中国药物滥用防治杂志2006年第12卷第3期
-145-
丙戊酸钠和碳酸锂治疗躁狂疗效和副作用的对照研究
周宝林,袁立新
(北京市大兴区精神病院,北京
摘要】【
102600)
目的:比较碳酸锂和丙戊酸钠治疗躁狂患者的疗效和副作用。方法:将52例患者随机分配到
丙戊酸钠治疗组和碳酸锂治疗组。于治疗前和治疗6周后应用Bech-Rafaelsen躁狂量表(Bech-RafaelsenManiaRatingScale,BRMS)评价两药物疗效,于治疗2、4、6周应用副反应量表(TreatmentEmergentSymptomScale,TESS)评价两药物的副作用。结果:丙戊酸钠组有效率为70.8%,碳酸锂组的有效率为68.2%,两组疗效相当(P>0.05)。而碳酸锂组的副反应发生较高。结论:丙戊酸钠治疗躁狂的疗效与碳酸锂相当,而副作用较小,故此优于碳酸锂。
关键词】【
碳酸锂;丙戊酸钠;躁狂
AcasecontrolstudyontheeffectsandsideeffectsofLithiumand
Valproateintreatmentofthemanicpatients
ZHOUBaolin,YUANLixin
(ThePsychiatricHospitalofDaxing,Beijing102600,China)
【Abstract】Objective:ToinvestigatethetherapeuticeffectsandsideeffectsofLithiumandValproateintreatmentofthemanicpatients.Methods:Fifty-twopatientswithmaniadisorderweredividedintotwogroups.OnegroupwastreatedwithLithum,anotheronewastreatedwithsodiumValproate.Bech-RafaelsenManiaRatingScale(BRMS)andTreatmentEmergentSymptomScale(TESS)wereusedtoevaluatetherapeuticeffectsandsideeffects.Results:Thereisnosignificantdifferencebetweenthetwogroupsintherapeuticeffects(P>0.05).ButthesideeffectsinthepatientstreatedwithLithumweremuchhigherthanthepatientstreatedwithvalproate(P<0.05).Conclusion:ValproateisbetterthanLithumintreatmentofthepatientswithmaniadisorder.【Keywords】Lithiumcarbonate;Valproatesodium;Mania
锂盐是最早被应用于治疗躁狂的药物,但对于30%的反复发作者效果不佳。在治疗过程中,锂盐会出现比较严重的副作用,致使患者无法耐受[1]。有报道表明丙戊酸钠治疗躁狂有效,且副作用较少
[2]
0.3~6年;Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS)评分>16分;排除严重躯体疾病,无药物依赖,非妊娠期、哺乳期患者;已用过碳酸锂及抗精神病药患者停药清洗7天。
1.2方法
1.2.1检测工具:Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS),副反应量表(TESS)。1.2.2
疗效评定:参照1987年中华医学会神经精
神科学术会议所定疗效评定标准分为痊愈、显效、好转及无效。1.2.3
给药方法:对入选的躁狂症患者用分层随机
法分成碳酸锂使用组及丙戊酸钠使用组。丙戊酸钠
。故此我们设计了丙戊酸钠和碳酸锂对照治疗研
究并对比了两药的副作用,现报道如下:
1
对象与方法
1.1研究对象选择2004年5月至2005年10月
住院治疗的躁狂患者52例,符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版躁狂发作的诊断标准;病程
作者简介:周宝林(1955.10―),男(汉族),副主任医师,科主任,主要从事老年精神病、痴呆、躁狂等研究。
组每日给药1000~1800mg,起始剂量为600mg/d,一周加至治疗计量。碳酸锂组每日给药
-146-
ChineseJournalofDrugAbusePreventionandTreatment2006,Vol.12,No.3
1000~2000mg,小剂量开始,一周加至治疗剂量。共治疗6周,无法耐受者退出试验。1.2.4
评定程序:由2名高年资精神专科医师应用
BRMS治疗前及治疗结束后及TESS量表于治疗2、4、6周后对患者进行评定。两名医师评定结果有相当好的一致性(r=0.89~0.91)。1.2.5
数据处理:应用SPSS10.0软件进行统计学
分析,方法为t检验及卡方分析。
2
结果
2.1分组情况将患者分为碳酸锂组和丙戊酸钠组各26例,其中碳酸锂组男性患者14例,女性患者12例,年龄16~48岁,平均30.3±9.6岁,病程0.3~5年,平均2.6±2.1年。丙戊酸钠组男性患者15例,女性患者11例,年龄19~47岁,平均32.2±8.7岁,病程0.4~6年,平均2.8±2.3年。统计学检测在病程、年龄、性别等方面,两组之间无统计学差异(P>0.05)。由于患者不耐受碳酸锂组脱落4例,丙戊酸钠组脱落2例,共完成46例。
2.2疗效将痊愈和显效视为有效,其他视为无效,丙戊酸钠组有效率为70.8%,碳酸锂组有效率为68.2%,经卡方检验P=0.845,两组没有统计学差异(见表1)。BRMS量表评定结果显示两组治疗6周后较治疗前均有明显减低,证明两药均有较好疗效,而两组之间的比较不论治疗前还是治疗后均没有明显差距(P>0.05),证明两药疗效相当见表2)。
表1
两组病人疗效比较
组别痊愈显效好转无效丙戊酸钠组9843碳酸锂组
7
8
3
4
表2
BRMS量表评定结果
组别治疗前治疗6周前后比较丙戊酸钠组24.7±5.26.7±3.1P<0.01碳酸锂组23.1±6.36.2±3.9P<0.01
两组比较
P>0.05
P>0.05
2.3副作用两组出现的副作用见表3,除了肝功能改变和体重增加两药的副作用发生率没有显著差异外,其他各项副作用出现率均有显著性差异。治疗2、4、6周后TESS总分丙戊酸钠组均显著低
于碳酸锂组(见表4),证明丙戊酸钠组副作用较碳酸锂组少。
表3
两药物副作用发生率比较
副作用丙戊酸钠组
碳酸锂组两组比较(n=24)
(n=22)恶心20.140.9P<0.05呕吐
20.150.0P<0.05ECGST段改变29.150.0P<0.05肝功能改变16.620.8P>0.05震颤8.331.8P<0.05体重增加16.618.2P>0.05头晕
18.2
36.0
P<0.05
表4两组TESS评分比较
组别2周4周6周丙戊酸钠组3.01±2.992.87±2.912.53±2.71碳酸锂组4.43±3.514.29±3.333.89±3.15两组比较
P<0.05
P<0.01
P<0.01
3讨论
1949年JohnCade首先应用锂盐治疗躁狂并且得到了肯定的疗效,作为经典的抗躁狂药物一直沿用至今。但是有30%的躁狂患者应用锂盐无效,并且有些患者虽然应用锂盐有效,但是因无法耐受其副作用而停药[3]。有研究表明,锂盐对单纯躁狂的疗效较好,而对快速循环型躁狂、混合型躁狂以及焦躁型躁狂效果不佳。这些混合性质的躁狂发作要比单纯的躁狂发作重,对锂盐不敏感,这种结果是它们本身的特殊生物学特性造成还是由于疾病本身过重造成目前还不清楚。
丙戊酸盐首先被应用于癫痫治疗,Freeman等的研究结果证实丙戊酸盐治疗躁狂效果优于锂盐
[4]
。丙戊酸钠治疗躁狂症的机理尚不清楚,可能与
其抑制中枢神经系统内抑制性神经递质!-氨基丁酸(GABA)降解酶系,提高突触间隙GABA含量,增强GABA的突触后抑制有关。本实验结果显示丙戊酸钠治疗躁狂有效率为70.8%与碳酸锂的68.2%相当,在BRMS量表评分方面丙戊酸钠的降分与碳酸锂也没有统计学差异。
锂盐可以影响神经元与肌细胞内钠离子的转运,改变细胞的兴奋性。因此,锂盐中毒时可出现一系列神经、精神、心血管和肌肉等方面的副作
(下转第149页)
(
中国药物滥用防治杂志2006年第12卷第3期
-149-
脱位等外伤,也易出现吞食异物等自伤、自残行为。女性吸毒人员性关系紊乱,多次流产,生殖系感染,妊娠时宫外孕的机率较大。实际上通过临床医生在健康检查过程中发现的各系统疾病还有很多。如据文献报道:海洛因成瘾人群患龋率为84.81%,显著高于正常人群(4.53%)[5];海洛因静注用药人群有消化系统症状者近37.1%,女性海洛因依赖者闭经或月经不调的达100%[6];药物滥用者导致皮肤感染的占38.01%。
[7]
除毒瘾,不能过多地承担躯体疾病治疗的重任。从强制戒毒所的医务现状出发,从整个监管场所的长远发展来看,有必要建立监管医院,集中收治有严重躯体疾病、传染病的各类违法犯罪人员,起到减轻各场所的医疗压力,培养监管场所医务人员,合理利用医疗资源,切实保障被监管人员健康权利,保障刑事诉讼的正常进行。
参考文献】【
3.2应对措施
3.2.1全面落实“治疗医院化”的工作要求
[1]姜佐宁,万文鹏.药物滥用[M].北京:科学出版社,
《强
1992.133
[2]杨良主编.海洛因成瘾的临床诊断及治疗[M].北京:
中国医药科技出版社,1998.152-153
刘志明,曹家琪.药物成瘾者并发疾病感染现状[3]吕宪祥,
2000,6(1):9-14分析[J].中国药物滥用防治杂志,
[4]石立民.海洛因滥用人员康复期猝死分析[J].中国药物
滥用防治杂志,2004,10(1):45-46
[5]孙新,梁尔军.362例海洛因成瘾者患龋状况报告[J].
中国药物滥用防治杂志,2002,8(1):22-23
[6]陈国强,方少心,冯容妹.105例海洛因静注用药者3年
连续随访[J].中国药物滥用防治杂志,1996,2(3):6-8吴炜.3202例药物滥用者流行病学特征分析调[7]朱岳正,
查[J].中国药物滥用防治杂志,2002,10(3):28-30(收稿日期:2005‐08‐09
修回日期:2005‐08‐29)
制戒毒所管理办法》第三条明文规定了“治疗医院化”的要求,只有严格全面规范医疗工作流程、落实各项医疗安全制度,才能最大限度地保障强制戒毒学员的生命安全,杜绝医疗事故的发生。强制戒毒所配好检验人员,配齐必需的检验设备,开展全面的入所检查是非常重要和必要的。3.2.2
重视医务工作
国内许多地区的强制戒毒所
归监管系统管理,由于历史原因,监管系统的医务力量非常薄弱。如果在思想上把戒毒所的医疗工作等同于看守所、妇教所等监管场所的医疗工作,那么结果是非常可怕的,因为海洛因依赖人群与其他违法犯罪人群相比,各类躯体疾病的患病率要高得多,所以必须特别重视强制戒毒所医务力量的建设。3.2.3
建立监管医院
强制戒毒所的工作重心是戒
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
(上接第146页)
用。锂盐还能降低DA受体的敏感性,致使DA功能性缺乏,Ach功能相对增强,因此中毒时易出现急性肌张力障碍等[2]。本实验结果表明体重增加和肝酶升高两项副作用丙戊酸钠与碳酸锂相当,其它各项副反应丙戊酸钠均少于碳酸锂。与传统的抗躁狂药物碳酸锂相比丙戊酸钠疗效相当,而副作用较少,故此对于躁狂的治疗丙戊酸钠优于碳酸锂。
参考文献】【
[2]周元钦,钟林,李志强,等.碳酸锂与丙戊酸钠治疗躁狂
症副反应的对照研究.(5):268-269
[3]MaarbjergK,AagaardJ.Adherencetolithiumprophylaxis:
I.Clinicalpredictorsandpatient'sreasonsfornonadherence.Pharmacopsychiatry.1988,21(3):121-5
[4]FreemanTW,ClothierJL.Adouble-blindcomparisonof
valproateandlithiuminthetreatmentofacutemania.AmJPsychiatry.1992,149(1):108-11(收稿日期:2006‐02‐21
修回日期:2006‐04‐06)中国民政医学杂志,1999,11
[1]DilsaverSC,SwannAC.Themanicsyndrome:factors
whichmaypredictapatient'sresponsetolithium,carbamazepineandvalproate.JPsychiatryNeurosci.1993,18(2):61-66
中国药物滥用防治杂志2006年第12卷第3期
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丙戊酸钠和碳酸锂治疗躁狂疗效和副作用的对照研究
周宝林,袁立新
(北京市大兴区精神病院,北京
摘要】【
102600)
目的:比较碳酸锂和丙戊酸钠治疗躁狂患者的疗效和副作用。方法:将52例患者随机分配到
丙戊酸钠治疗组和碳酸锂治疗组。于治疗前和治疗6周后应用Bech-Rafaelsen躁狂量表(Bech-RafaelsenManiaRatingScale,BRMS)评价两药物疗效,于治疗2、4、6周应用副反应量表(TreatmentEmergentSymptomScale,TESS)评价两药物的副作用。结果:丙戊酸钠组有效率为70.8%,碳酸锂组的有效率为68.2%,两组疗效相当(P>0.05)。而碳酸锂组的副反应发生较高。结论:丙戊酸钠治疗躁狂的疗效与碳酸锂相当,而副作用较小,故此优于碳酸锂。
关键词】【
碳酸锂;丙戊酸钠;躁狂
AcasecontrolstudyontheeffectsandsideeffectsofLithiumand
Valproateintreatmentofthemanicpatients
ZHOUBaolin,YUANLixin
(ThePsychiatricHospitalofDaxing,Beijing102600,China)
【Abstract】Objective:ToinvestigatethetherapeuticeffectsandsideeffectsofLithiumandValproateintreatmentofthemanicpatients.Methods:Fifty-twopatientswithmaniadisorderweredividedintotwogroups.OnegroupwastreatedwithLithum,anotheronewastreatedwithsodiumValproate.Bech-RafaelsenManiaRatingScale(BRMS)andTreatmentEmergentSymptomScale(TESS)wereusedtoevaluatetherapeuticeffectsandsideeffects.Results:Thereisnosignificantdifferencebetweenthetwogroupsintherapeuticeffects(P>0.05).ButthesideeffectsinthepatientstreatedwithLithumweremuchhigherthanthepatientstreatedwithvalproate(P<0.05).Conclusion:ValproateisbetterthanLithumintreatmentofthepatientswithmaniadisorder.【Keywords】Lithiumcarbonate;Valproatesodium;Mania
锂盐是最早被应用于治疗躁狂的药物,但对于30%的反复发作者效果不佳。在治疗过程中,锂盐会出现比较严重的副作用,致使患者无法耐受[1]。有报道表明丙戊酸钠治疗躁狂有效,且副作用较少
[2]
0.3~6年;Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS)评分>16分;排除严重躯体疾病,无药物依赖,非妊娠期、哺乳期患者;已用过碳酸锂及抗精神病药患者停药清洗7天。
1.2方法
1.2.1检测工具:Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS),副反应量表(TESS)。1.2.2
疗效评定:参照1987年中华医学会神经精
神科学术会议所定疗效评定标准分为痊愈、显效、好转及无效。1.2.3
给药方法:对入选的躁狂症患者用分层随机
法分成碳酸锂使用组及丙戊酸钠使用组。丙戊酸钠
。故此我们设计了丙戊酸钠和碳酸锂对照治疗研
究并对比了两药的副作用,现报道如下:
1
对象与方法
1.1研究对象选择2004年5月至2005年10月
住院治疗的躁狂患者52例,符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版躁狂发作的诊断标准;病程
作者简介:周宝林(1955.10―),男(汉族),副主任医师,科主任,主要从事老年精神病、痴呆、躁狂等研究。
组每日给药1000~1800mg,起始剂量为600mg/d,一周加至治疗计量。碳酸锂组每日给药
-146-
ChineseJournalofDrugAbusePreventionandTreatment2006,Vol.12,No.3
1000~2000mg,小剂量开始,一周加至治疗剂量。共治疗6周,无法耐受者退出试验。1.2.4
评定程序:由2名高年资精神专科医师应用
BRMS治疗前及治疗结束后及TESS量表于治疗2、4、6周后对患者进行评定。两名医师评定结果有相当好的一致性(r=0.89~0.91)。1.2.5
数据处理:应用SPSS10.0软件进行统计学
分析,方法为t检验及卡方分析。
2
结果
2.1分组情况将患者分为碳酸锂组和丙戊酸钠组各26例,其中碳酸锂组男性患者14例,女性患者12例,年龄16~48岁,平均30.3±9.6岁,病程0.3~5年,平均2.6±2.1年。丙戊酸钠组男性患者15例,女性患者11例,年龄19~47岁,平均32.2±8.7岁,病程0.4~6年,平均2.8±2.3年。统计学检测在病程、年龄、性别等方面,两组之间无统计学差异(P>0.05)。由于患者不耐受碳酸锂组脱落4例,丙戊酸钠组脱落2例,共完成46例。
2.2疗效将痊愈和显效视为有效,其他视为无效,丙戊酸钠组有效率为70.8%,碳酸锂组有效率为68.2%,经卡方检验P=0.845,两组没有统计学差异(见表1)。BRMS量表评定结果显示两组治疗6周后较治疗前均有明显减低,证明两药均有较好疗效,而两组之间的比较不论治疗前还是治疗后均没有明显差距(P>0.05),证明两药疗效相当见表2)。
表1
两组病人疗效比较
组别痊愈显效好转无效丙戊酸钠组9843碳酸锂组
7
8
3
4
表2
BRMS量表评定结果
组别治疗前治疗6周前后比较丙戊酸钠组24.7±5.26.7±3.1P<0.01碳酸锂组23.1±6.36.2±3.9P<0.01
两组比较
P>0.05
P>0.05
2.3副作用两组出现的副作用见表3,除了肝功能改变和体重增加两药的副作用发生率没有显著差异外,其他各项副作用出现率均有显著性差异。治疗2、4、6周后TESS总分丙戊酸钠组均显著低
于碳酸锂组(见表4),证明丙戊酸钠组副作用较碳酸锂组少。
表3
两药物副作用发生率比较
副作用丙戊酸钠组
碳酸锂组两组比较(n=24)
(n=22)恶心20.140.9P<0.05呕吐
20.150.0P<0.05ECGST段改变29.150.0P<0.05肝功能改变16.620.8P>0.05震颤8.331.8P<0.05体重增加16.618.2P>0.05头晕
18.2
36.0
P<0.05
表4两组TESS评分比较
组别2周4周6周丙戊酸钠组3.01±2.992.87±2.912.53±2.71碳酸锂组4.43±3.514.29±3.333.89±3.15两组比较
P<0.05
P<0.01
P<0.01
3讨论
1949年JohnCade首先应用锂盐治疗躁狂并且得到了肯定的疗效,作为经典的抗躁狂药物一直沿用至今。但是有30%的躁狂患者应用锂盐无效,并且有些患者虽然应用锂盐有效,但是因无法耐受其副作用而停药[3]。有研究表明,锂盐对单纯躁狂的疗效较好,而对快速循环型躁狂、混合型躁狂以及焦躁型躁狂效果不佳。这些混合性质的躁狂发作要比单纯的躁狂发作重,对锂盐不敏感,这种结果是它们本身的特殊生物学特性造成还是由于疾病本身过重造成目前还不清楚。
丙戊酸盐首先被应用于癫痫治疗,Freeman等的研究结果证实丙戊酸盐治疗躁狂效果优于锂盐
[4]
。丙戊酸钠治疗躁狂症的机理尚不清楚,可能与
其抑制中枢神经系统内抑制性神经递质!-氨基丁酸(GABA)降解酶系,提高突触间隙GABA含量,增强GABA的突触后抑制有关。本实验结果显示丙戊酸钠治疗躁狂有效率为70.8%与碳酸锂的68.2%相当,在BRMS量表评分方面丙戊酸钠的降分与碳酸锂也没有统计学差异。
锂盐可以影响神经元与肌细胞内钠离子的转运,改变细胞的兴奋性。因此,锂盐中毒时可出现一系列神经、精神、心血管和肌肉等方面的副作
(下转第149页)
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中国药物滥用防治杂志2006年第12卷第3期
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脱位等外伤,也易出现吞食异物等自伤、自残行为。女性吸毒人员性关系紊乱,多次流产,生殖系感染,妊娠时宫外孕的机率较大。实际上通过临床医生在健康检查过程中发现的各系统疾病还有很多。如据文献报道:海洛因成瘾人群患龋率为84.81%,显著高于正常人群(4.53%)[5];海洛因静注用药人群有消化系统症状者近37.1%,女性海洛因依赖者闭经或月经不调的达100%[6];药物滥用者导致皮肤感染的占38.01%。
[7]
除毒瘾,不能过多地承担躯体疾病治疗的重任。从强制戒毒所的医务现状出发,从整个监管场所的长远发展来看,有必要建立监管医院,集中收治有严重躯体疾病、传染病的各类违法犯罪人员,起到减轻各场所的医疗压力,培养监管场所医务人员,合理利用医疗资源,切实保障被监管人员健康权利,保障刑事诉讼的正常进行。
参考文献】【
3.2应对措施
3.2.1全面落实“治疗医院化”的工作要求
[1]姜佐宁,万文鹏.药物滥用[M].北京:科学出版社,
《强
1992.133
[2]杨良主编.海洛因成瘾的临床诊断及治疗[M].北京:
中国医药科技出版社,1998.152-153
刘志明,曹家琪.药物成瘾者并发疾病感染现状[3]吕宪祥,
2000,6(1):9-14分析[J].中国药物滥用防治杂志,
[4]石立民.海洛因滥用人员康复期猝死分析[J].中国药物
滥用防治杂志,2004,10(1):45-46
[5]孙新,梁尔军.362例海洛因成瘾者患龋状况报告[J].
中国药物滥用防治杂志,2002,8(1):22-23
[6]陈国强,方少心,冯容妹.105例海洛因静注用药者3年
连续随访[J].中国药物滥用防治杂志,1996,2(3):6-8吴炜.3202例药物滥用者流行病学特征分析调[7]朱岳正,
查[J].中国药物滥用防治杂志,2002,10(3):28-30(收稿日期:2005‐08‐09
修回日期:2005‐08‐29)
制戒毒所管理办法》第三条明文规定了“治疗医院化”的要求,只有严格全面规范医疗工作流程、落实各项医疗安全制度,才能最大限度地保障强制戒毒学员的生命安全,杜绝医疗事故的发生。强制戒毒所配好检验人员,配齐必需的检验设备,开展全面的入所检查是非常重要和必要的。3.2.2
重视医务工作
国内许多地区的强制戒毒所
归监管系统管理,由于历史原因,监管系统的医务力量非常薄弱。如果在思想上把戒毒所的医疗工作等同于看守所、妇教所等监管场所的医疗工作,那么结果是非常可怕的,因为海洛因依赖人群与其他违法犯罪人群相比,各类躯体疾病的患病率要高得多,所以必须特别重视强制戒毒所医务力量的建设。3.2.3
建立监管医院
强制戒毒所的工作重心是戒
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
(上接第146页)
用。锂盐还能降低DA受体的敏感性,致使DA功能性缺乏,Ach功能相对增强,因此中毒时易出现急性肌张力障碍等[2]。本实验结果表明体重增加和肝酶升高两项副作用丙戊酸钠与碳酸锂相当,其它各项副反应丙戊酸钠均少于碳酸锂。与传统的抗躁狂药物碳酸锂相比丙戊酸钠疗效相当,而副作用较少,故此对于躁狂的治疗丙戊酸钠优于碳酸锂。
参考文献】【
[2]周元钦,钟林,李志强,等.碳酸锂与丙戊酸钠治疗躁狂
症副反应的对照研究.(5):268-269
[3]MaarbjergK,AagaardJ.Adherencetolithiumprophylaxis:
I.Clinicalpredictorsandpatient'sreasonsfornonadherence.Pharmacopsychiatry.1988,21(3):121-5
[4]FreemanTW,ClothierJL.Adouble-blindcomparisonof
valproateandlithiuminthetreatmentofacutemania.AmJPsychiatry.1992,149(1):108-11(收稿日期:2006‐02‐21
修回日期:2006‐04‐06)中国民政医学杂志,1999,11
[1]DilsaverSC,SwannAC.Themanicsyndrome:factors
whichmaypredictapatient'sresponsetolithium,carbamazepineandvalproate.JPsychiatryNeurosci.1993,18(2):61-66