・２５３・
・药学研究・
法莫替丁片的相对生物利用度及生物等效性评价
王慧１，曲龙妹２，陈
霞２，赵春杰２。
目的比较山西津华药业有限公司与青岛国风集团金海制药有限责任公司生产的法莫替丁片的［摘要］
人体相对生物利用度．评价法莫替丁片的人体生物等效性。方法采用随机分组，Ｏ．２５、０．５、１．Ｏ、１．５、２．０、２．５、
受试制剂与参比制剂的血药３．Ｏ、４．Ｏ、６．０、８．０、１２．０ｈ采血５．０ｍＬ．以ＲＰ．ＨＰＬｃ法测定血浆药物浓度。结果
浓度一时间曲线基本一致。主要药动学参数ｃ一分别为（１７６４，８３±２７１．２６）和（１７３１．４２±２４３．３０）ｎｇ／ｎ止；￡一分别为
（２．５０±０．ｏｏ）和（２．５０±０．ｏｏ）ｈ；‘ｌ／２分别为（３．１５±０．３９）和（３．４４±０．３５）ｈ；ＡＵＣ卜１２分别为（６６８６．２７±４０６．６５）和（６７３７．２５±３２４．１９）ｎｇ／（ｈ－ｍＬ）。ＡｕＣ卜。分男Ｉｌ为（７５３８．９９±６７１．５５）和（７８３５．７４±４９１．１６）ｎｇ／（ｈ・ｍＬ）。结论
血浆药物浓度测定方法灵敏、准确、精密。两种制剂具有生物等效性。受试制荆的相对生物利用度为（９６．５８±
１０．３９）％。
［关键词】法荚替丁；相对生物利用度；生物等效性；｝珏，ＬＣ
ＷＡＮＧＨｕｉｌ，ＱＵｋｍｇ・ｍｅｉｚ，ＣＨＥＮＸ∥。ｅｔ
ＰｈａｎＩｌａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｂｉ蚰ｖａｉｌａｂｍｔｙ如ｄｂｉ雌ｑｕｉｖａｌｅｎ∞ｏｆｆａｍｏｔｉｄｉｎｇｔａｂＩｅｔｓ
ａｌ
（１．ＣｈａｎｇｈａｉＣｏｕｎｔｙＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｄａｌｉａｎ１１００１６．Ｃｈｉｎａ）
１１６５００。ＣＫｍ；２．Ｓｈｅｎ蛐１９
ＵＩｌｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎ）ｒａｎｇ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］０ｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｃｏｍｐａ弛ｔｈｅｂｉ∞ｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｆａｍｏｔｉｄｉｎｅｔａｂＩｅｔｓｂｅｔｗ∞ｎｓｈａｎ菇ＪｉｎｈｕａＰｈａｍａｃｅｕｔｉａｌ１ｉｍｉｔｅｄｃｏｍｐａｎｙａｎｄＪｉｎｈａｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉａｌ１ｉｍｉｔｅｄ—ｌｉａｂｉｌｉｔｙ∞ｍｐａｎｙｏｆＱｉｎｇｄａｏＧｕｏｆｅｎｇｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｃｅ，ａｎｄｔｏｅｖ司ｕｔａｔｅｔｈｅｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｏｆｆ帅ｏｔｉｄｉｎｅｔａｂｌｅｔｓｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕＩｌｔｅｅｒｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＡｗ够ｗａ℃ａｄｒｎｉｎｉｓｔ朗甜４０ｍｇｆａｍｏｔｉｄｉｎｇ，ａｎｄＯ。Ｏ．２５，Ｏ．５，１．Ｏ，１．５。
１２．０ｈ．Ｐｌａｓｍ００ｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｄｅｔｅｎｎｉｎｅｄＲＰ－ＨＰＬＣ．Ｒ嚣ｕｌｔｓＧ∞一２．Ｏ。２．５，３．０，４．Ｏ，６．０，８．Ｏ柚ｄｆａｍｏｔｉｄｉｒ培ｗｅｒｅｂｙ
ｐｒｏ｛ｉｌｅｏｆｔｈｅｔｅｓｔｔａｂｋｔｓｗａｓｗｅＵｆｉｔｔｅｄｔｏｔ｝扭ｔｏｆｔａｂｌｅｔｓ．Ｔｈｅｍ＿ａｉｎｐｈ刮ｍｎ芒ｌｏｏｋｉｎ鲥ｃｐ越＿ａｍｅｔｅｒｓｏｆｔｅｓｔ
蛐ｄｒｅｆａ．锄ｃｅｔａｂｌｅｔｗｅｒｅａｓｆｏｕｏ髑：Ｃ哪：（１７６４．８３土２７１．２６）ａｎｄ（１７３１．４２±２４３．３０）ｎｇ／ｍＬ；ｔ瞰：（２．５０±０．００）ａｎｄ
ａｄｏｐｔｅｄ．１８ｈｅａｌｔｈｙ
ｖｃｄｕｎｔｅｅｒＳ
ｒａⅨｂ【Ｔｌｊ凶ｄ，鸵薛∞ｎｔｒｏＩ，脚ｅｒ汹ｇｎｂｌｏｏｄ鲫ｎｐｌ签愀ｔａｋ饥ａｔ
ｆｏｎｎｕｌａｔｉ∞ｓ
ｗ氆．ｅ
ｃｅｎｔｒａｔｍ岫ｅ
Ｒ矗煳ｃｅ
（２．５０±０．ＯＯ）ｈ；‘Ｉ，２：（３．１５±ｏ．３９）ａｎｄ（３．４４±Ｏ．３５）ｈ；ＡＬｆＣｏ．１２：（６６８６．２７±４０６．６５）ａｎｄ（６７３７．２５±３２４．１９）ｎｇ／（ｈ・ｆｎＬ）；ＡｕＧ睁∞：（７５３８．９９±６７１．５５）ａｎｄ（７８３５．７４±４９１．１６）ｎｇ／（ｈ・ｍＬ）．ｏ嗽ｄ璐Ｉ明１飞ｅＨＰＩＣｍｅｔｈｏｄｗ鹞ｓ甘商一
廿ｖｅ，ａｃｃｕｒａｔｅ
ａｎｄｐ】哩ｃｉｓｅ．Ｔｈｅ瑚ｓｕｌｔｓｏｆ
０ｆ
８ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ
ａｎａｌｙｓｉｓｄ∞ｗｅｄ
ｔｈａｔｔｗｏ
ｂｉｏｅｑ伍ｖａｌ饥ｔ．Ｔｈｅｒｅｌａｄｖｅ
ｂ妇ｖａｉｌａｂｉＩｉｔｙ
Ｋｅｙ
ｔ告ｔｔａｂＩｅｔ
ｉｓ（９６．５８±１０．３９）％．
ｗｏｒ出：Ｆ咖ｏｔｉｄｉｎｅ；Ｒｅｌａｔｉｖｅｂｉｏａｖａｊｌａｂｉｈｔｙ；Ｂｉ删ｕｉ砌朗ｃｅ；唧ＬＣ
６００
法莫替丁是第三代组胺Ｈ２受体拮抗剂，能拮抗胃粘膜壁细胞的组胺Ｈ２受体，进而抑制胃酸分泌，且其抑制作用比雷尼替丁强７．５倍。临床上用于治疗消化性溃疡ｚｏＵｉｎｇｅｒ－Ｅ１１ｉｓｏｎ综合征。本品不良反应低，少数患者可出现口干、头晕、失眠、便秘、腹泻、皮疹、面部潮红，白细胞减少。偶有轻度转氨酶增高等。目前，国内已有其注射剂、片剂和胶囊剂等上市。有关法莫替丁片的相对生物利用度及其生物等效性评价亦有文献报道【１－５】。本研究采用高效液相色谱法，以青岛国风集团金海制药有限责任公司生产的法莫替丁片为参比，对山西津华药业有限公司研制的法莫替丁进行了研究。采用自身交叉试验方法。测定１８名健康志愿者口服法莫替丁制剂后的经时过程的血药浓度，并计算血药浓度一时间曲线下面积（ＡＵＣ睁１２、ＡＵＣ睁。）、相对生物利用度以及有关药代动力学参数，同时根据测定值
ｎｍ），ＮＤ２０００型色谱工作站。ＴＧＬ－１６Ｇ高速台式离
心机，超声波发生器。Ⅵ（Ｈ一Ⅱ型液体快速混合器（江西医疗器械厂）。试剂：乙腈色谱纯（山东省禹王实业总公司化工厂）。其他试剂均为分析纯，水为三重蒸馏水。标准溶液
（２０００ｎｇ／ｍＬ）：精密称取法莫替丁适量，加甲醇溶解并稀
释成２
０００
ｎｇ／ｍＬ，摇匀，置冰箱中冷藏备用。试验药品：
法莫替丁片（每片含法莫替丁２０ｍｇ），山西津华药业有限公司生产，记作Ｔ。参比制剂：法莫替丁片（每片含法莫替
丁２０ｍｇ），青岛国风集团金海制药有限责任公司生产，记
作Ｒ。试验药品和标准参比制剂经山西省药品检验所检验合格。
１．２血浆中法莫替丁唧ＬＣ测定法
１．２．１色谱条件色谱柱：Ｋｒｏｍａｉｌｃｌ８色谱柱（４．６
２５０
ｍｍ×
ｍｍ，５肛ｍ），流动相：Ｏ．２ｍｏｌ／Ｌ醋酸铵（ｐＨ４．５）一乙腈
ＡＵＣ¨１２、ＡｕＣ睁一Ｃ～和ｆ。。的统计处理结果进行生物
等效性评价。ｌ材料和方法１．１仪器与药品
仪器：日本岛津公司ＬＣｌＯＡＴ泵，
ｍｍ×２５０
（９０：ｌｏ），流速：１．ｏ
ｍＬ／ｍｉｎ，检测波长：２６６啪，检测器灵
ｐＬ。
敏度：０．５ＡＵ／ｖ，进样量：２０１．２．２血浆样品处理方法
ｍｍ，５芦ｍ），ＳｉＬ一１０Ａ全
精密吸取血浆样品１．ＯｍＬ
置具塞离心管中，加１００肛Ｌ７．５％盐酸羟胺，涡旋３０ｓ，加
入０．５ｍＬ饱和碳酸钾溶液，涡旋３０ｓ，加入６ｍＬ乙酸乙
Ｋｒｏｍａ订Ｃ１８色谱柱（４．６
自动进样器，ＳＰＤｌＯＡ型紫外可见分光光度检测器（１９０～
收稿日期：２００８—０４—０２
作者单位：１．长海县人民医院，大连１１６５００；２．沈阳药科大学药学院，沈阳１１００１６。
酯。涡旋１０ｍｉｎ。离心１０ｍｉｎ（４
５
ｏｏＯ
ｒ／ｍｉｎ），吸取上清液
ｍＬ置于尖底试管中，于Ｎ２流下（６０℃）吹干，残渣以流动
相１００止溶解后，取２０ｐＬ进样分析。
１．２．３色谱行为按上述方法分离测定血浆所得色谱图
・２５４・
表明，空白样品中内源性物质不干扰，通过与空白样品添加标准品色谱图比较，证明９．０６０ｒｎｉｎ色谱峰为法莫替丁色谱峰。如图１所示。
ｍＶ
２３．５５
４．７４
．８．ＯＯ
０．
Ｂ
图１空白人血浆（Ａ）、空白人血浆＋法莫替丁标准品（Ｂ）和
健康志愿受试者Ｆ给药１０ｈ血浆样品（Ｃ）色谱图
１．３方法学验证
１．３．１血浆标准曲线的绘制取空白血浆１．Ｏｒ也５份，分置具塞离心管中。分别加入上述法莫替丁标准溶液，使法奠替丁浓度分别为１６０．Ｏ、３２０．０、６４０．０、９００．ｏ和２
０００．Ｏ耐ｒＴｌＬ，按
“１．２．２”项下方法处理后，经删Ｃ测定，以法莫替丁峰面积
为纵坐标，法莫替丁浓度Ｃ（ｎｇ／ｍＬ）为横坐标，按加权最小二乘法【６Ｊ进行回归，得血浆标准曲线为：Ｙ＝１３７．９２３
２ｘ＋
６８９．８６７２，ｒ＝０．９９６３（权重１／ｃ２×１０７），线性范围１６０．０～
２
０００．０叫ｍＬ，最低定量限为１６０．０叫ｍＬ。
１．３．２回收率试验按血浆标准曲线项下方法配制低、中、高浓度分别为１６０．０、９００．０和２
０００．０
ｎｇ／ｍＬ的法莫
替丁血浆模拟样品，按“１．２．２”项下方法处理后经ＨＰＬＣ测定，测得回收率结果分别为（９５．９３±３．７０）％、（８６．５８±１．９９）％、（９６．４１±１．８７）％，ＲＳＤ分另Ｕ为３．８６％、２．３０％、
１．９４％（行＝５）。
１．３．３精密度试验按“１．３．１”项下方法配制低、中、高浓度（１６０．Ｏ、９００．Ｏ和２
ｏｏＯ．０
ｎｇ／ｍＬ）法莫替丁血浆模拟样
品，按“１．２．２”项下方法处理，１ｄ内测定５次。连续测定
５
ｄ，求得低、中、高３个浓度的日内ＲＳＤ分别为３．９９％、
２．３０％和０．９１％（雄＝５）；日间ＲＳＤ分别为３．５６％、３．３３％
和Ｏ．６９％（竹＝５）。
１．３．４稳定性试验（１）室温稳定性：于空白血浆中加入
一定量的法莫替丁标准液，配制成１６０．０、９００．０和
２０００．０
ｎｇ／ｍＬ的系列标准血浆ＱＣ样本各３份，于室温分
别放置不同时问后，按“１．２．２”项下处理并进样分析，与０
ｈ
相比求得标准血浆样本的偏差。结果表明，标准血浆ＱＣ样本在８ｈ内可保持稳定。（２）冻融稳定性：同法制成
１６０．０、９００．０和２０００．Ｏｎ∥ｍＬ的系列标准血浆ＱＣ样本各
３份．于一２０℃冷冻２４ｈ，取出待完全融解后，按“１．２．２”项下处理并进样分析，反复冻融３次，与未冻融相比，求得标准血浆样本的偏差。结果表明，标准血浆ＱＣ样本在冻融条件下可保持稳定。（３）长期稳定性：同法制成１６０．０、
９００．０和２ｏｏＯ．０ｎ衫ｍＬ的系列标准血浆ＱＣ样本各３份，
于一２０℃分别冷冻Ｏ、７、１４、２１ｄ，取出待完全融解后，按
“１．２．２”项下处理并进样分析，与０ｈ相比，求得标准血浆样本的偏差。结果表明，标准血浆ＱＣ样本在一２０℃条件下２１ｄ内可保持稳定。１．４试验对象及方法１．４．１受试者的选择
１８名男性健康志愿受试者，体重
（６３．７８±１．９０）ｋｇ，年龄（２２．５０±１．５８）岁，身高（１７１．００±
３．５１）锄。经常规体检证明肝、肾功能正常，心电图正常，
精神状态良好。受试前２周至实验期间不服用其他任何药物，实验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料，受试者均签署知情同意书。自愿作为受试者参加法莫替丁片的相对生物利用度试验。试验经医学伦理委员会批准后实施。１．４．２试验方案
１８名男性健康志愿者禁食过夜后。于
早上７：００单剂量口服法莫替丁试验制剂或参比制剂
４０
ｍｇ，用２００ｍＬ温开水送服。试验期间受试者避免剧烈
运动。２周后交叉给药。分别于给药前及给药后的ｏ．２５、
０．５、１．０、１．５、２．Ｏ、２．５、３．Ｏ、４．Ｏ、６．０、８．０、１２．０
ｈ于肘静脉
取血５ｍＬ。所采血样置于含肝素抗凝剂的离心试管中，
４０００
ｒ／ｍｉｎ离心３ｍｉｎ，分取血浆于一２０℃冰箱保存至测
定。服药２ｈ后可饮水，４ｈ后进统一低脂膳食。用药期间和用药后。受试者均未出现任何不良反应。１．５药动学参数计算及统计学处理
以梯形法计算血药
浓度．时间曲线下面积（ＡＵｃ），根据对数血药浓度．时间曲线末端直线部分的斜率求算消除半衰期（‘ｌ／２），峰浓度
（Ｃ一）和达峰时间（ｆ一），用实测值表示［７１。采用交叉设计
方差分析法，对被试制剂和参比制剂的主要药物动力学参数进行方差分析，用双单侧检验法（Ｔｗｏｏｎｅ—ｓｉｄｅ
ｔ鹤ｔ）和（１．
２ａ）置信区间法进行生物等效性评价。２结果
２．１血药浓度１８名健康志愿者单剂量口服４０ｍｇ法莫替丁片后，平均血药浓度一时间曲线见图２。
时问（油）
图２受试者单剂量口服４０ｍｇ法莫替丁试验制剂或参比制剂后
法莫替丁平均血药浓度．时间曲线
・２５５・
２．２药动学参数１８名健康受试者单剂量口服４０ｍｇ法差异。双单侧检验法和（１．２ａ）置信区间法计算结果表明，
莫替丁试验制剂或参比制剂后的药动学参数见表１。两种制剂的单剂量交叉口服给药的Ｃ一、￡一、ＡＵＣｐｌ２、
２．３相对生物利用度根据１８名健康受试者口服法莫替ＡｕＣ睁。的‘ｌ、‘２值均大于‘（卜ｏ．０５），并且；Ｔ在（１—２ａ）置丁试验制剂或参比制剂的ＡＵｃ睁１２，估算法莫替丁试验制信区间内，受试制剂参数ＡｕＣｏ一１２、ＡＵＣ归。的９０％可信限剂的相对生物利用度为（９６．５８±１０．３９）％。
在参比制剂８０％～１２５％范围内，Ｃ。。在７０％～１４３％范围２．４生物等效性分析方差分析表明，两种制剂的Ｃ～、
内，因此，可以认为，试验制剂Ｔ与参比制剂Ｒ两种制剂生ｔ，。、ＡＵＣ归１２、ＡＵＣ归。剂型问、个体间和周期间均无显著
物等效，结果见表２。
表１受试者口服法莫替丁试验制剂、参比制剂后的药动学参数
３讨论
究【Ｊ］．中国药学杂志，２００７，４２（８）：６０９．６１２．
３．１法莫替丁血药浓度测定方法本文根据文献建立了法［２】高小玲，陈钧，胡凯莉，等．法英替丁滴丸剂和片剂的人体生
物等效性［Ｊ］．中国Ｉ临床药学杂志．２００５，１４（２）：１０１．１０３．莫替丁血药浓度的ＨＰＩｃ测定方法。采用紫外检测，样品处理［３】王世萍，何海霞．法莫替丁咀嚼片的人体生物等效性研究【Ｊ］．
简便快速。方法学验证结果表明．本方法灵敏、准确、精密。中国药房，２００４，１５（８）：４８７．４８９．３．２药动学过程由药．时曲线可见，受试制剂和参比制剂的
［４】杜智敏．张波，王珍，等．法漠替丁分散片的人体药代动力学及
生物等效性评价［Ｊ］．中国地方病学杂志，２００２．２１（６）：４９７－４９９．体内动力学过程基本一致。主要动力学参数Ｃ一、ｆ一、
［５］钟国平，张选红，王建华，等．两种法莫替丁胶囊在人体内的
Ａ１月品ｑ２、ＡＩｎ岛．。在剂型间、个体间和周期间均无显著差异。
药代动力学与生物等效性研究［Ｊ］．临床药学，２００２，１３（９）：
一
本研究采用双单侧检验法和置信区间法，评价两种制剂生物５４２．Ｓ４４．
等效，受试制剂的相对生物利用度为（９６．５８±１０．３９）％。［６］钟大放．以加权最小二乘法建立生物分析标准曲线的若干问
题［Ｊ］．药物分析杂志，１９９６，１６（５）：３４３．参考文献：
【７］
中华人民共和国药典（ｃｈｐ）２００５版．药物制剂人体生物利用【１］杜小莉，付强，叶敏，等．法莫替丁口腔崩解片生物等效性研
度和生物等效性试验指导原则［Ｓ］．附录ⅪＸＢ’附录１７３．
齐墩果酸磷酸酯二钠盐的小肠吸收动力学
王文宇１，姜铁夫２，王志刚１
［摘要］
目的研究齐墩果酸磷酸酯二钠盐（ｏＡＮａ２）大鼠小肠的吸收情况。方法采用大鼠在体、离体
小肠回流实验装置．利用高效液相色谱法测定肠循环液中ｏＡＮａ２的含量．采用紫外分光光度法测定肠循环液中
酚红的含量。结果在体小肠胆管结扎与不结扎的药物吸收百分率（ＰＡ）分别为４３．４％、４３．７％。实验浓度下，离体小肠上、下段的吸收速率常数（Ｋａ）分别为Ｏ．３１８ｈ、Ｏ．３００ｈ。此外，离体小肠实验在３种不同浓度下的吸收速率常数分别为Ｏ．２７０ｈ、０．３２２ｈ、０．２８４ｈ。胆管结扎与不结扎的药物吸收百分率无显著性差异（Ｐ＞０．０５）；ｏＡＮａ２在小肠不同肠段的吸收速率常数无显著差异（Ｐ＞Ｏ．０５）。结论在实验浓度范围内，ｏＡＮａ２的小肠吸收
机制属于被动扩散。
【关键词】齐墩果酸磷酸酯二钠盐；吸收动力学
ＡｂｓｏｒｐｔＩｏｎ
ｋｉ耻ｔｉ铝ｏｆｄｉｓｏｄｉｕｍｏＩｅ帅ｏｌｉｃ眦ｍｐｈ∞ｐｈａｔｅｉｎ
ｗＡＮＧＷ朗一ｙｕｌ，ＪＩＡＮＧＴ珏ｆｕ２，
ＷＡＮＧＺｎｇａｎ９１（１．ＬｉａｏｎｉｎｇＩｍｔｉｔｕｔｅｏｆ
Ｐｈ锄ａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｍｔ锄ａ¨ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ
Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ
１１００１５，Ｃｈｉｍ；２．４６３
Ｈ０ｓｐｉｔａｌｏｆＰＬＡ，
Ｓｈｅｎｙａｌｌｇ
１１００４２，ＣｈｉＩｌａ）
收稿日期：２００８一０３—１１
作者单位：１．辽宁省医药工业研究院。沈阳“００１５；２．解放军第４６３医院，沈阳１ｌ００４２。
・２５３・
・药学研究・
法莫替丁片的相对生物利用度及生物等效性评价
王慧１，曲龙妹２，陈
霞２，赵春杰２。
目的比较山西津华药业有限公司与青岛国风集团金海制药有限责任公司生产的法莫替丁片的［摘要］
人体相对生物利用度．评价法莫替丁片的人体生物等效性。方法采用随机分组，Ｏ．２５、０．５、１．Ｏ、１．５、２．０、２．５、
受试制剂与参比制剂的血药３．Ｏ、４．Ｏ、６．０、８．０、１２．０ｈ采血５．０ｍＬ．以ＲＰ．ＨＰＬｃ法测定血浆药物浓度。结果
浓度一时间曲线基本一致。主要药动学参数ｃ一分别为（１７６４，８３±２７１．２６）和（１７３１．４２±２４３．３０）ｎｇ／ｎ止；￡一分别为
（２．５０±０．ｏｏ）和（２．５０±０．ｏｏ）ｈ；‘ｌ／２分别为（３．１５±０．３９）和（３．４４±０．３５）ｈ；ＡＵＣ卜１２分别为（６６８６．２７±４０６．６５）和（６７３７．２５±３２４．１９）ｎｇ／（ｈ－ｍＬ）。ＡｕＣ卜。分男Ｉｌ为（７５３８．９９±６７１．５５）和（７８３５．７４±４９１．１６）ｎｇ／（ｈ・ｍＬ）。结论
血浆药物浓度测定方法灵敏、准确、精密。两种制剂具有生物等效性。受试制荆的相对生物利用度为（９６．５８±
１０．３９）％。
［关键词】法荚替丁；相对生物利用度；生物等效性；｝珏，ＬＣ
ＷＡＮＧＨｕｉｌ，ＱＵｋｍｇ・ｍｅｉｚ，ＣＨＥＮＸ∥。ｅｔ
ＰｈａｎＩｌａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｂｉ蚰ｖａｉｌａｂｍｔｙ如ｄｂｉ雌ｑｕｉｖａｌｅｎ∞ｏｆｆａｍｏｔｉｄｉｎｇｔａｂＩｅｔｓ
ａｌ
（１．ＣｈａｎｇｈａｉＣｏｕｎｔｙＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｄａｌｉａｎ１１００１６．Ｃｈｉｎａ）
１１６５００。ＣＫｍ；２．Ｓｈｅｎ蛐１９
ＵＩｌｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎ）ｒａｎｇ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］０ｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｃｏｍｐａ弛ｔｈｅｂｉ∞ｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｆａｍｏｔｉｄｉｎｅｔａｂＩｅｔｓｂｅｔｗ∞ｎｓｈａｎ菇ＪｉｎｈｕａＰｈａｍａｃｅｕｔｉａｌ１ｉｍｉｔｅｄｃｏｍｐａｎｙａｎｄＪｉｎｈａｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉａｌ１ｉｍｉｔｅｄ—ｌｉａｂｉｌｉｔｙ∞ｍｐａｎｙｏｆＱｉｎｇｄａｏＧｕｏｆｅｎｇｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｃｅ，ａｎｄｔｏｅｖ司ｕｔａｔｅｔｈｅｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｏｆｆ帅ｏｔｉｄｉｎｅｔａｂｌｅｔｓｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕＩｌｔｅｅｒｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＡｗ够ｗａ℃ａｄｒｎｉｎｉｓｔ朗甜４０ｍｇｆａｍｏｔｉｄｉｎｇ，ａｎｄＯ。Ｏ．２５，Ｏ．５，１．Ｏ，１．５。
１２．０ｈ．Ｐｌａｓｍ００ｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｄｅｔｅｎｎｉｎｅｄＲＰ－ＨＰＬＣ．Ｒ嚣ｕｌｔｓＧ∞一２．Ｏ。２．５，３．０，４．Ｏ，６．０，８．Ｏ柚ｄｆａｍｏｔｉｄｉｒ培ｗｅｒｅｂｙ
ｐｒｏ｛ｉｌｅｏｆｔｈｅｔｅｓｔｔａｂｋｔｓｗａｓｗｅＵｆｉｔｔｅｄｔｏｔ｝扭ｔｏｆｔａｂｌｅｔｓ．Ｔｈｅｍ＿ａｉｎｐｈ刮ｍｎ芒ｌｏｏｋｉｎ鲥ｃｐ越＿ａｍｅｔｅｒｓｏｆｔｅｓｔ
蛐ｄｒｅｆａ．锄ｃｅｔａｂｌｅｔｗｅｒｅａｓｆｏｕｏ髑：Ｃ哪：（１７６４．８３土２７１．２６）ａｎｄ（１７３１．４２±２４３．３０）ｎｇ／ｍＬ；ｔ瞰：（２．５０±０．００）ａｎｄ
ａｄｏｐｔｅｄ．１８ｈｅａｌｔｈｙ
ｖｃｄｕｎｔｅｅｒＳ
ｒａⅨｂ【Ｔｌｊ凶ｄ，鸵薛∞ｎｔｒｏＩ，脚ｅｒ汹ｇｎｂｌｏｏｄ鲫ｎｐｌ签愀ｔａｋ饥ａｔ
ｆｏｎｎｕｌａｔｉ∞ｓ
ｗ氆．ｅ
ｃｅｎｔｒａｔｍ岫ｅ
Ｒ矗煳ｃｅ
（２．５０±０．ＯＯ）ｈ；‘Ｉ，２：（３．１５±ｏ．３９）ａｎｄ（３．４４±Ｏ．３５）ｈ；ＡＬｆＣｏ．１２：（６６８６．２７±４０６．６５）ａｎｄ（６７３７．２５±３２４．１９）ｎｇ／（ｈ・ｆｎＬ）；ＡｕＧ睁∞：（７５３８．９９±６７１．５５）ａｎｄ（７８３５．７４±４９１．１６）ｎｇ／（ｈ・ｍＬ）．ｏ嗽ｄ璐Ｉ明１飞ｅＨＰＩＣｍｅｔｈｏｄｗ鹞ｓ甘商一
廿ｖｅ，ａｃｃｕｒａｔｅ
ａｎｄｐ】哩ｃｉｓｅ．Ｔｈｅ瑚ｓｕｌｔｓｏｆ
０ｆ
８ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ
ａｎａｌｙｓｉｓｄ∞ｗｅｄ
ｔｈａｔｔｗｏ
ｂｉｏｅｑ伍ｖａｌ饥ｔ．Ｔｈｅｒｅｌａｄｖｅ
ｂ妇ｖａｉｌａｂｉＩｉｔｙ
Ｋｅｙ
ｔ告ｔｔａｂＩｅｔ
ｉｓ（９６．５８±１０．３９）％．
ｗｏｒ出：Ｆ咖ｏｔｉｄｉｎｅ；Ｒｅｌａｔｉｖｅｂｉｏａｖａｊｌａｂｉｈｔｙ；Ｂｉ删ｕｉ砌朗ｃｅ；唧ＬＣ
６００
法莫替丁是第三代组胺Ｈ２受体拮抗剂，能拮抗胃粘膜壁细胞的组胺Ｈ２受体，进而抑制胃酸分泌，且其抑制作用比雷尼替丁强７．５倍。临床上用于治疗消化性溃疡ｚｏＵｉｎｇｅｒ－Ｅ１１ｉｓｏｎ综合征。本品不良反应低，少数患者可出现口干、头晕、失眠、便秘、腹泻、皮疹、面部潮红，白细胞减少。偶有轻度转氨酶增高等。目前，国内已有其注射剂、片剂和胶囊剂等上市。有关法莫替丁片的相对生物利用度及其生物等效性评价亦有文献报道【１－５】。本研究采用高效液相色谱法，以青岛国风集团金海制药有限责任公司生产的法莫替丁片为参比，对山西津华药业有限公司研制的法莫替丁进行了研究。采用自身交叉试验方法。测定１８名健康志愿者口服法莫替丁制剂后的经时过程的血药浓度，并计算血药浓度一时间曲线下面积（ＡＵＣ睁１２、ＡＵＣ睁。）、相对生物利用度以及有关药代动力学参数，同时根据测定值
ｎｍ），ＮＤ２０００型色谱工作站。ＴＧＬ－１６Ｇ高速台式离
心机，超声波发生器。Ⅵ（Ｈ一Ⅱ型液体快速混合器（江西医疗器械厂）。试剂：乙腈色谱纯（山东省禹王实业总公司化工厂）。其他试剂均为分析纯，水为三重蒸馏水。标准溶液
（２０００ｎｇ／ｍＬ）：精密称取法莫替丁适量，加甲醇溶解并稀
释成２
０００
ｎｇ／ｍＬ，摇匀，置冰箱中冷藏备用。试验药品：
法莫替丁片（每片含法莫替丁２０ｍｇ），山西津华药业有限公司生产，记作Ｔ。参比制剂：法莫替丁片（每片含法莫替
丁２０ｍｇ），青岛国风集团金海制药有限责任公司生产，记
作Ｒ。试验药品和标准参比制剂经山西省药品检验所检验合格。
１．２血浆中法莫替丁唧ＬＣ测定法
１．２．１色谱条件色谱柱：Ｋｒｏｍａｉｌｃｌ８色谱柱（４．６
２５０
ｍｍ×
ｍｍ，５肛ｍ），流动相：Ｏ．２ｍｏｌ／Ｌ醋酸铵（ｐＨ４．５）一乙腈
ＡＵＣ¨１２、ＡｕＣ睁一Ｃ～和ｆ。。的统计处理结果进行生物
等效性评价。ｌ材料和方法１．１仪器与药品
仪器：日本岛津公司ＬＣｌＯＡＴ泵，
ｍｍ×２５０
（９０：ｌｏ），流速：１．ｏ
ｍＬ／ｍｉｎ，检测波长：２６６啪，检测器灵
ｐＬ。
敏度：０．５ＡＵ／ｖ，进样量：２０１．２．２血浆样品处理方法
ｍｍ，５芦ｍ），ＳｉＬ一１０Ａ全
精密吸取血浆样品１．ＯｍＬ
置具塞离心管中，加１００肛Ｌ７．５％盐酸羟胺，涡旋３０ｓ，加
入０．５ｍＬ饱和碳酸钾溶液，涡旋３０ｓ，加入６ｍＬ乙酸乙
Ｋｒｏｍａ订Ｃ１８色谱柱（４．６
自动进样器，ＳＰＤｌＯＡ型紫外可见分光光度检测器（１９０～
收稿日期：２００８—０４—０２
作者单位：１．长海县人民医院，大连１１６５００；２．沈阳药科大学药学院，沈阳１１００１６。
酯。涡旋１０ｍｉｎ。离心１０ｍｉｎ（４
５
ｏｏＯ
ｒ／ｍｉｎ），吸取上清液
ｍＬ置于尖底试管中，于Ｎ２流下（６０℃）吹干，残渣以流动
相１００止溶解后，取２０ｐＬ进样分析。
１．２．３色谱行为按上述方法分离测定血浆所得色谱图
・２５４・
表明，空白样品中内源性物质不干扰，通过与空白样品添加标准品色谱图比较，证明９．０６０ｒｎｉｎ色谱峰为法莫替丁色谱峰。如图１所示。
ｍＶ
２３．５５
４．７４
．８．ＯＯ
０．
Ｂ
图１空白人血浆（Ａ）、空白人血浆＋法莫替丁标准品（Ｂ）和
健康志愿受试者Ｆ给药１０ｈ血浆样品（Ｃ）色谱图
１．３方法学验证
１．３．１血浆标准曲线的绘制取空白血浆１．Ｏｒ也５份，分置具塞离心管中。分别加入上述法莫替丁标准溶液，使法奠替丁浓度分别为１６０．Ｏ、３２０．０、６４０．０、９００．ｏ和２
０００．Ｏ耐ｒＴｌＬ，按
“１．２．２”项下方法处理后，经删Ｃ测定，以法莫替丁峰面积
为纵坐标，法莫替丁浓度Ｃ（ｎｇ／ｍＬ）为横坐标，按加权最小二乘法【６Ｊ进行回归，得血浆标准曲线为：Ｙ＝１３７．９２３
２ｘ＋
６８９．８６７２，ｒ＝０．９９６３（权重１／ｃ２×１０７），线性范围１６０．０～
２
０００．０叫ｍＬ，最低定量限为１６０．０叫ｍＬ。
１．３．２回收率试验按血浆标准曲线项下方法配制低、中、高浓度分别为１６０．０、９００．０和２
０００．０
ｎｇ／ｍＬ的法莫
替丁血浆模拟样品，按“１．２．２”项下方法处理后经ＨＰＬＣ测定，测得回收率结果分别为（９５．９３±３．７０）％、（８６．５８±１．９９）％、（９６．４１±１．８７）％，ＲＳＤ分另Ｕ为３．８６％、２．３０％、
１．９４％（行＝５）。
１．３．３精密度试验按“１．３．１”项下方法配制低、中、高浓度（１６０．Ｏ、９００．Ｏ和２
ｏｏＯ．０
ｎｇ／ｍＬ）法莫替丁血浆模拟样
品，按“１．２．２”项下方法处理，１ｄ内测定５次。连续测定
５
ｄ，求得低、中、高３个浓度的日内ＲＳＤ分别为３．９９％、
２．３０％和０．９１％（雄＝５）；日间ＲＳＤ分别为３．５６％、３．３３％
和Ｏ．６９％（竹＝５）。
１．３．４稳定性试验（１）室温稳定性：于空白血浆中加入
一定量的法莫替丁标准液，配制成１６０．０、９００．０和
２０００．０
ｎｇ／ｍＬ的系列标准血浆ＱＣ样本各３份，于室温分
别放置不同时问后，按“１．２．２”项下处理并进样分析，与０
ｈ
相比求得标准血浆样本的偏差。结果表明，标准血浆ＱＣ样本在８ｈ内可保持稳定。（２）冻融稳定性：同法制成
１６０．０、９００．０和２０００．Ｏｎ∥ｍＬ的系列标准血浆ＱＣ样本各
３份．于一２０℃冷冻２４ｈ，取出待完全融解后，按“１．２．２”项下处理并进样分析，反复冻融３次，与未冻融相比，求得标准血浆样本的偏差。结果表明，标准血浆ＱＣ样本在冻融条件下可保持稳定。（３）长期稳定性：同法制成１６０．０、
９００．０和２ｏｏＯ．０ｎ衫ｍＬ的系列标准血浆ＱＣ样本各３份，
于一２０℃分别冷冻Ｏ、７、１４、２１ｄ，取出待完全融解后，按
“１．２．２”项下处理并进样分析，与０ｈ相比，求得标准血浆样本的偏差。结果表明，标准血浆ＱＣ样本在一２０℃条件下２１ｄ内可保持稳定。１．４试验对象及方法１．４．１受试者的选择
１８名男性健康志愿受试者，体重
（６３．７８±１．９０）ｋｇ，年龄（２２．５０±１．５８）岁，身高（１７１．００±
３．５１）锄。经常规体检证明肝、肾功能正常，心电图正常，
精神状态良好。受试前２周至实验期间不服用其他任何药物，实验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料，受试者均签署知情同意书。自愿作为受试者参加法莫替丁片的相对生物利用度试验。试验经医学伦理委员会批准后实施。１．４．２试验方案
１８名男性健康志愿者禁食过夜后。于
早上７：００单剂量口服法莫替丁试验制剂或参比制剂
４０
ｍｇ，用２００ｍＬ温开水送服。试验期间受试者避免剧烈
运动。２周后交叉给药。分别于给药前及给药后的ｏ．２５、
０．５、１．０、１．５、２．Ｏ、２．５、３．Ｏ、４．Ｏ、６．０、８．０、１２．０
ｈ于肘静脉
取血５ｍＬ。所采血样置于含肝素抗凝剂的离心试管中，
４０００
ｒ／ｍｉｎ离心３ｍｉｎ，分取血浆于一２０℃冰箱保存至测
定。服药２ｈ后可饮水，４ｈ后进统一低脂膳食。用药期间和用药后。受试者均未出现任何不良反应。１．５药动学参数计算及统计学处理
以梯形法计算血药
浓度．时间曲线下面积（ＡＵｃ），根据对数血药浓度．时间曲线末端直线部分的斜率求算消除半衰期（‘ｌ／２），峰浓度
（Ｃ一）和达峰时间（ｆ一），用实测值表示［７１。采用交叉设计
方差分析法，对被试制剂和参比制剂的主要药物动力学参数进行方差分析，用双单侧检验法（Ｔｗｏｏｎｅ—ｓｉｄｅ
ｔ鹤ｔ）和（１．
２ａ）置信区间法进行生物等效性评价。２结果
２．１血药浓度１８名健康志愿者单剂量口服４０ｍｇ法莫替丁片后，平均血药浓度一时间曲线见图２。
时问（油）
图２受试者单剂量口服４０ｍｇ法莫替丁试验制剂或参比制剂后
法莫替丁平均血药浓度．时间曲线
・２５５・
２．２药动学参数１８名健康受试者单剂量口服４０ｍｇ法差异。双单侧检验法和（１．２ａ）置信区间法计算结果表明，
莫替丁试验制剂或参比制剂后的药动学参数见表１。两种制剂的单剂量交叉口服给药的Ｃ一、￡一、ＡＵＣｐｌ２、
２．３相对生物利用度根据１８名健康受试者口服法莫替ＡｕＣ睁。的‘ｌ、‘２值均大于‘（卜ｏ．０５），并且；Ｔ在（１—２ａ）置丁试验制剂或参比制剂的ＡＵｃ睁１２，估算法莫替丁试验制信区间内，受试制剂参数ＡｕＣｏ一１２、ＡＵＣ归。的９０％可信限剂的相对生物利用度为（９６．５８±１０．３９）％。
在参比制剂８０％～１２５％范围内，Ｃ。。在７０％～１４３％范围２．４生物等效性分析方差分析表明，两种制剂的Ｃ～、
内，因此，可以认为，试验制剂Ｔ与参比制剂Ｒ两种制剂生ｔ，。、ＡＵＣ归１２、ＡＵＣ归。剂型问、个体间和周期间均无显著
物等效，结果见表２。
表１受试者口服法莫替丁试验制剂、参比制剂后的药动学参数
３讨论
究【Ｊ］．中国药学杂志，２００７，４２（８）：６０９．６１２．
３．１法莫替丁血药浓度测定方法本文根据文献建立了法［２】高小玲，陈钧，胡凯莉，等．法英替丁滴丸剂和片剂的人体生
物等效性［Ｊ］．中国Ｉ临床药学杂志．２００５，１４（２）：１０１．１０３．莫替丁血药浓度的ＨＰＩｃ测定方法。采用紫外检测，样品处理［３】王世萍，何海霞．法莫替丁咀嚼片的人体生物等效性研究【Ｊ］．
简便快速。方法学验证结果表明．本方法灵敏、准确、精密。中国药房，２００４，１５（８）：４８７．４８９．３．２药动学过程由药．时曲线可见，受试制剂和参比制剂的
［４】杜智敏．张波，王珍，等．法漠替丁分散片的人体药代动力学及
生物等效性评价［Ｊ］．中国地方病学杂志，２００２．２１（６）：４９７－４９９．体内动力学过程基本一致。主要动力学参数Ｃ一、ｆ一、
［５］钟国平，张选红，王建华，等．两种法莫替丁胶囊在人体内的
Ａ１月品ｑ２、ＡＩｎ岛．。在剂型间、个体间和周期间均无显著差异。
药代动力学与生物等效性研究［Ｊ］．临床药学，２００２，１３（９）：
一
本研究采用双单侧检验法和置信区间法，评价两种制剂生物５４２．Ｓ４４．
等效，受试制剂的相对生物利用度为（９６．５８±１０．３９）％。［６］钟大放．以加权最小二乘法建立生物分析标准曲线的若干问
题［Ｊ］．药物分析杂志，１９９６，１６（５）：３４３．参考文献：
【７］
中华人民共和国药典（ｃｈｐ）２００５版．药物制剂人体生物利用【１］杜小莉，付强，叶敏，等．法莫替丁口腔崩解片生物等效性研
度和生物等效性试验指导原则［Ｓ］．附录ⅪＸＢ’附录１７３．
齐墩果酸磷酸酯二钠盐的小肠吸收动力学
王文宇１，姜铁夫２，王志刚１
［摘要］
目的研究齐墩果酸磷酸酯二钠盐（ｏＡＮａ２）大鼠小肠的吸收情况。方法采用大鼠在体、离体
小肠回流实验装置．利用高效液相色谱法测定肠循环液中ｏＡＮａ２的含量．采用紫外分光光度法测定肠循环液中
酚红的含量。结果在体小肠胆管结扎与不结扎的药物吸收百分率（ＰＡ）分别为４３．４％、４３．７％。实验浓度下，离体小肠上、下段的吸收速率常数（Ｋａ）分别为Ｏ．３１８ｈ、Ｏ．３００ｈ。此外，离体小肠实验在３种不同浓度下的吸收速率常数分别为Ｏ．２７０ｈ、０．３２２ｈ、０．２８４ｈ。胆管结扎与不结扎的药物吸收百分率无显著性差异（Ｐ＞０．０５）；ｏＡＮａ２在小肠不同肠段的吸收速率常数无显著差异（Ｐ＞Ｏ．０５）。结论在实验浓度范围内，ｏＡＮａ２的小肠吸收
机制属于被动扩散。
【关键词】齐墩果酸磷酸酯二钠盐；吸收动力学
ＡｂｓｏｒｐｔＩｏｎ
ｋｉ耻ｔｉ铝ｏｆｄｉｓｏｄｉｕｍｏＩｅ帅ｏｌｉｃ眦ｍｐｈ∞ｐｈａｔｅｉｎ
ｗＡＮＧＷ朗一ｙｕｌ，ＪＩＡＮＧＴ珏ｆｕ２，
ＷＡＮＧＺｎｇａｎ９１（１．ＬｉａｏｎｉｎｇＩｍｔｉｔｕｔｅｏｆ
Ｐｈ锄ａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｍｔ锄ａ¨ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ
Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ
１１００１５，Ｃｈｉｍ；２．４６３
Ｈ０ｓｐｉｔａｌｏｆＰＬＡ，
Ｓｈｅｎｙａｌｌｇ
１１００４２，ＣｈｉＩｌａ）
收稿日期：２００８一０３—１１
作者单位：１．辽宁省医药工业研究院。沈阳“００１５；２．解放军第４６３医院，沈阳１ｌ００４２。