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◇
综述与讲座
◇
中国临床药理学与治疗学
中国药理学会主办
CN 34-1206/Ｒ，ISSN 1009-2501
http ：//www．cjcpt．com 2016Feb ；21（2）：218－224
肿瘤免疫检查点抑制剂临床治疗的研究进展
1，21，21，21，2
贺毅憬，王韦力，周成芳，许标波，1，21，22
Howard L．Mcleod 1，谢商宸，沈冬亚，
湖南；中南大学湘雅医院，临床药理研究所，长沙410008，
2
中南大学临床药理研究所，遗传药理学湖南省重点实验室，长沙410078，湖南
摘要肿瘤免疫治疗已经成为继手术治疗、放射
治疗和化疗药物治疗之后的第四大肿瘤治疗疗法，也是目前最热门的肿瘤治疗手段。免疫治疗完全颠覆了人们以往对于肿瘤治疗的观念，从原先的依靠外界方式杀死肿瘤，到依靠自身免疫系统杀死肿瘤。目前肿瘤免疫治疗主要包括免疫疫苗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等，其中免疫检查点抑制剂治疗以其显著的临床疗效而备受瞩目，为此本文对免疫检查点抑制剂治疗作一综述，详细介绍CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂在临床研究中的进展以及潜在的新型免疫检查点靶点分子。
关键词免疫治疗；免疫检查点抑制剂治疗；CT-LA-4；PD-1/PD-L1中图分类号：Ｒ968文献标志码：A
2501（2016）02-0218-07文章编号：1009-肿瘤免疫治疗是通过采用各种手段激发和增
强机体的免疫功能，最终通过机体自身的免疫系统来实现控制和杀灭肿瘤细胞目的的治疗策略。根据是否主动促进机体抗肿瘤的免疫应答，肿瘤免疫治疗可以分为主动免疫治疗和被动免疫治
2016-01-14收稿2016-01-28修回国家自然科学基金（81403022）许标波，男，硕士研究生，主要研究方向：遗传药理学和临床药理学。
Tel ：0731-84805380E-mail ：xubiaobo@163．com
Howard L．Mcleod ，通信作者，男，博士生导师，主要研究方向：遗传药理学和临床药理学。Tel ：0731-84805380E-mail ：Howard．McLeod@moffitt．org
1
疗。主动免疫治疗主要包括治疗性肿瘤疫苗，被
动免疫治疗包括抗体药物治疗、过继性免疫细胞
［1］
治疗、细胞因子治疗等。在抗体药物治疗中，目前最受关注的是免疫检查点抑制剂治疗。免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T 细胞过度激活导致的炎症损伤等。而肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。目前研究和应用最广
4、PD-1以及泛的免疫检查点抑制剂包括CTLA-L1的抑制剂。免疫检查点抑制剂治其配体PD-疗通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中
的免疫刹车，重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用，这也使其成为对抗肿瘤的新武器。临床上采用该疗法后，部分患者可以获得持久的临床疗效，并且在数年内无任何肿瘤有关的临床症状。
1
1．1
CTLA-4
CTLA-4受体及其抑制剂细胞毒性T 淋
lymphocyte-associ-巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-ated protein 4，CTLA-4/CD152），主要表达在活化
［2］
的T 细胞或自然杀伤（NK ）细胞中，是T 细胞上经活化诱导的同源二聚体糖蛋白受体，可以与
1（CD80）/B7-2（CD86）抗原呈递细胞表面的B7-配体发生相互作用。当与CD80/CD86结合后，
CTLA-4可以负向调节T 细胞的活化，导致T 细胞
［3］
4可以重新激阻断CTLA-应答的下调。因此，
活T 细胞的免疫反应起到抗肿瘤的作用。目前
4抑制剂有Ipilimumab 、Tremeli-主要的CTLA-
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的毒副反应，在Hodi 等的研究中有报道60%
4级irAEs 的发生率其中3-的患者均出现irAEs ，
为10% 15%，最常见的irAEs 为皮肤和胃肠道毒性，包括皮疹、瘙痒、腹泻、结肠炎等，并且有7
4抑制例患者死于irAEs 。由此可以看出CTLA-4受体在体内的表达剂的毒性较大，这与CTLA-4主要广泛有密切的关系。此外研究发现CTLA-1则是在T 作用于T 细胞活化的早期过程，而PD-细胞进入肿瘤微环境后，在该活化过程的后期减
CTLA-4抑制剂的特异性弱T 细胞的应答；据此，
1抑制剂，CTLA-4抑制剂产生的毒性要差于PD-也更大。随后的临床结果也证实了这一点，使用
CTLA-4抑制剂的患者约10%出现3-4级的腹泻/
1抑制剂的患者出现上述不良结肠炎，而使用PD-［10］
。反应的发生率较低，仅1% 2%
1．3Tremelimumab Tremelimumab 是一种阻4与配体结合的人IgG2单克隆抗体［4］。滞CTLA-早期临床试验结果显示Tremelimumab 单药治疗
的有效率为2% 17%，常见的不良反应有皮肤红疹、腹泻和内分泌异常。在一项对比晚期黑色素瘤患者接受Tremelimumab 与化疗疗效差异的III 期临床试验中［11］，研究发现两组的客观缓解
OＲＲ）或OS 无明显差率（objective response rate ，
12．6vs 10．7个月），异（10．7%vs 9．8%，但是
Tremelimumab 组的缓解持续时间较长（35．8vs 13．7个月）。由于与Ipilimumab 相比，Tremeli-mumab 的疗效并未十分显著，故目前尚未获得美国FDA 批准用于临床。目前也开展了许多临床试验，以考察Tremelimumab 在其他肿瘤中的临床价值。
［6］
mumab 等，其中Ipilimumab 是最早获得FDA 批准
并用于临床的免疫检查点抑制剂。
1．2Ipilimumab Ipilimumab 是一种能够有效
4与其配体结合的完全人源化的IgG1阻滞CTLA-［4］
单克隆抗体。早期的临床试验表明Ipilimumab 对晚期癌症患者具有较好的耐受性和疗效。在一
14例转移性黑色素瘤患者联项I 期临床试验中，
3周1次）合使用Ipilimumab （给药剂量3mg /kg，
和糖蛋白100（gp100）肽类疫苗，其中3例有效
4级免疫相6例出现了3-（包括2例完全缓解），
related adverse events ，关的不良反应（immune-irAEs ）。这些不良反应包括皮炎、小肠结肠炎、肝
［5］
炎和垂体炎等。
根据III 期随机对照试验中获得的生存结果，美国FDA 最终于2011年批准Ipilimumab 用于治
［6］
疗转移性黑色素瘤。在该试验中Hodi 等将676例转移性黑色素瘤患者按3ʒ 1ʒ 1的比例随机分成3组，每组分别接受Ipilimumab 与gp100联
Ipilimumab 单药治疗（137例）合治疗（403例）、
其中位生存期（o-以及gp100单药治疗（136例），verall survival ，OS ）分别为10．1、10．0和6．4个
2年总生存率分别为21．6%、23．5%和月，
13．7%。
Ｒobert等随机在另一项III 期临床试验中，
IV 期不可切除的黑色素瘤患者分均分502例III-别接受Ipilimumab +达卡巴嗪/达卡巴嗪+安慰
剂治疗，结果Ipilimumab +达卡巴嗪组的总生存
1年（47．3%vs 显著更长（11．2vs 9．1个月），
36．3%）、2年（28．5%vs 17．9%）和3年（20．8%
Ipilimumab vs 12．2%）的生存率也更高。两组中，
+达卡巴嗪组观察到的3-4级不良反应的发生率
也更高（56．3%vs 27．5%），但未观察到与药物有
在关的死亡。上述结果也得到了Maio 等的证实，
其进行的类似的临床研究中发现5年总生存率为18．2%vs 8．8%（Ipilimumab +达卡巴嗪vs ．安慰
［8］
最近Schadendorf 等对剂+达卡巴嗪）。此外，
之前12项临床试验进行了Meta 分析，总共纳入
了1861例接受Ipilimumab 治疗的患者，最终得
3年的总生存率为到中位OS 为11．4个月，
22%，并且还发现在3年左右总生存曲线出现坪值，该时间点处的总生存率与Ipilimumab 剂量、是
［9］
否初次治疗或者是否采用维持治疗无关。
Ipilimumab 的临床治疗也伴随有显著然而，
［7］
2
2．1
PD-1
PD-1受体及其抑制剂程序性死亡受体-1
（programmed cell death protein-1，PD-1/CD279）是
［12］
B 细胞、NK 细胞、在T 细胞、一种单体糖蛋白，
［13］
但主要在单核细胞和树突状细胞中都有表达，
L1肿瘤组织中表达。与其相结合的配体有PD-L2，1只有与PD-L1结合才和PD-而研究显示PD-会通过mTOＲ以及PI3K /AKT通路对T 细胞产生
4主要作用于T 细胞明显的抑制效应。与CTLA-PD-1是在T 细胞进入肿瘤活化的早期过程不同，
微环境后，在该活化过程的后期减弱T 细胞的应
PD-1抑制剂主要有Nivolumab 、Pem-答。目前，
·220·
brolizumab 、Pidilizumab （CT-011）等，其中Nivolum-ab 以其在多种类型肿瘤中显著的临床疗效而成为继Ipilimumab 后最受瞩目的免疫检查点抑制剂。
2．2Nivolumab Nivolumab 是一种完全人源化
［4］
的IgG4单克隆抗体。在一项III 期临床试验405例之前接受过Ipili-（CheckMate 037）中［14］，
mumab 和/或BＲAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者按2ʒ 1随机分成两组，分别接受Nivolumab （272例）和化疗药物（133例）治疗。两组的OＲＲ
10．6%。与化疗组相比，Nivolum-分别为31．7%、
ab 组中患者出现3-4级与药物相关的不良反应的
其常见的不良反应有发生率较低（9%vs 31%），
瘙痒和腹泻。此外，在另一项针对BＲAF野疲劳、
生型黑色素瘤患者的III 期临床试验（CheckMate
Nivolumab 组和达卡巴嗪组的1年总066）中［15］，
42．1%，生存率分别为72．9%、中位PFS 分别为
5．1、2．2个月。根据上述临床试验结果，2014年美国FDA 批准Nivolumab 用于治疗BＲAF野生型以及使用Ipilimumab 和BＲAF抑制剂无效的BＲAF突变型黑色素瘤患者。
Nivolumab 在非小细胞肺癌（NSCLC ）中也有较多的研究，其中III 期临床试验CheckMate 017报道鳞状非小细胞肺癌使用Nivolumab 可以显著
［16］
延长OS 。该研究将272例鳞状非小细胞肺癌患者随机分为两组，分别接受Nivolumab 和多西他赛治疗，两组的中位生存期、中位PFS 和1年总
3．5vs 2．8个月、生存率分别为9．2vs 6．2个月、
42%vs 24%。类似地，在III 期临床试验Check-582例接受铂类化疗失败的非鳞Mate 057中［17］，
状非小细胞肺癌患者分为两组，分别接受Niv-olumab 和多西他赛治疗，1年两组的中位生存期、
50．5%vs 总生存率分别为12．2vs 9．4个月、
39．0%。基于其显著的临床疗效，美国FDA 也于2015年批准了Nivolumab 用于治疗晚期NSCLC 患者。
Ipilimumab 或二者此外，在一项Nivolumab 、合用治疗晚期黑色素瘤的疗效与毒性研究的临床
2．9、试验中，三者的无进展生存期分别为6．9、
11．5个月，3-4级治疗相关的不良事件发生率分
27．3%、55．0%［18］；这表明与Ipili-别为16．3%、
mumab 相比，Nivolumab 疗效更显著且毒副反应更低，预示着Nivolumab 可能有更好的临床前景。
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2．3Pembrolizumab Pembrolizumab （MK-3475
1的人源化或Lambrolizumab ）是一种抑制PD-IgG-4k 单克隆抗体［4］。基于I 期临床试验以及随
后扩大队列的临床研究结果，美国FDA 于2014年批准Pembrolizumab 用于治疗晚期黑色素瘤。，135例晚期黑
色素瘤患者接受三种治疗方案的总体OＲＲ为38%，且接受10mg /kg（2周/次）方案的缓解率达52%。与治疗有关的常见不良反应有疲劳、红疹、瘙痒和腹泻。此外，在与Ipilimumab 疗效对比
［20］
接受Pembrolizumab 治疗的III 期临床试验中，
的两组的PFS 和总体生存率均优于接受Ipili-mumab 治疗组（5．5vs 4．0vs 2．8个月、74%vs
68%vs 58．2%）；在使用Ipilimumab 和BＲAF/MEK 抑制剂治疗无效的晚期黑色素瘤患者中，使用Pembrolizumab 治疗的两组效果明显优于化疗，
6和3个月［21］。以上结果提中位PFS 分别为5、
示：在晚期黑色素瘤治疗中，单药Pembrolizumab
Ipilimumab 治疗无效的的疗效可优于Ipilimumab ，
患者可以使用Pembrolizumab 继续进行治疗。
除黑色素瘤外，早期的临床试验也发现了Pembrolizumab 在其他肿瘤中的抗肿瘤作用。在
60例复发性/转移性头颈一项I 期临床试验中，
癌患者接受Pembrolizumab 单药治疗后，患者的OＲＲ为20%，16．7%的患者出现了3-4级药物有关的不良反应。在晚期非小细胞肺癌的临床试验
495例患者接受Pembroli-KEYNOTE-001［22］中，zumab 治疗，所有患者的OＲＲ为18%，中位缓解
3．7、持续时间、中位PFS 、中位OS 分别为12．5、
12．0个月。该研究还发现在肿瘤细胞PD-L1表
OＲＲ达41%。达50%以上的患者中，在I 期剂量效应的临床试验中
［19］
3
3．1
PD-L1
PD-L1受体及其抑制剂PD-L1在许多肿
瘤中都存在高表达，包括肿瘤细胞和肿瘤浸润免
1疫细胞。通过与活化T 细胞上表达的受体PD-1的相互作用，PD-L1可以传递抑制信号导和B7-［23］
L1抑制致T 细胞的失活或者无功能性。PD-剂虽然尚未获得FDA 批准，但相关的临床研究已
在进行中。其中MPDL3280A 是一种人源化的抗PD-L1的IgG-1单克隆抗体，它可以从基因的水
L1细胞的平上改变Fc 结合域，进而破坏表达PD-［4］
936559、抗体依赖性细胞毒性；其余还有BMS-
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3抑制剂已经进入I 期。目前LAG-副反应
临床试验（NCT01968109），试验中的队列分别接
3抑制剂单药治疗或者与PD-1抑制剂联受LAG-合使用。
4．2TIM-3T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白-3（T
cell immunoglobulin and mucin-3，TIM-3）是一种表NK 细胞和单核细胞中的达在人活化的T 细胞、［31］
3作一种免疫检查点分子。有证据支持Tim-为下调效应Th1/Tc1细胞反应的抑制分子。其通
9结合诱导Th1细胞凋亡［32］。过与配体Galectin-3抑制剂目前尚未进入临床，但已处于研人TIM-发阶段。
在结直肠癌患者中，与健康对照相比，循环Tim-3+PD-1+CD 8+T 细胞的水平显著升高。与
3+PD-癌旁组织相比，肿瘤组织中也观察到Tim-1+CD 8+T 细胞出现明显的增加，同时肿瘤组织3+PD-1+CD 8T 细胞产生的细胞因子要中Tim-3+比癌旁组织少。功能性的体外实验显示Tim-PD-1+CD 8+T 细胞产生的IFN-γ要显著低于Tim-3-PD-1+CD 8+T 细胞。研究得出抑制性受体Tim-3的上调可以抑制结直肠癌患者中T 细胞的
3可以恢复T 细胞的反应，反应，因此抑制Tim-从而成为新的免疫检查点抑制剂靶点用于结直肠癌
［33］
的治疗。
4．3VISTA T 细胞活化的V 结构域免疫球蛋
domain Ig-containing suppressor of T 白抑制剂（V-cell activation ，VISTA ）是一种T 细胞功能的负向
［34］
1和CTLA-4，VISTA 大调节蛋白。不同于PD-部分表达在骨髓细胞和粒细胞中，在小鼠和人T
［34-35］
VISTA 。从功能上来讲，细胞中的表达很低
抑制剂可以延缓肿瘤的过度生长，尤其是与肿瘤疫苗联合使用时。目前已确定结直肠癌中存在VISTA 的表达；但是仅在CD11b +细胞中有表达，
［35］
而在CD8T 细胞中未检出该蛋白的表达。目
其他人类肿瘤前对该蛋白表达的早期研究有限，
中VISTA 表达情况仍有待研究。此外，与其他检查点分子相比，似乎VISTA 可选择性表达于肿瘤髓系细胞中，因此可能具有不同于当前已上市的免疫检查点抑制剂的临床作用以及其他潜在的协
［36］
同作用。4．4A2aＲ腺苷A2a 受体（adenosine A2a re-ceptor ，A2aＲ）是目前已知的4种腺苷受体中的一种。在炎症反应中，腺苷信号用于延缓免疫反应，
+
［29-30］
MEDI4736、MSB0010718等。
3．2MPDL3280A 在一项I 期临床研究中，采用MPDL3280A 单药治疗晚期黑色素瘤的缓解率
24周无进展生存率为35%，为26%，其中33%的
4级不良反应［24］。目前在另外一患者出现了3-项I 期临床试验中，报道了转移性尿路上皮癌患
PD-L1-者接受MPDL3280A 治疗后，阳性患者6周
L1阴性患者（43%vs 时的OＲＲ要高于PD-11%）。PD-L1阳性患者12周时的OＲＲ可达
52%，4级不良反应，其中4%的患者出现3-但是
［25］
美国FDA 授予MPDL3280A 无irAEs 。为此，
突破性治疗药物认定。此外，非小细胞肺癌中也
有相关报道，初步的I 期临床试验结果发现，患者的缓解率以及24周无进展生存率分别为23%、48%，中位缓解时间为12周。在2015年ASCO 会议报道的II 期POPLAＲ研究中，与多西他赛相
MPDL3280A 可以显著提高中位OS ，比，同时在PD-L1高表达的患者中，MPDL3280A 组和化疗组
13%。的OＲＲ分别为38%、
L1的临床研究还处于初期，虽然目前对PD-但其对晚期癌症广泛的治疗作用和较低的毒性已
有所展露，相关的临床证据将从今后的II /III期临床试验中得到更好的显现。
4新型免疫检查点治疗靶点
4．1LAG3淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte activation gene 3，LAG-3/CD223）是一种在活化的T 细胞、NK 细胞、B 细胞和浆细胞样树突细胞中
3唯一已知表达的免疫检查点分子。目前LAG-［26］
的配体为II 类MHC 。早期的研究发现在CD4+T 调节细胞中，LAG-3会出现选择性上调。LAG-3在体外可以影响T 调节细胞的功能，最新
3抑制剂（或者基因敲除）会的研究也表明LAG-影响T 细胞的功能。此外，在慢性感染模型中存
3和PD-1的共表达，在LAG-另外在卵巢癌和黑
色素瘤患者中也发现大量抗原特异性CD8T 细
3和PD-1［27-28］。胞共表达LAG-1/LAG-3双敲除小鼠，有研究采用PD-考察
LAG-3和PD-1双重抑制在肿瘤免疫中的作用，发
1单敲现移植的肿瘤会出现肿瘤排斥作用，而PD-除的小鼠会出现肿瘤生长的延迟。类似地，在多
3和PD-1抑制剂可以出个模型中联合使用LAG-现肿瘤排斥反应，并且在短期内无任何自身免疫
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同时保护组织免受相关损伤的影响。在炎症反应中，目前已证实腺苷信号可以通过A2aＲ（表达于多种免疫细胞和内皮细胞上）在保护组织方面起
［37］
到重要的作用。大部分研究也发现A2aＲ信号可以减少促炎症因子的释放。在肝炎和败血症小鼠模型中，抑制A2aＲ可以引起大量炎症反应以及组织损伤。总之，腺苷A2aＲ作为负反馈调
［38］
节，用于调控局部和全身炎症反应。
目前已有一些A2aＲ拮抗剂处于治疗帕金森疾病的III 期临床试验。长期阻断A2aＲ可能会
［39］
在临床上有效抑干扰免疫记忆的形成。因此，
制A2aＲ可能需要考虑抑制剂的使用时长以及与
PD-1/PD-其他药物，例如肿瘤疫苗、化疗药物、L1/CTLA-4抑制剂的联合使用。目前在鼠类动物
SYN115、中研究的A2aＲ抑制剂有SCH58261、
ZM241365、FSPTP 。
4．5CD160CD160是一种糖基磷脂酰肌醇
+
NK 细胞和NK-T 细（GPI ），表达于CD 8T 细胞、但胞的表面。CD160在CD 4T 细胞中也有表达，
相应的功能尚未完全阐明。使用高亲和力的抗体阻断CD160，可以抑制T 细胞的增殖以及细胞因
［40］
子的产生。尽管I 类MHC 为CD160的主要结合受体，但随后发现CD160也可以作为HVEM 的配体。已往研究表明HVEM 具有双向作用，HVEM 与LIGHT 的结合可以增强T 细胞的应答，而HVEM 与BTLA 结合可以导致T 细胞的无反应［40］
性。由于HVEM 与CD160的结合也可以引起T 细胞的衰减和无反应性，因此CD160可以作为T 细胞的免疫抑制检查点［41］。
+
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PD-L1低/未表达的患者中也显示对免疫检查点
L1表达的判别标准缺乏抑制剂有反应以及PD-统一性等原因，更有力的生物标志物仍有待探索，
也许新抗原/突变负荷的高低以及肿瘤微环境中
［42-43］
。此的免疫浸润状态会有更好的指示作用
靶向治外，关于免疫检查点抑制剂与化疗、放疗、
疗的联合应用的疗效以及方案等仍有待探索。总之，免疫检查点抑制剂给肿瘤治疗带来了全新的治疗理念，具有广阔的临床应用前景，也必将为肿瘤患者带来新的希望。
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5结语
肿瘤免疫检查点抑制剂治疗，即利用免疫检
查点抑制剂恢复T 细胞的激活状态，借助人体免疫系统释放毒性因子等达到杀灭肿瘤目的的治疗策略，其临床疗效与化疗和靶向治疗相比，具有更加持久的反应，同时也使患者具有更好的生存和
4、PD-1、PD-L1外，生活质量，目前除CTLA-新的TIM-3、VISTA 、A2aＲ、CD160免疫检查点如LAG3、
等的研究也在不断的进行中。而在临床上，当前免疫检查点抑制剂遇到的主要困境是总体缓解率相对较低，因此寻找有意义的指示疗效的生物标
L1的表达与志物显得尤为重要。虽然目前PD-免疫检查点抑制剂的疗效有相关性，但由于在
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Ｒesearchprogress of immune checkpoint therapy for cancer
22222
XU Biao-bo 1，，HE Yi-jing 1，，WANG Wei-li 1，，ZHOU Cheng-fang 1，，XIE Shang-chen 1，，
22
SHEN Dong-ya 1，，Howard L．Mcleod 1，
1
Department of Clinical Pharmacology ，Xiangya Hospital ，Central South University ，Changsha 410008，Hu-nan ，China ；2Institute of Clinical Pharmacology ，Central South University ，Hunan Key Laboratory of Pharma-cogenetics ，Changsha 410078，Hunan ，China
paper reviewed the current progress of using immune
checkpoint inhibitors in clinic and introduced the re-search progress on clinical trials for the CTLA-4，
PD-1/PD-L1inhibitors ，as well as the potential new
target molecules for the immune checkpoint．
KEYWOＲDSimmunotherapy ；immune checkpoint therapy ；CTLA-4；PD-1/PD-L1
本文编辑：储冀汝
ABSTＲACTNewly developed immunotherapy has become an important strategy for cancer treatment in recent years．Immunotherapy completely changes the idea that cancer treatment should rely on killing tumor cells by using adjuvant ways ，to that rely on patients ＇own immune system to kill tumor cells．Currently ，the tumor immunotherapy mainly includes vaccines ，immune checkpoint inhibitors ，adoptive immune cell therapy ，cytokine therapy ，etc．This
櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂读者·作者·编者
2016年本刊一些常用词汇可直接用缩写
磷酸盐缓冲液（PBS ）核因子-κB （NF-κB ）酶联免疫吸附测定（ELISA ）一氧化氮（NO ）总胆固醇（TC ）甘油三酯（TG ）丙氨酸转氨酶（ALT ）天冬氨酸转氨酶（AST ）
尿素氮（BUN ）肌酐（Cr ）干扰素（IFN ）白细胞介素（IL ）肿瘤坏死因子（TNF ）二甲基亚砜（DMSO ）四唑盐比色法（MTT 法）舒张压（DBP ）
收缩压（SBP ）
曲线下面积（AUC ）抑制浓度（IC 50）
最小抑菌浓度（MIC ）半数致死量（LD 50）体质量指数（BMI ）糖化血红蛋白（Hbalc ）
·218·
◇
综述与讲座
◇
中国临床药理学与治疗学
中国药理学会主办
CN 34-1206/Ｒ，ISSN 1009-2501
http ：//www．cjcpt．com 2016Feb ；21（2）：218－224
肿瘤免疫检查点抑制剂临床治疗的研究进展
1，21，21，21，2
贺毅憬，王韦力，周成芳，许标波，1，21，22
Howard L．Mcleod 1，谢商宸，沈冬亚，
湖南；中南大学湘雅医院，临床药理研究所，长沙410008，
2
中南大学临床药理研究所，遗传药理学湖南省重点实验室，长沙410078，湖南
摘要肿瘤免疫治疗已经成为继手术治疗、放射
治疗和化疗药物治疗之后的第四大肿瘤治疗疗法，也是目前最热门的肿瘤治疗手段。免疫治疗完全颠覆了人们以往对于肿瘤治疗的观念，从原先的依靠外界方式杀死肿瘤，到依靠自身免疫系统杀死肿瘤。目前肿瘤免疫治疗主要包括免疫疫苗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等，其中免疫检查点抑制剂治疗以其显著的临床疗效而备受瞩目，为此本文对免疫检查点抑制剂治疗作一综述，详细介绍CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂在临床研究中的进展以及潜在的新型免疫检查点靶点分子。
关键词免疫治疗；免疫检查点抑制剂治疗；CT-LA-4；PD-1/PD-L1中图分类号：Ｒ968文献标志码：A
2501（2016）02-0218-07文章编号：1009-肿瘤免疫治疗是通过采用各种手段激发和增
强机体的免疫功能，最终通过机体自身的免疫系统来实现控制和杀灭肿瘤细胞目的的治疗策略。根据是否主动促进机体抗肿瘤的免疫应答，肿瘤免疫治疗可以分为主动免疫治疗和被动免疫治
2016-01-14收稿2016-01-28修回国家自然科学基金（81403022）许标波，男，硕士研究生，主要研究方向：遗传药理学和临床药理学。
Tel ：0731-84805380E-mail ：xubiaobo@163．com
Howard L．Mcleod ，通信作者，男，博士生导师，主要研究方向：遗传药理学和临床药理学。Tel ：0731-84805380E-mail ：Howard．McLeod@moffitt．org
1
疗。主动免疫治疗主要包括治疗性肿瘤疫苗，被
动免疫治疗包括抗体药物治疗、过继性免疫细胞
［1］
治疗、细胞因子治疗等。在抗体药物治疗中，目前最受关注的是免疫检查点抑制剂治疗。免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T 细胞过度激活导致的炎症损伤等。而肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。目前研究和应用最广
4、PD-1以及泛的免疫检查点抑制剂包括CTLA-L1的抑制剂。免疫检查点抑制剂治其配体PD-疗通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中
的免疫刹车，重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用，这也使其成为对抗肿瘤的新武器。临床上采用该疗法后，部分患者可以获得持久的临床疗效，并且在数年内无任何肿瘤有关的临床症状。
1
1．1
CTLA-4
CTLA-4受体及其抑制剂细胞毒性T 淋
lymphocyte-associ-巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-ated protein 4，CTLA-4/CD152），主要表达在活化
［2］
的T 细胞或自然杀伤（NK ）细胞中，是T 细胞上经活化诱导的同源二聚体糖蛋白受体，可以与
1（CD80）/B7-2（CD86）抗原呈递细胞表面的B7-配体发生相互作用。当与CD80/CD86结合后，
CTLA-4可以负向调节T 细胞的活化，导致T 细胞
［3］
4可以重新激阻断CTLA-应答的下调。因此，
活T 细胞的免疫反应起到抗肿瘤的作用。目前
4抑制剂有Ipilimumab 、Tremeli-主要的CTLA-
2016Feb ；21（2）
·219·
的毒副反应，在Hodi 等的研究中有报道60%
4级irAEs 的发生率其中3-的患者均出现irAEs ，
为10% 15%，最常见的irAEs 为皮肤和胃肠道毒性，包括皮疹、瘙痒、腹泻、结肠炎等，并且有7
4抑制例患者死于irAEs 。由此可以看出CTLA-4受体在体内的表达剂的毒性较大，这与CTLA-4主要广泛有密切的关系。此外研究发现CTLA-1则是在T 作用于T 细胞活化的早期过程，而PD-细胞进入肿瘤微环境后，在该活化过程的后期减
CTLA-4抑制剂的特异性弱T 细胞的应答；据此，
1抑制剂，CTLA-4抑制剂产生的毒性要差于PD-也更大。随后的临床结果也证实了这一点，使用
CTLA-4抑制剂的患者约10%出现3-4级的腹泻/
1抑制剂的患者出现上述不良结肠炎，而使用PD-［10］
。反应的发生率较低，仅1% 2%
1．3Tremelimumab Tremelimumab 是一种阻4与配体结合的人IgG2单克隆抗体［4］。滞CTLA-早期临床试验结果显示Tremelimumab 单药治疗
的有效率为2% 17%，常见的不良反应有皮肤红疹、腹泻和内分泌异常。在一项对比晚期黑色素瘤患者接受Tremelimumab 与化疗疗效差异的III 期临床试验中［11］，研究发现两组的客观缓解
OＲＲ）或OS 无明显差率（objective response rate ，
12．6vs 10．7个月），异（10．7%vs 9．8%，但是
Tremelimumab 组的缓解持续时间较长（35．8vs 13．7个月）。由于与Ipilimumab 相比，Tremeli-mumab 的疗效并未十分显著，故目前尚未获得美国FDA 批准用于临床。目前也开展了许多临床试验，以考察Tremelimumab 在其他肿瘤中的临床价值。
［6］
mumab 等，其中Ipilimumab 是最早获得FDA 批准
并用于临床的免疫检查点抑制剂。
1．2Ipilimumab Ipilimumab 是一种能够有效
4与其配体结合的完全人源化的IgG1阻滞CTLA-［4］
单克隆抗体。早期的临床试验表明Ipilimumab 对晚期癌症患者具有较好的耐受性和疗效。在一
14例转移性黑色素瘤患者联项I 期临床试验中，
3周1次）合使用Ipilimumab （给药剂量3mg /kg，
和糖蛋白100（gp100）肽类疫苗，其中3例有效
4级免疫相6例出现了3-（包括2例完全缓解），
related adverse events ，关的不良反应（immune-irAEs ）。这些不良反应包括皮炎、小肠结肠炎、肝
［5］
炎和垂体炎等。
根据III 期随机对照试验中获得的生存结果，美国FDA 最终于2011年批准Ipilimumab 用于治
［6］
疗转移性黑色素瘤。在该试验中Hodi 等将676例转移性黑色素瘤患者按3ʒ 1ʒ 1的比例随机分成3组，每组分别接受Ipilimumab 与gp100联
Ipilimumab 单药治疗（137例）合治疗（403例）、
其中位生存期（o-以及gp100单药治疗（136例），verall survival ，OS ）分别为10．1、10．0和6．4个
2年总生存率分别为21．6%、23．5%和月，
13．7%。
Ｒobert等随机在另一项III 期临床试验中，
IV 期不可切除的黑色素瘤患者分均分502例III-别接受Ipilimumab +达卡巴嗪/达卡巴嗪+安慰
剂治疗，结果Ipilimumab +达卡巴嗪组的总生存
1年（47．3%vs 显著更长（11．2vs 9．1个月），
36．3%）、2年（28．5%vs 17．9%）和3年（20．8%
Ipilimumab vs 12．2%）的生存率也更高。两组中，
+达卡巴嗪组观察到的3-4级不良反应的发生率
也更高（56．3%vs 27．5%），但未观察到与药物有
在关的死亡。上述结果也得到了Maio 等的证实，
其进行的类似的临床研究中发现5年总生存率为18．2%vs 8．8%（Ipilimumab +达卡巴嗪vs ．安慰
［8］
最近Schadendorf 等对剂+达卡巴嗪）。此外，
之前12项临床试验进行了Meta 分析，总共纳入
了1861例接受Ipilimumab 治疗的患者，最终得
3年的总生存率为到中位OS 为11．4个月，
22%，并且还发现在3年左右总生存曲线出现坪值，该时间点处的总生存率与Ipilimumab 剂量、是
［9］
否初次治疗或者是否采用维持治疗无关。
Ipilimumab 的临床治疗也伴随有显著然而，
［7］
2
2．1
PD-1
PD-1受体及其抑制剂程序性死亡受体-1
（programmed cell death protein-1，PD-1/CD279）是
［12］
B 细胞、NK 细胞、在T 细胞、一种单体糖蛋白，
［13］
但主要在单核细胞和树突状细胞中都有表达，
L1肿瘤组织中表达。与其相结合的配体有PD-L2，1只有与PD-L1结合才和PD-而研究显示PD-会通过mTOＲ以及PI3K /AKT通路对T 细胞产生
4主要作用于T 细胞明显的抑制效应。与CTLA-PD-1是在T 细胞进入肿瘤活化的早期过程不同，
微环境后，在该活化过程的后期减弱T 细胞的应
PD-1抑制剂主要有Nivolumab 、Pem-答。目前，
·220·
brolizumab 、Pidilizumab （CT-011）等，其中Nivolum-ab 以其在多种类型肿瘤中显著的临床疗效而成为继Ipilimumab 后最受瞩目的免疫检查点抑制剂。
2．2Nivolumab Nivolumab 是一种完全人源化
［4］
的IgG4单克隆抗体。在一项III 期临床试验405例之前接受过Ipili-（CheckMate 037）中［14］，
mumab 和/或BＲAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者按2ʒ 1随机分成两组，分别接受Nivolumab （272例）和化疗药物（133例）治疗。两组的OＲＲ
10．6%。与化疗组相比，Nivolum-分别为31．7%、
ab 组中患者出现3-4级与药物相关的不良反应的
其常见的不良反应有发生率较低（9%vs 31%），
瘙痒和腹泻。此外，在另一项针对BＲAF野疲劳、
生型黑色素瘤患者的III 期临床试验（CheckMate
Nivolumab 组和达卡巴嗪组的1年总066）中［15］，
42．1%，生存率分别为72．9%、中位PFS 分别为
5．1、2．2个月。根据上述临床试验结果，2014年美国FDA 批准Nivolumab 用于治疗BＲAF野生型以及使用Ipilimumab 和BＲAF抑制剂无效的BＲAF突变型黑色素瘤患者。
Nivolumab 在非小细胞肺癌（NSCLC ）中也有较多的研究，其中III 期临床试验CheckMate 017报道鳞状非小细胞肺癌使用Nivolumab 可以显著
［16］
延长OS 。该研究将272例鳞状非小细胞肺癌患者随机分为两组，分别接受Nivolumab 和多西他赛治疗，两组的中位生存期、中位PFS 和1年总
3．5vs 2．8个月、生存率分别为9．2vs 6．2个月、
42%vs 24%。类似地，在III 期临床试验Check-582例接受铂类化疗失败的非鳞Mate 057中［17］，
状非小细胞肺癌患者分为两组，分别接受Niv-olumab 和多西他赛治疗，1年两组的中位生存期、
50．5%vs 总生存率分别为12．2vs 9．4个月、
39．0%。基于其显著的临床疗效，美国FDA 也于2015年批准了Nivolumab 用于治疗晚期NSCLC 患者。
Ipilimumab 或二者此外，在一项Nivolumab 、合用治疗晚期黑色素瘤的疗效与毒性研究的临床
2．9、试验中，三者的无进展生存期分别为6．9、
11．5个月，3-4级治疗相关的不良事件发生率分
27．3%、55．0%［18］；这表明与Ipili-别为16．3%、
mumab 相比，Nivolumab 疗效更显著且毒副反应更低，预示着Nivolumab 可能有更好的临床前景。
Chin J Clin Pharmacol Ther 2016Feb ；21（2）
2．3Pembrolizumab Pembrolizumab （MK-3475
1的人源化或Lambrolizumab ）是一种抑制PD-IgG-4k 单克隆抗体［4］。基于I 期临床试验以及随
后扩大队列的临床研究结果，美国FDA 于2014年批准Pembrolizumab 用于治疗晚期黑色素瘤。，135例晚期黑
色素瘤患者接受三种治疗方案的总体OＲＲ为38%，且接受10mg /kg（2周/次）方案的缓解率达52%。与治疗有关的常见不良反应有疲劳、红疹、瘙痒和腹泻。此外，在与Ipilimumab 疗效对比
［20］
接受Pembrolizumab 治疗的III 期临床试验中，
的两组的PFS 和总体生存率均优于接受Ipili-mumab 治疗组（5．5vs 4．0vs 2．8个月、74%vs
68%vs 58．2%）；在使用Ipilimumab 和BＲAF/MEK 抑制剂治疗无效的晚期黑色素瘤患者中，使用Pembrolizumab 治疗的两组效果明显优于化疗，
6和3个月［21］。以上结果提中位PFS 分别为5、
示：在晚期黑色素瘤治疗中，单药Pembrolizumab
Ipilimumab 治疗无效的的疗效可优于Ipilimumab ，
患者可以使用Pembrolizumab 继续进行治疗。
除黑色素瘤外，早期的临床试验也发现了Pembrolizumab 在其他肿瘤中的抗肿瘤作用。在
60例复发性/转移性头颈一项I 期临床试验中，
癌患者接受Pembrolizumab 单药治疗后，患者的OＲＲ为20%，16．7%的患者出现了3-4级药物有关的不良反应。在晚期非小细胞肺癌的临床试验
495例患者接受Pembroli-KEYNOTE-001［22］中，zumab 治疗，所有患者的OＲＲ为18%，中位缓解
3．7、持续时间、中位PFS 、中位OS 分别为12．5、
12．0个月。该研究还发现在肿瘤细胞PD-L1表
OＲＲ达41%。达50%以上的患者中，在I 期剂量效应的临床试验中
［19］
3
3．1
PD-L1
PD-L1受体及其抑制剂PD-L1在许多肿
瘤中都存在高表达，包括肿瘤细胞和肿瘤浸润免
1疫细胞。通过与活化T 细胞上表达的受体PD-1的相互作用，PD-L1可以传递抑制信号导和B7-［23］
L1抑制致T 细胞的失活或者无功能性。PD-剂虽然尚未获得FDA 批准，但相关的临床研究已
在进行中。其中MPDL3280A 是一种人源化的抗PD-L1的IgG-1单克隆抗体，它可以从基因的水
L1细胞的平上改变Fc 结合域，进而破坏表达PD-［4］
936559、抗体依赖性细胞毒性；其余还有BMS-
2016Feb ；21（2）
·221·
3抑制剂已经进入I 期。目前LAG-副反应
临床试验（NCT01968109），试验中的队列分别接
3抑制剂单药治疗或者与PD-1抑制剂联受LAG-合使用。
4．2TIM-3T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白-3（T
cell immunoglobulin and mucin-3，TIM-3）是一种表NK 细胞和单核细胞中的达在人活化的T 细胞、［31］
3作一种免疫检查点分子。有证据支持Tim-为下调效应Th1/Tc1细胞反应的抑制分子。其通
9结合诱导Th1细胞凋亡［32］。过与配体Galectin-3抑制剂目前尚未进入临床，但已处于研人TIM-发阶段。
在结直肠癌患者中，与健康对照相比，循环Tim-3+PD-1+CD 8+T 细胞的水平显著升高。与
3+PD-癌旁组织相比，肿瘤组织中也观察到Tim-1+CD 8+T 细胞出现明显的增加，同时肿瘤组织3+PD-1+CD 8T 细胞产生的细胞因子要中Tim-3+比癌旁组织少。功能性的体外实验显示Tim-PD-1+CD 8+T 细胞产生的IFN-γ要显著低于Tim-3-PD-1+CD 8+T 细胞。研究得出抑制性受体Tim-3的上调可以抑制结直肠癌患者中T 细胞的
3可以恢复T 细胞的反应，反应，因此抑制Tim-从而成为新的免疫检查点抑制剂靶点用于结直肠癌
［33］
的治疗。
4．3VISTA T 细胞活化的V 结构域免疫球蛋
domain Ig-containing suppressor of T 白抑制剂（V-cell activation ，VISTA ）是一种T 细胞功能的负向
［34］
1和CTLA-4，VISTA 大调节蛋白。不同于PD-部分表达在骨髓细胞和粒细胞中，在小鼠和人T
［34-35］
VISTA 。从功能上来讲，细胞中的表达很低
抑制剂可以延缓肿瘤的过度生长，尤其是与肿瘤疫苗联合使用时。目前已确定结直肠癌中存在VISTA 的表达；但是仅在CD11b +细胞中有表达，
［35］
而在CD8T 细胞中未检出该蛋白的表达。目
其他人类肿瘤前对该蛋白表达的早期研究有限，
中VISTA 表达情况仍有待研究。此外，与其他检查点分子相比，似乎VISTA 可选择性表达于肿瘤髓系细胞中，因此可能具有不同于当前已上市的免疫检查点抑制剂的临床作用以及其他潜在的协
［36］
同作用。4．4A2aＲ腺苷A2a 受体（adenosine A2a re-ceptor ，A2aＲ）是目前已知的4种腺苷受体中的一种。在炎症反应中，腺苷信号用于延缓免疫反应，
+
［29-30］
MEDI4736、MSB0010718等。
3．2MPDL3280A 在一项I 期临床研究中，采用MPDL3280A 单药治疗晚期黑色素瘤的缓解率
24周无进展生存率为35%，为26%，其中33%的
4级不良反应［24］。目前在另外一患者出现了3-项I 期临床试验中，报道了转移性尿路上皮癌患
PD-L1-者接受MPDL3280A 治疗后，阳性患者6周
L1阴性患者（43%vs 时的OＲＲ要高于PD-11%）。PD-L1阳性患者12周时的OＲＲ可达
52%，4级不良反应，其中4%的患者出现3-但是
［25］
美国FDA 授予MPDL3280A 无irAEs 。为此，
突破性治疗药物认定。此外，非小细胞肺癌中也
有相关报道，初步的I 期临床试验结果发现，患者的缓解率以及24周无进展生存率分别为23%、48%，中位缓解时间为12周。在2015年ASCO 会议报道的II 期POPLAＲ研究中，与多西他赛相
MPDL3280A 可以显著提高中位OS ，比，同时在PD-L1高表达的患者中，MPDL3280A 组和化疗组
13%。的OＲＲ分别为38%、
L1的临床研究还处于初期，虽然目前对PD-但其对晚期癌症广泛的治疗作用和较低的毒性已
有所展露，相关的临床证据将从今后的II /III期临床试验中得到更好的显现。
4新型免疫检查点治疗靶点
4．1LAG3淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte activation gene 3，LAG-3/CD223）是一种在活化的T 细胞、NK 细胞、B 细胞和浆细胞样树突细胞中
3唯一已知表达的免疫检查点分子。目前LAG-［26］
的配体为II 类MHC 。早期的研究发现在CD4+T 调节细胞中，LAG-3会出现选择性上调。LAG-3在体外可以影响T 调节细胞的功能，最新
3抑制剂（或者基因敲除）会的研究也表明LAG-影响T 细胞的功能。此外，在慢性感染模型中存
3和PD-1的共表达，在LAG-另外在卵巢癌和黑
色素瘤患者中也发现大量抗原特异性CD8T 细
3和PD-1［27-28］。胞共表达LAG-1/LAG-3双敲除小鼠，有研究采用PD-考察
LAG-3和PD-1双重抑制在肿瘤免疫中的作用，发
1单敲现移植的肿瘤会出现肿瘤排斥作用，而PD-除的小鼠会出现肿瘤生长的延迟。类似地，在多
3和PD-1抑制剂可以出个模型中联合使用LAG-现肿瘤排斥反应，并且在短期内无任何自身免疫
·222·
同时保护组织免受相关损伤的影响。在炎症反应中，目前已证实腺苷信号可以通过A2aＲ（表达于多种免疫细胞和内皮细胞上）在保护组织方面起
［37］
到重要的作用。大部分研究也发现A2aＲ信号可以减少促炎症因子的释放。在肝炎和败血症小鼠模型中，抑制A2aＲ可以引起大量炎症反应以及组织损伤。总之，腺苷A2aＲ作为负反馈调
［38］
节，用于调控局部和全身炎症反应。
目前已有一些A2aＲ拮抗剂处于治疗帕金森疾病的III 期临床试验。长期阻断A2aＲ可能会
［39］
在临床上有效抑干扰免疫记忆的形成。因此，
制A2aＲ可能需要考虑抑制剂的使用时长以及与
PD-1/PD-其他药物，例如肿瘤疫苗、化疗药物、L1/CTLA-4抑制剂的联合使用。目前在鼠类动物
SYN115、中研究的A2aＲ抑制剂有SCH58261、
ZM241365、FSPTP 。
4．5CD160CD160是一种糖基磷脂酰肌醇
+
NK 细胞和NK-T 细（GPI ），表达于CD 8T 细胞、但胞的表面。CD160在CD 4T 细胞中也有表达，
相应的功能尚未完全阐明。使用高亲和力的抗体阻断CD160，可以抑制T 细胞的增殖以及细胞因
［40］
子的产生。尽管I 类MHC 为CD160的主要结合受体，但随后发现CD160也可以作为HVEM 的配体。已往研究表明HVEM 具有双向作用，HVEM 与LIGHT 的结合可以增强T 细胞的应答，而HVEM 与BTLA 结合可以导致T 细胞的无反应［40］
性。由于HVEM 与CD160的结合也可以引起T 细胞的衰减和无反应性，因此CD160可以作为T 细胞的免疫抑制检查点［41］。
+
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PD-L1低/未表达的患者中也显示对免疫检查点
L1表达的判别标准缺乏抑制剂有反应以及PD-统一性等原因，更有力的生物标志物仍有待探索，
也许新抗原/突变负荷的高低以及肿瘤微环境中
［42-43］
。此的免疫浸润状态会有更好的指示作用
靶向治外，关于免疫检查点抑制剂与化疗、放疗、
疗的联合应用的疗效以及方案等仍有待探索。总之，免疫检查点抑制剂给肿瘤治疗带来了全新的治疗理念，具有广阔的临床应用前景，也必将为肿瘤患者带来新的希望。
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5结语
肿瘤免疫检查点抑制剂治疗，即利用免疫检
查点抑制剂恢复T 细胞的激活状态，借助人体免疫系统释放毒性因子等达到杀灭肿瘤目的的治疗策略，其临床疗效与化疗和靶向治疗相比，具有更加持久的反应，同时也使患者具有更好的生存和
4、PD-1、PD-L1外，生活质量，目前除CTLA-新的TIM-3、VISTA 、A2aＲ、CD160免疫检查点如LAG3、
等的研究也在不断的进行中。而在临床上，当前免疫检查点抑制剂遇到的主要困境是总体缓解率相对较低，因此寻找有意义的指示疗效的生物标
L1的表达与志物显得尤为重要。虽然目前PD-免疫检查点抑制剂的疗效有相关性，但由于在
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Ｒesearchprogress of immune checkpoint therapy for cancer
22222
XU Biao-bo 1，，HE Yi-jing 1，，WANG Wei-li 1，，ZHOU Cheng-fang 1，，XIE Shang-chen 1，，
22
SHEN Dong-ya 1，，Howard L．Mcleod 1，
1
Department of Clinical Pharmacology ，Xiangya Hospital ，Central South University ，Changsha 410008，Hu-nan ，China ；2Institute of Clinical Pharmacology ，Central South University ，Hunan Key Laboratory of Pharma-cogenetics ，Changsha 410078，Hunan ，China
paper reviewed the current progress of using immune
checkpoint inhibitors in clinic and introduced the re-search progress on clinical trials for the CTLA-4，
PD-1/PD-L1inhibitors ，as well as the potential new
target molecules for the immune checkpoint．
KEYWOＲDSimmunotherapy ；immune checkpoint therapy ；CTLA-4；PD-1/PD-L1
本文编辑：储冀汝
ABSTＲACTNewly developed immunotherapy has become an important strategy for cancer treatment in recent years．Immunotherapy completely changes the idea that cancer treatment should rely on killing tumor cells by using adjuvant ways ，to that rely on patients ＇own immune system to kill tumor cells．Currently ，the tumor immunotherapy mainly includes vaccines ，immune checkpoint inhibitors ，adoptive immune cell therapy ，cytokine therapy ，etc．This
櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂读者·作者·编者
2016年本刊一些常用词汇可直接用缩写
磷酸盐缓冲液（PBS ）核因子-κB （NF-κB ）酶联免疫吸附测定（ELISA ）一氧化氮（NO ）总胆固醇（TC ）甘油三酯（TG ）丙氨酸转氨酶（ALT ）天冬氨酸转氨酶（AST ）
尿素氮（BUN ）肌酐（Cr ）干扰素（IFN ）白细胞介素（IL ）肿瘤坏死因子（TNF ）二甲基亚砜（DMSO ）四唑盐比色法（MTT 法）舒张压（DBP ）
收缩压（SBP ）
曲线下面积（AUC ）抑制浓度（IC 50）
最小抑菌浓度（MIC ）半数致死量（LD 50）体质量指数（BMI ）糖化血红蛋白（Hbalc ）