；合适的力学性能以满足耐磨、耐压、抗冲击、抗疲劳、弯曲等医用要求；在活体内要有较好的化学稳定性，能够长期使用，即在发挥其医疗功能的同时要耐生物腐蚀、耐生物老化；容易成形和加工，价格适中等优点而被广泛应用于硬组织修复、替代、填充材料、耳鼻喉科材料及治疗癌症的生物材料中。但一些材料在应用过程中容易腐蚀或老化；也有一些材料在长期使用过程中可能会对机体产生过敏性反应及致癌药物。相信随着研究的深入与系统，以无机材料的生物相容性为基础，通过表面改性，材料复合等手段，无机材料将在生物医学领域的应用更加的广泛。
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