右美托咪定对脏器功能保护作用分析
汪 飞 自贡市第四人民医院 ICU 643000
摘要：人体各机体组织中广泛分布α2肾上腺受体，右美托咪定（Dexmedetomidine ，Dex ）因同时具有镇静、镇痛的作用在ICU 得到广泛应用。除此之外，大量的实验研究证实Dex 还具有多器官功能保护的效果，进一步拓宽了临床应用范围。本文对相应的研究结果及进展给予综述。
关键词：右美托咪定；ICU ；镇静、镇痛；脏器功能保护
镇痛与镇静治疗是重症加强治疗病房(ICU)病人基本治疗的一部分， ICU 医师为寻找一种完美的镇静、镇痛剂不懈努力。理想的镇静、镇痛剂应具备以下特性：镇静同时易于唤醒、无呼吸抑制、血液动力学相对稳定、拥有镇痛和抗焦虑作用、不引起胃肠道反应（恶心、呕吐）等[1]。右美托咪啶（Dex ）在1999年美国上市以来，国外学者率先展开了积极研究与应用，Dex 在镇静、镇痛应用中得到了认可。10年后Dex 在我国批准上市应用，随着研究的不断深入，Dex 不但在镇静、镇痛方面有独特优势，因具有多器官功能保护作用，为临床治疗多器官功能障碍带来一定帮助。
1 镇静、镇痛作用
目前ICU 常用镇静、镇痛药为苯二氮平类及阿片类药物（如：咪达唑仑复合舒芬太尼），在镇静、镇痛同时会产生呼吸抑制、支气管痉挛、唤醒时间长、药物依赖，肠蠕动降低等副作用，对剂量依赖较大，减少剂量时可能出现镇痛不全、人机对抗等问题，导致治疗效果受影响。Dex 是一种具有高选择性的α2-肾上腺素能受体激动药，通过位于蓝斑内的受体，发挥镇静和抗焦虑作用；通过脊髓内的受体发挥镇痛作用，具有减轻应激反应同时无呼吸抑制作用，此外还有降低气道反应性的特点，有助于减少支气管痉挛的发生[2]。Dex 所产生的独特“清醒镇静”的特点，易唤醒”的镇静状态，可配合医师、护士完成所需指令动作，以便对患者进行正确的评估和治疗[3]。Dex 是ICU 比较理想的镇静、镇痛药物。 2 脏器功能保护
2.1心脏保护作用 Dex 具有抑制交感作用，可降低血儿茶酚胺水平，降低血压、心率以及心肌收缩性，心肌氧耗降低，延长心肌舒张期而增加左室冠脉血流，保证心内膜灌注。Okada 等[4]进行了Dex 对离体鼠心肌缺血再灌注损伤保护作用的
研究，缺血前给予Dex 进行预处理。在使用Dex 后心肌梗死面积明显减少，并且再次使用α2肾上腺素受体抑制剂后会使这一作用减弱，结果提示Dex 对心肌有保护作用。为进一步探索Dex 对心肌缺血再灌注损伤的具体保护机制，国内学者也开展了相应研究，对雄性大鼠行气管插管行机械通气，人为形成左冠状动脉闭塞造成心肌缺血，在体大鼠心肌经历缺血再灌后损伤后，Dex 预处理可有效减轻大鼠在体缺血再灌注损伤，对大鼠心脏具有一定的保护作用，Dex 的特异性拮抗剂-育亨宾（a 2肾上腺素能受体拮抗剂）能逆转Dex 对心肌缺血再灌注损伤的影响[5]。总的来说，Dex 可显著提高心排出量，降低病死率、非致命性心梗和心肌缺血发生率，对心肌有保护作用。
2.2脑功能保护 缺氧、缺血以及其他因素导致的神经系统损伤会引起脑细胞的坏死和凋亡，研究发现，Dex 具有脑保护作用，并能改善大鼠脑缺血后的认知功能，其机制可能是与其特异性α2肾上腺素受体结合后通过减少谷氨酸释放发挥其抗凋亡的作用 [6]。Dex 对脑的保护作用首先是经Hoffman 等[7]研究提出的，在对大鼠脑不完全性缺血模型上，给予Dex 处理后，观察到血清儿茶酚胺水平显著降低，并且神经学和病理组织结果得到改善，还发现改善程度同Dex 使用剂量呈依赖性关系。并且在使用阿替美唑（α受体阻滞剂）后可以消除此作用，研究结果提示Dex 的脑保护作用同α2受体作用有关。同样国内学者采用颈内动脉阻塞60min 的方法建立局灶性脑缺血-再灌注（I-R ）损伤大鼠模型50只，在使用不同剂量Dex （0.01、0.1、1、10μg.kg-1.min-1和生理盐水）对大鼠静脉灌注，结论显示Dex 0.01、0.1和1μg.kg-1.min-1预先静脉给药可减轻大鼠局灶性脑I-R 损伤
[8]。在大脑出现损伤时，交感神经系统受到兴奋，儿茶酚胺水平明显增高并在其作用下神经系统受到如下损害：锥体神经元对兴奋性神经递质的敏感性增高，细胞分解酶处于持续活化状态，加重细胞内钙离子超载；对神经组织可能有直接的毒性作用；自由基形成增多对神经组织的损伤；缺血区域灌注进一步减少［9］。右美托咪定具有降低交感活性，抑制脑组织中儿茶酚胺释放，减轻血管痉挛，对蛛网膜下腔出血导致的脑损伤起保护作用[10]。同时还可使细胞内钙离子浓度平衡分布，降低兴奋性毒性，减轻毒性作用，使缺血区灌注得到增加。Dex 对创伤性脑外伤同样有保护作用，其作用机制可能同减轻炎性反应有关[11]。
2.3肺功能保护 大量炎性介质释放是造成急性肺损伤的根本原因，抑制过度炎
性反应成为治疗急性肺损伤手段之一，Dex 具有抗炎作用[12]，使其治疗炎症相关疾病成为可能。有相关动物实验表明，Dex 可减少失血性休克时急性肺损伤的发生，在脓毒血症时，减少呼吸机损伤导致的炎性反应。其机制可能是通过抑制了失血性休克所导致的炎性因子的释放，包括ＮＯ、前列腺素E ２、趋化因子（例
［13］如：巨噬细胞炎症蛋白２）以及细胞因子类(ＩＬ-１Ｂ和 ＩＬ-６) 减少肺损伤。
2.4肠道功能保护 在对肠道缺血/再灌注损伤的研究中发现，肠道发生缺血前及时给予Dex 能减轻肠道缺血/再灌注损伤，但研究同时发现肠道发生缺血后再应用却没有保护效果。Dex 预防肠道缺血/再灌注损伤机制与降低血清中肿瘤坏死因子α的水平有关[14]。
3 不良反应 在临床使用过程中，也注意到右美托咪定的主要不良反应是低血压及心动过缓。王志等［15］认为Dex 对心血管系统具有双相调节功能，即当小剂量应用时可引起血管收缩、血压短暂升高，从而反射性引起心动减缓；随后持续输注过程中Dex 作用于心血管调节中枢，抑制交感神经，迷走神经兴奋，血管舒张导致低血压。使用时需对患者生命体征严密监测。
4 结语：Dex 具有镇静、镇痛双重效果，同时具有抗焦虑、抗交感以及减弱应激等多重作用，并减少麻醉药物、阿片类药物的剂量，还具有对重要脏器如心脏、大脑、肺脏、肠道等重要脏器的保护功能，使其在多领域的临床实践中显示出优越性和应用价值，但Dex 最显著的并发症是心动过缓，在使用过程中需做好监测在临床应用过程中，适合的剂量选择需要继续更多、更细致的研究，以使得临床应用时更安全有效。
1 Mantaz J. Alpha2-adrenoceptor agonist ：analgesia , sedation , anxiolysis, haemodynamics, respiratory fuction and weaning [ J ]. Bail-liere’s Clin Anaesthesiol, 2000, 14：433 -488.
2 江岸柳. 右美托咪定控制性降压在鼻内窥镜手术中的应用［J ］. 吉林医学，2012，33（29）：6311-6312.
3姚莉，周小妹，赵晶晶．右美托咪啶在重症监护病房应用的研究［Ｊ］．中国危重病急救医学，2010，22(10):632 -634．
4 Okada H ，Kurita T, Mochizuki T, et al. The cardioprotective effect of dexmedetomidine on global ischaemia in isolated rat hearts.Resuscitation, 2007, 74(3):538-545.
5苏玲. 右美托咪定预处理对大鼠在体心肌缺血再灌注损伤的影响[D].南方医科大学,2013.
6林生. 右美托咪定对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制[D].山东大学,2013.
7 Hofibian W, Kochs E ，Wemer C, et al.Dexmedetomidine improves neurologic outcome from incomplete ischemia in the rat:ievcrsal by the α2-adrenergic antagonist atipamezoIe[J]. Anesthesiology,1991, 75:328-332.
8 侯冠峰, 陈晓蓉, 承韶辉, 柴小青. 右美托咪定对大鼠脑缺血-再灌注损伤的影响
[J]. 江苏医药. 2013(13)
9 Farag E,Argalious M,Sessler DI,et al. Use of alpha(2)-Agonists in Neuroanesthesia:An Overview[ J ]. Ochsner J, 2011 ，11 ( 1 )：57-69.
10 Escr O,Fidan H,Coskun O, et al. Attenuation of vasospafiin by dexmedetomidine after experimental subarachnoidal haemorrhage in rabbits [ J ].Turk J Med Sci，2008，38：191 -197.
11 杨能力，徐道妙，明广峰，等. 右旋美托咪啶对大鼠脑外伤后炎症反应的干预作用[J].实用预防医学，2010，17：243-245.
12 Taniguchi T, Kidani Y, Kanakura H, et aL Effects of dexmedetomidine on mortality rate and inflammatory responses to endotoxin –induced shock in rats. Crit Care Med, 2004, 32(6): 1322-1326.
13 Yang C H，Tsai P S, Wang T Y，et al. Dexmedetomidine-ketamine combination mitigates acute lung injury in haemorrhagic shock rats [J].Resuscitation，2009，80 (10). 1204-1210.
14 Zhang XY，Liu ZM，Wen SH，et al. Dexmedetomidine administra-tion before, but not after, ischemia attenuates intestinal injury in-duced by intestinal ischemia-reperfusion in rats[ J ]. Anesthesiolo-gy,2012,116( 5 )：1035-1046.
15 王志，刘野，金波. 右美托咪定致显著窦性心动过缓 1 例［ J ］ . 中国医药导报，2012，9（5）：93,95.
右美托咪定对脏器功能保护作用分析
汪 飞 自贡市第四人民医院 ICU 643000
摘要：人体各机体组织中广泛分布α2肾上腺受体，右美托咪定（Dexmedetomidine ，Dex ）因同时具有镇静、镇痛的作用在ICU 得到广泛应用。除此之外，大量的实验研究证实Dex 还具有多器官功能保护的效果，进一步拓宽了临床应用范围。本文对相应的研究结果及进展给予综述。
关键词：右美托咪定；ICU ；镇静、镇痛；脏器功能保护
镇痛与镇静治疗是重症加强治疗病房(ICU)病人基本治疗的一部分， ICU 医师为寻找一种完美的镇静、镇痛剂不懈努力。理想的镇静、镇痛剂应具备以下特性：镇静同时易于唤醒、无呼吸抑制、血液动力学相对稳定、拥有镇痛和抗焦虑作用、不引起胃肠道反应（恶心、呕吐）等[1]。右美托咪啶（Dex ）在1999年美国上市以来，国外学者率先展开了积极研究与应用，Dex 在镇静、镇痛应用中得到了认可。10年后Dex 在我国批准上市应用，随着研究的不断深入，Dex 不但在镇静、镇痛方面有独特优势，因具有多器官功能保护作用，为临床治疗多器官功能障碍带来一定帮助。
1 镇静、镇痛作用
目前ICU 常用镇静、镇痛药为苯二氮平类及阿片类药物（如：咪达唑仑复合舒芬太尼），在镇静、镇痛同时会产生呼吸抑制、支气管痉挛、唤醒时间长、药物依赖，肠蠕动降低等副作用，对剂量依赖较大，减少剂量时可能出现镇痛不全、人机对抗等问题，导致治疗效果受影响。Dex 是一种具有高选择性的α2-肾上腺素能受体激动药，通过位于蓝斑内的受体，发挥镇静和抗焦虑作用；通过脊髓内的受体发挥镇痛作用，具有减轻应激反应同时无呼吸抑制作用，此外还有降低气道反应性的特点，有助于减少支气管痉挛的发生[2]。Dex 所产生的独特“清醒镇静”的特点，易唤醒”的镇静状态，可配合医师、护士完成所需指令动作，以便对患者进行正确的评估和治疗[3]。Dex 是ICU 比较理想的镇静、镇痛药物。 2 脏器功能保护
2.1心脏保护作用 Dex 具有抑制交感作用，可降低血儿茶酚胺水平，降低血压、心率以及心肌收缩性，心肌氧耗降低，延长心肌舒张期而增加左室冠脉血流，保证心内膜灌注。Okada 等[4]进行了Dex 对离体鼠心肌缺血再灌注损伤保护作用的
研究，缺血前给予Dex 进行预处理。在使用Dex 后心肌梗死面积明显减少，并且再次使用α2肾上腺素受体抑制剂后会使这一作用减弱，结果提示Dex 对心肌有保护作用。为进一步探索Dex 对心肌缺血再灌注损伤的具体保护机制，国内学者也开展了相应研究，对雄性大鼠行气管插管行机械通气，人为形成左冠状动脉闭塞造成心肌缺血，在体大鼠心肌经历缺血再灌后损伤后，Dex 预处理可有效减轻大鼠在体缺血再灌注损伤，对大鼠心脏具有一定的保护作用，Dex 的特异性拮抗剂-育亨宾（a 2肾上腺素能受体拮抗剂）能逆转Dex 对心肌缺血再灌注损伤的影响[5]。总的来说，Dex 可显著提高心排出量，降低病死率、非致命性心梗和心肌缺血发生率，对心肌有保护作用。
2.2脑功能保护 缺氧、缺血以及其他因素导致的神经系统损伤会引起脑细胞的坏死和凋亡，研究发现，Dex 具有脑保护作用，并能改善大鼠脑缺血后的认知功能，其机制可能是与其特异性α2肾上腺素受体结合后通过减少谷氨酸释放发挥其抗凋亡的作用 [6]。Dex 对脑的保护作用首先是经Hoffman 等[7]研究提出的，在对大鼠脑不完全性缺血模型上，给予Dex 处理后，观察到血清儿茶酚胺水平显著降低，并且神经学和病理组织结果得到改善，还发现改善程度同Dex 使用剂量呈依赖性关系。并且在使用阿替美唑（α受体阻滞剂）后可以消除此作用，研究结果提示Dex 的脑保护作用同α2受体作用有关。同样国内学者采用颈内动脉阻塞60min 的方法建立局灶性脑缺血-再灌注（I-R ）损伤大鼠模型50只，在使用不同剂量Dex （0.01、0.1、1、10μg.kg-1.min-1和生理盐水）对大鼠静脉灌注，结论显示Dex 0.01、0.1和1μg.kg-1.min-1预先静脉给药可减轻大鼠局灶性脑I-R 损伤
[8]。在大脑出现损伤时，交感神经系统受到兴奋，儿茶酚胺水平明显增高并在其作用下神经系统受到如下损害：锥体神经元对兴奋性神经递质的敏感性增高，细胞分解酶处于持续活化状态，加重细胞内钙离子超载；对神经组织可能有直接的毒性作用；自由基形成增多对神经组织的损伤；缺血区域灌注进一步减少［9］。右美托咪定具有降低交感活性，抑制脑组织中儿茶酚胺释放，减轻血管痉挛，对蛛网膜下腔出血导致的脑损伤起保护作用[10]。同时还可使细胞内钙离子浓度平衡分布，降低兴奋性毒性，减轻毒性作用，使缺血区灌注得到增加。Dex 对创伤性脑外伤同样有保护作用，其作用机制可能同减轻炎性反应有关[11]。
2.3肺功能保护 大量炎性介质释放是造成急性肺损伤的根本原因，抑制过度炎
性反应成为治疗急性肺损伤手段之一，Dex 具有抗炎作用[12]，使其治疗炎症相关疾病成为可能。有相关动物实验表明，Dex 可减少失血性休克时急性肺损伤的发生，在脓毒血症时，减少呼吸机损伤导致的炎性反应。其机制可能是通过抑制了失血性休克所导致的炎性因子的释放，包括ＮＯ、前列腺素E ２、趋化因子（例
［13］如：巨噬细胞炎症蛋白２）以及细胞因子类(ＩＬ-１Ｂ和 ＩＬ-６) 减少肺损伤。
2.4肠道功能保护 在对肠道缺血/再灌注损伤的研究中发现，肠道发生缺血前及时给予Dex 能减轻肠道缺血/再灌注损伤，但研究同时发现肠道发生缺血后再应用却没有保护效果。Dex 预防肠道缺血/再灌注损伤机制与降低血清中肿瘤坏死因子α的水平有关[14]。
3 不良反应 在临床使用过程中，也注意到右美托咪定的主要不良反应是低血压及心动过缓。王志等［15］认为Dex 对心血管系统具有双相调节功能，即当小剂量应用时可引起血管收缩、血压短暂升高，从而反射性引起心动减缓；随后持续输注过程中Dex 作用于心血管调节中枢，抑制交感神经，迷走神经兴奋，血管舒张导致低血压。使用时需对患者生命体征严密监测。
4 结语：Dex 具有镇静、镇痛双重效果，同时具有抗焦虑、抗交感以及减弱应激等多重作用，并减少麻醉药物、阿片类药物的剂量，还具有对重要脏器如心脏、大脑、肺脏、肠道等重要脏器的保护功能，使其在多领域的临床实践中显示出优越性和应用价值，但Dex 最显著的并发症是心动过缓，在使用过程中需做好监测在临床应用过程中，适合的剂量选择需要继续更多、更细致的研究，以使得临床应用时更安全有效。
1 Mantaz J. Alpha2-adrenoceptor agonist ：analgesia , sedation , anxiolysis, haemodynamics, respiratory fuction and weaning [ J ]. Bail-liere’s Clin Anaesthesiol, 2000, 14：433 -488.
2 江岸柳. 右美托咪定控制性降压在鼻内窥镜手术中的应用［J ］. 吉林医学，2012，33（29）：6311-6312.
3姚莉，周小妹，赵晶晶．右美托咪啶在重症监护病房应用的研究［Ｊ］．中国危重病急救医学，2010，22(10):632 -634．
4 Okada H ，Kurita T, Mochizuki T, et al. The cardioprotective effect of dexmedetomidine on global ischaemia in isolated rat hearts.Resuscitation, 2007, 74(3):538-545.
5苏玲. 右美托咪定预处理对大鼠在体心肌缺血再灌注损伤的影响[D].南方医科大学,2013.
6林生. 右美托咪定对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制[D].山东大学,2013.
7 Hofibian W, Kochs E ，Wemer C, et al.Dexmedetomidine improves neurologic outcome from incomplete ischemia in the rat:ievcrsal by the α2-adrenergic antagonist atipamezoIe[J]. Anesthesiology,1991, 75:328-332.
8 侯冠峰, 陈晓蓉, 承韶辉, 柴小青. 右美托咪定对大鼠脑缺血-再灌注损伤的影响
[J]. 江苏医药. 2013(13)
9 Farag E,Argalious M,Sessler DI,et al. Use of alpha(2)-Agonists in Neuroanesthesia:An Overview[ J ]. Ochsner J, 2011 ，11 ( 1 )：57-69.
10 Escr O,Fidan H,Coskun O, et al. Attenuation of vasospafiin by dexmedetomidine after experimental subarachnoidal haemorrhage in rabbits [ J ].Turk J Med Sci，2008，38：191 -197.
11 杨能力，徐道妙，明广峰，等. 右旋美托咪啶对大鼠脑外伤后炎症反应的干预作用[J].实用预防医学，2010，17：243-245.
12 Taniguchi T, Kidani Y, Kanakura H, et aL Effects of dexmedetomidine on mortality rate and inflammatory responses to endotoxin –induced shock in rats. Crit Care Med, 2004, 32(6): 1322-1326.
13 Yang C H，Tsai P S, Wang T Y，et al. Dexmedetomidine-ketamine combination mitigates acute lung injury in haemorrhagic shock rats [J].Resuscitation，2009，80 (10). 1204-1210.
14 Zhang XY，Liu ZM，Wen SH，et al. Dexmedetomidine administra-tion before, but not after, ischemia attenuates intestinal injury in-duced by intestinal ischemia-reperfusion in rats[ J ]. Anesthesiolo-gy,2012,116( 5 )：1035-1046.
15 王志，刘野，金波. 右美托咪定致显著窦性心动过缓 1 例［ J ］ . 中国医药导报，2012，9（5）：93,95.